Microsoft Word - ⑱薬って何（メダカの学校）.doc

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薬って何－くすりと体のしくみ－

1. はじめに 体にとって異物である薬は、病気や症状を改善したり、あるいは不快な作用を及ぼしたりします。薬の効果は、体の中での薬の動きで決まります。薬は、皆さんが日常摂取する栄養物（グルコースやアミノ酸など）と同じように小腸から吸収されて、作用を発揮し、最終的に腎臓から排泄されます。なかでも、肝臓では薬の代謝（解毒）と再生、腎臓では薬の排泄を基本とする複雑なしくみによって驚くべき速さと精密さで薬を処理してくれます。したがって、薬は体の中でどのように動くかを理解するためには、とくに肝腎要の“肝臓”と“腎臓“のしくみを理解する必要があります。皆さんご存じのように、薬には、1 日に 6 回も飲まなければならないものから、1 日 3 回、1 日 1 回でよいもの、さらに1 ヶ月に 1 回投与すればよいものまでいろいろあります。また、体の中に入った薬が体の外へ出るのに数時間から、1 週間以上かかるものがあります。ヒトそれぞれに性格が異なるように薬もそれぞれ性質が異なり、体の外へ速く出ていくものと、ゆっくり出ていくものとがあります。この違いは薬の固有の構造と分子量の違いによります。肝臓や腎臓の働く能力は血液検査（肝・腎機能検査）によって知ることができると同じように、薬が体の外に速く出ていくか、あるいはゆっくり出ていくかは、血液中あるいは尿中の薬の濃度を測定すればわかります。本稿では、なぜこのように薬の効き方に違いが、また体から出ていく時間に差があるかということを「薬と体のしくみ」によって説明します。 2. 薬はどこから、どのように吸収されるか 錠剤やカプセルを飲んだ場合を考えてみましょう。錠剤やカプセルは胃で壊れ、放出された薬は胃～十二指腸～小腸へと移動しながら消化液に溶けます。薬は消化液に溶けないと小腸などから吸収されません。薬は主に小腸から吸収され、門脈を経て最初の処理臓器である肝臓に到達します。肝臓に到達した薬は様々な酵素の攻撃を受けます。この攻撃を免れた薬が血液によって全身に運ばれます（下記の図を参照）。薬は水に溶けやすい性質（水溶性）のものと油に溶けやすい性質（脂溶性）のものがありますが、一般に、油に溶けやすい薬は小腸からよく吸収され、水にしか溶けない薬はほとんど吸収されません。例外として、生命維持のために必要な栄養物質（ブドウ糖とアミノ酸）は水に溶けやすいにもかかわらず小腸から効率的に吸収されます。これは、小腸の粘膜上にアミノ酸やブドウ糖などの栄養物質を効率よく吸収するための運び屋さん（トランスポーターと呼ばれている）が存在しているからです。多くの薬は油に溶け舌下（舌下錠）糞便消化管胃肝臓腎臓直腸吸収（坐薬）全身循環門脈尿注射代謝酵素代謝代謝経口胆管代謝酵素薬物の生体内での動き貼付剤経皮吸収舌下（舌下錠）糞便消化管胃肝臓腎臓直腸吸収（坐薬）全身循環門脈尿注射代謝酵素代謝代謝経口胆管代謝酵素薬物の生体内での動き貼付剤経皮吸収

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やすく、運び屋さんの力を借りずに小腸から吸収されます。皆さんご存じのペニシリンという抗生物質は、その構造にラクタム環をもっていますので、β-ラクタム系抗生物質と呼ばれています。このβ-ラクタム系抗生物質はアミノ基（-NH2）をもつアミノ-β-ラクタム系抗生物質とアミノ基をもたないβ-ラクタム系抗生物質に大きく分けることができます。いずれのβ-ラクタム系抗生物質も水によく溶ける性質をもつため、小腸からは吸収されないと考えられていました。ところが、あるアミノ-β-ラクタム系抗生物質を動物に経口投与したところ、効率よく吸収されることが判明したのです。なぜ、水に溶けるアミノ_{-β-ラクタム系抗生物質が小腸から吸収されるのか研究したところ、小腸} の粘膜上にアミノ_{-β-ラクタム系抗生物質を認識する運び屋さん（ジペプチドトランスポーターと呼ばれて} います）が存在することがわかりました。2 個のアミノ酸が結合したものをジペプチドといいますが、アミノ基をもつアミノ_{-β-ラクタム系抗生物質は、あたかもジペプチド様の構造をもっていますので、この運} び屋さんが誤って認識するためです。図からお分かりになると思いますが、アミノ_{-β-ラクタム系抗生物質} であるセファレキシンは、この運び屋さんによって認識され効率よく吸収されますが、アミノ基を持たないβ-ラクタム系抗生物質であるセファゾリンは、この運び屋さんに認識されず、そのほとんどが小腸から吸収されません（下記の図を参照）。先ほど小腸から吸収され門脈系を介して肝臓に到達した薬は、肝臓に存在する様々な酵素によって代謝（解毒）され、肝臓での代謝を免れた薬が全身をめぐる循環血流に入ると説明しました。この循環血液に入った薬が薬効を発揮します。飲んだ薬の量を100 としたとき、循環血流に入った薬の割合を専門用語でバイオアベイラビリティといいます。したがって、バイオアベイラビリティの低い薬は、経口投与後に小腸や肝臓を初めて通過するときに代謝あるいは分解され、循環血流に入る割合が低いことを意味します。一般に、バイオアベイラビリティの高い薬ほど、体にとって優しい薬、優れた薬といえます。循環血流に入った薬は肝臓、腎臓、心臓、脳などの臓器に速やかに運ばれます（分布と呼ばれています)。 3. 肝臓は薬をどのように処理するか 肝臓の主な仕事は、薬などの異物を代謝（解毒）することと胆汁中へ排泄することです。肝臓にはいろんな酵素がありますが、なかでも最も重要な酵素はシトクロームP450（CYP）と呼ばれているものです。 この酵素には約30 種類以上のアイソザイム（同じような活性をもつ仲間）があります。例えば、A という薬を選択的に代謝する、あるいはA と B という薬を選択的に代謝するといった、ある特定の薬を代謝するCYP のアイソザイムが約 30 種類以上存在するということです。このアイソザイムの中で、最も多くの薬の代謝に関与しているものがCYP3A4 です。ですから、CYP3A4 はメジャー酵素あるいは高性能酵素と呼ばれています（下記の図を参照）。セファゾリン（注射剤）セファレキシン（経口剤）小腸粘膜

β-ラクタム系抗生物質の消化管吸収

認識非認識 N N N N N H N O CH2 COOH S N N S NH2 O H C H C S

PEPT1

N S O _CH 3 COOH N H O NH₂ C H C セファゾリン（注射剤）セファレキシン（経口剤）小腸粘膜

β-ラクタム系抗生物質の消化管吸収

認識非認識 N N N N N H N O CH2 COOH S N N S NH2 O H C H C S N N N N N H N O CH2 COOH S N N S NH2 O H C H C S

PEPT1

N S O _CH 3 COOH N H O NH₂ C H C N S O _CH 3 COOH N H O NH₂ C H C

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ここで、酵素の役割についてアルコールを例に考えてみましょう。アルコールに強いヒトと弱いヒトがいますが、これには肝臓のアルコールを代謝する酵素の量が関係しています。アルコールは肝臓に運ばれると、まずアルコール脱水素酵素（ADH）によって、毒性が強く、悪酔い・二日酔いの原因にもなるアセトアルデヒドに代謝されます。このアセトアルデヒドは最終的にアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH）によって酢酸に代謝されます。たとえば、アセトアルデヒド脱水素酵素の量が少ないヒトは、飲んだアルコールが最終的に酢酸になる割合が少なくなりますので、少しのアルコールを飲んだだけでも悪酔いしてしまう、あるいは気分が悪くなります。日本人よりも白人のほうがアルコールに強いことをご存じだと思いますが、これはALDH の量が日本人よりも白人のほうが多いことによります。ところで、アルコールは水より油に溶けやすく、酢酸は水に溶けやすい性質をもっています。代謝とは、油に溶けやすい薬を水に溶けやすい薬に変える作業といえます（脂溶性→親水性）。なぜならば、水に溶けやすくなると尿に溶けやすくなるので、最終的に腎臓からスムーズに排泄されるためです。では、肝臓の機能が低下している患者さんでは「すべての薬」の代謝（解毒）が遅れ、その結果として、作用時間が強く、あるいは長くなるのでしょうか。薬には肝臓で代謝されやすいもの（肝代謝型あるいは肝排泄型）と、肝臓で代謝されずにそのままの形で腎臓から排泄されるもの（腎排泄型）があります。したがって、肝臓の機能が低下した患者さんが肝代謝型の薬を服用した場合には代謝（解毒）されにくく、薬が体の中にいつまでも残り、薬の作用が増強し、作用時間が長くなります。しかし、腎排泄型の薬を服用した場合には代謝される必要がありませんので、薬の動きや働きには変化が認められず、薬の効果と作用時間もあまり変化しません。ここで、知っておいていただきたい薬の話をします。じつは、薬には肝臓にある CYP の活性を高めるものと、活性を低下させるものがあります。ここで問題になるのが「薬の飲み合せ」です。例えば、肝臓で代謝（解毒）されやすいA という薬を飲んでいる患者さんが肝臓の CYP の活性を低下させる B という薬を一緒に服用した場合、A という薬は、肝臓での代謝がスムーズに行われないので、いつまでも体の中にとどまり、その作用が強く現れ、望ましくない作用（副作用）が発現する可能性があります。逆に、肝臓のCYP の活性を高める C という薬を一緒に服用したときには、A という薬が通常よりも速く代謝（解毒）されてしまうので、期待する効果が得られない場合があります。したがって、B あるいは C という薬はA という薬にとって悪玉で、患者さんにとっても望ましくない薬といえます。「薬の飲み合せ」で注意すべきものに、セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）があります。セントジョーンズワートは抗うつ作用を有することから健康食品として販売され広く普及しております。じつは、セントジョーンズワートは肝薬物代謝酵素の分子種のなかでも特に重要な CYP3A4 と CYP1A2 薬物代謝酵素P450の分子種 ジアゼパム、イミプラミンオメプラゾールオメプラゾール多種多様な薬物に関与する酵素 Ca拮抗薬、シクロスポリン、エリスロマイシン、ジアゼパム、カルバマゼピン、シメチジン、キニジン、トリアゾラム、タクロリムスエリスロマイシン、クラリスロマイシンシメチジン、アゾール系抗真菌薬酸性薬物で蛋白結合率が高いトルブタミド、ワルファリンジクロフェナック、フェニトイン喫煙により誘導を受ける酵素テオフィリン、プロプラノロール、カフェインイミプラミン、プロプラノロール、ハロペリドール、コデイン遺伝子多型を示す酵素日本人では約20%が欠損 CYP2C19

CYP3A4

CYP2C9 サルファ剤 5-FU CYP1A2 キノロン系抗菌薬シメチジン遺伝子多型を示す酵素 CYP2D6 キニジン薬物代謝酵素P450の分子種 ジアゼパム、イミプラミンオメプラゾールオメプラゾール多種多様な薬物に関与する酵素 Ca拮抗薬、シクロスポリン、エリスロマイシン、ジアゼパム、カルバマゼピン、シメチジン、キニジン、トリアゾラム、タクロリムスエリスロマイシン、クラリスロマイシンシメチジン、アゾール系抗真菌薬酸性薬物で蛋白結合率が高いトルブタミド、ワルファリンジクロフェナック、フェニトイン喫煙により誘導を受ける酵素テオフィリン、プロプラノロール、カフェインイミプラミン、プロプラノロール、ハロペリドール、コデイン遺伝子多型を示す酵素日本人では約20%が欠損 CYP2C19

CYP3A4

CYP2C9 サルファ剤 5-FU CYP1A2 キノロン系抗菌薬シメチジン遺伝子多型を示す酵素 CYP2D6 キニジン

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を誘導します（活性化）。なぜ、セントジョーンズワートがCYP3A4 を誘導することが判明したのでしょうか。臓器移植の患者さんが移植片拒絶反応（GVH 反応）防止のために必ず服用する薬にシクロスポリンという免疫抑制薬がありますが、この薬はCYP3A4 によって代謝されます。ところが、シクロスポリンを服用している多くの患者さんのシクロスポリンの血中濃度が異常に低下し、その結果として、GVH 反応が起きたので、その原因を調査したところ、GVH 反応が起きた多くの患者さんがセントジョーンズワートを服用していたことが判明しました。したがって、セントジョーンズワートを長期間（一週間以上）服用しておりますと知らないうちにCYP3A4 が誘導されていますので、シクロスポリンや経口避妊薬などのようなCYP3A4 によって代謝される薬と一緒に併用しますと、これらの薬が予想以上に代謝（解毒）され、その結果、期待する効果が得られなくなります。シクロスポリンや経口避妊薬との併用は禁忌となっております。 4. ヒトと動物における薬の代謝の違い さて、皆さんご存じのように、薬は、研究の段階でネズミやウサギなどの動物を使った実験により安全かどうか、効果があるのかどうかを調べるのですが、ヒトが薬を飲んだ場合と動物に投与した場合の薬の動きは同じでしょうか。たとえば、ヒトにおいて十分な睡眠効果が得られる肝代謝型の薬である睡眠薬をマウス、ラット、ウサギおよびイヌに体重に応じて投与したところ、それぞれの睡眠時間は10 分、49 分、 90 分および 315 分と、ヒトにおける睡眠時間よりも短い結果が得られております。このように動物間あるいは動物とヒトの間で差が認められるのはなぜでしょうか。マウスとヒトで考えてみましょう。これはそれぞれの寿命の違いによるものではないかといわれています。マウスの寿命は約2 年ですが、2 年という短い時間で摂取したあらゆる毒物や異物を代謝（解毒）しなければならないため、肝臓での酵素は代謝する能力が高くなったと思われます。一方、ヒトは 80 年という長い時間をかけて代謝（解毒）するので代謝する能力がマウスよりも低いと考えられます。すなわち、寿命に比例して、小さな動物（一般的に寿命が短い）は大きな動物（寿命が長い）よりも速く代謝し、かつ腎臓から速く排泄するということです。また、ヒトの場合は純粋培養で、薬を除いて、解毒（代謝）を必要とするような食物を摂取しませんが、動物はあらゆる汚染中毒物質を摂取するため、ヒトよりも高い解毒（代謝）能力を必要としているかもしれません。いずれにしても、興味深いことは動物での薬の動きがわかれば、ヒトにおける薬の動きがある程度予測することができるということです。 5. 腎臓は薬をどのように処理するか 腎臓は、外から摂取した栄養物質や異物が代謝されてできた老廃物や代謝物を尿の成分として体外へ排出する臓器です。腎臓の最小単位はネフロンと呼ばれ、ヒトの左右の腎臓にそれぞれ約100 万個存在して薬物の腎排泄機構腎血漿流量尿中排泄尿細管分泌：アルブミン：薬物糸球体濾過尿細管再吸収薬物の腎排泄機構腎血漿流量尿中排泄尿細管分泌：アルブミン：薬物糸球体濾過尿細管再吸収

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います。ネフロンは糸球体での[ろ過]、血流から見ると糸球体の後ろに位置している尿細管での[再吸収]、尿細管での[分泌]の三つの機能を持っています（上記の図を参照）。腎臓は薬をどのように排泄するのでしょう。血液中の水分は腎臓にある糸球体ろ過膜を通って尿細管に落ちてきます。糸球体ろ過膜はコーヒーを入れるときに使うフィルタと考えてください。抽出されたコーヒーエキスは下に落ちますが、粒のコーヒーはフィルタに残ります。すなわち、血液中に存在するアルブミンなど分子量の大きい物質（約3 万以上）やアルブミンと結合している薬は、フィルタに残るコーヒー豆のようにろ過されません。この現象を糸球体ろ過といいますが、単位時間当たりに濾過される量が、腎機能を評価するための血液検査項目の一つでもあるクレアチニンクリアランス値と呼ばれているものです。このクレアチニンクリアランス値を測定すれば、患者さんの腎機能がわかります。健康なヒトの場合、水分や溶け込んだアミノ酸やブドウ糖は1 分間に約 100 ml の速度で落ちてきます。ですから、血液中の水分に溶け込み、かつアルブミンなどの高分子と結合していない低分子の薬はこの速度で落ちてきます。しかし、腎機能が低下すると糸球体ろ過速度が低下しますので、薬の落ちる速度も遅くなり、薬が体の中にいつまでも残ることになります。したがって、薬がスムーズに尿中に排泄されるためには腎臓の機能の維持と、腎臓の機能にあった薬の投与量の調節がきわめて大切になります。ただし、糸球体ろ過膜を通って尿細管に落ちてきた水分、ブドウ糖、アミノ酸などは生命維持に不可欠であるため、再び血液中に戻っていきます（これを再吸収という）が、多くの薬は血液中に戻ることなく尿として排泄されます。 6. 薬は脳へ入りにくい ここで、薬という異物があまり入ってほしくない「脳」について考えてみましょう。「脳死」という言葉からも推測できると思いますが、脳は生命の営みにおいて最も重要な臓器です。ですから、脳細胞に毒性を示すような薬（異物）はできるだけ脳に入らないほうがよいわけです。脳には血液脳関門（BBB）という関所が存在し、いろいろな物質が血液側から脳内に入らないように防御しています。では、どのような薬が脳内に入るでしょうか。睡眠薬、抗ヒスタミン薬、抗てんかん薬などのように油に溶けやすい薬（脂溶性の高い薬）は血液脳関門を容易に通過し、脳内にスムーズに入っていきます。一方、ブドウ糖やアミノ酸などの栄養物質は脳細胞が生きていくために必要なため、水にしか溶けない性質を有するにもかかわらず、小腸での吸収と同じように運び屋さんによって脳内に入っていきます。一方、がんの治療に用いられる抗がん薬は、がん細胞を殺滅してくれるものの正常細胞をもダメージを与えますので、脳神経細胞にとって超悪玉です。じつは、抗がん薬はきわめて油に溶けやすい性質を有するにもかかわらず、期待するほど脳内に入りません。なぜ、油に溶けやすい抗がん薬が脳内に入りにくいのでしょうか。BBB には抗がん薬を脳内から血液側に汲み出してしまう運び屋さんが存在します。これが脳腫瘍の治療に抗がん薬を用いても効果が期待できない原因の一つであるともいわれています（下記の図を参照）。血液側血液脳関門脳内 P糖タンパク質 P糖タンパク質 血液脳関門の役割栄養素栄養素単純拡散で脳内に移行：アルブミン：薬物血液側血液脳関門脳内 P糖タンパク質 P糖タンパク質 血液脳関門の役割栄養素栄養素単純拡散で脳内に移行：アルブミン：薬物

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この運び屋さんはP 糖タンパク質といい、肝臓、腎臓、小腸にも存在し、異物を体外に排出する働きをしています。じつは、P 糖タンパク質はがん細胞にも存在しています。いろいろな抗がん薬を投与してもなかなか死滅しない強いがん細胞ががん化学療法を難しくしていますが、このようながん細胞にはP 糖タンパク質が過剰に発現しております。P 糖タンパク質はがん細胞の中に入った抗がん薬をがん細胞の外に汲み出してしまうので、がん細胞が生き延びます。BBB には P 糖タンパク質以外にも、栄養物質を積極的に、かつ効率的に取り込む運び屋さん、細胞毒性物質を汲み出す運び屋さんが多く存在しています。 7. 嗜好品は薬の効果を変える 油に溶けやすい薬は肝臓にある薬物代謝酵素によって代謝されるという話をしましたが、じつは CYP という酵素は小腸にも存在していることが明らかにされました。なぜ、CYP が小腸にも存在しているのが判明したのでしょうか。患者さんが、降圧薬のカルシウム拮抗薬をグレープフルーツジュースと一緒に飲んだところ、その薬の血中濃度が上昇し、血圧が急激に低下したのです。この原因を究明したところ、グレープフルーツジュースに微量含まれている成分（フラノクマリン系化合物）が小腸に存在している CYP3A4 の活性を強力に低下させるため、その結果として、小腸で代謝（解毒）されるはずの薬が代謝できなくなったことがわかりました（下記の図を参照）。このフラノクマリンは小腸に存在する CYP3A4 を阻害しますが、肝臓に存在する CYP3A4 を阻害しません。ですから、グレープフルーツジュースを摂取しても、CYP3A4 により代謝される薬を注射など非経口的に投与した場合にはこのような相互作用（薬の飲み合わせ）は起こりません。仮に、よく使われる「ハルシオン」という睡眠薬をグレープフルーツジュースと一緒に飲みますと、ハルシオンは小腸において代謝されにくくなりますので、ハルシオンの血中濃度が上昇し、睡眠効果が強く現れる、あるいは持続する可能性があります。フラノクマリンは小腸のCYP3A4 といったん結合しますとなかなか離れません（相思相愛の仲）。グレープフルーツジュースはおおよそ2～3 日間、小腸の CYP3A4 の働きを止めます。今のところ、オレンジジュースやリンゴジュースにはこのような作用はありません。いずれにしても、グレープフルーツジュースと一緒に飲んではいけない薬がたくさんありますので、薬はできる限り水やお茶と一緒に飲むことが望ましいでしょう。皆さんご存じだと思いますが、多くの胃腸薬（制酸剤）にはアルミニウムやマグネシウムなどの多価金属が含まれています。一般に、薬は制酸剤と一緒に服用することが多くありますが、じつは、制酸剤中の多価金属と接触すると水に極めて難溶性のキレートを形成し、小腸から吸収されにくくなる薬があります。その代表的な薬には、感染症の治療などに用いられますキノロン系抗菌剤とテトラサイクリン系抗生物質があります。したがって、これらの薬と制酸剤を一緒に飲みますと、吸収されないため、菌が死滅せず感グレープフルーツジュースは小腸のCYP3A4を阻害する 小腸 CYP3A4 フラノクマリン系化合物吸収 Ca拮抗薬阻害 O O O O O グレープフルーツジュース代謝グレープフルーツジュースは小腸のCYP3A4を阻害する 小腸 CYP3A4 フラノクマリン系化合物吸収 Ca拮抗薬阻害 O O O O O グレープフルーツジュース代謝バイオアベイラビリティ (%) 0 25 50 75 100 100 200 300 400 _{ニソルジピン} フェロジピンニカルジピンジルチアゼムアムロジピンニトレンジピンニフェジピンベラパミルバイオアベイラビリティ（%）カルシウム拮抗薬の血中濃度に及ぼすグレープフルーツジュースの影響血中濃度上昇率バイオアベイラビリティ (%) 0 25 50 75 100 100 200 300 400 _{ニソルジピン} フェロジピンニカルジピンジルチアゼムアムロジピンニトレンジピンニフェジピンベラパミルバイオアベイラビリティ（%）カルシウム拮抗薬の血中濃度に及ぼすグレープフルーツジュースの影響血中濃度上昇率

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染症が悪化することがあります。一般に、薬は多量の水（コップ一杯の水）と一緒に空腹時に服用したほうが小腸から速やかに吸収されるといわれています。しかし、摂取する食事の内容によって吸収が、あるいは薬効が大きく変化する薬もあります。薬は牛乳と一緒に服用しないほうがよいといわれていますが、じつは、牛乳と一緒に服用したほうがよく吸収される薬もあります。その代表的な薬がインドメタシンファルネシル（インフリー）という鎮痛消炎薬やビタミンK2という骨粗鬆症治療薬、イトラコナゾール(イトリゾール)という抗真菌薬などは空腹時に服用しますとまったく吸収されません。したがって、食直後あるいはミルクや高脂肪食と一緒に服用しますと効率よく吸収されます。これらの薬は油にきわめて溶けやすい性質があり、消化管から吸収するために[胆汁酸]の助けが必要です。ですから、空腹時では薬の吸収を助ける働きをもつ[胆汁酸]の分泌量が少なく、せっかく飲んでも吸収されず、糞便中に排泄されてしまいます。このように脂肪を多く含む食事などと一緒に服用しないと小腸からほとんど吸収されない薬や、食直後に服用しないとほとんど吸収されない薬があります。以上、薬の性質と体が薬をどのように処理するのかを理解していただき、薬と上手く付き合っていただければ薬はあなたの強い味方になってくれます。愛知医科大学名誉教授長谷川髙明脂溶性の高い薬物の吸収に及ぼす食事の影響インドメタシンファルネシルグリセオフルビンイトラコナゾ－ルイコサペント酸エチルマレイン酸プログルメタシンメナテトレノン（VK2）胆汁酸が必要薬物血中濃度投与後の時間空腹時食後高脂肪食脂溶性の高い薬物の吸収に及ぼす食事の影響インドメタシンファルネシルグリセオフルビンイトラコナゾ－ルイコサペント酸エチルマレイン酸プログルメタシンメナテトレノン（VK2）胆汁酸が必要薬物血中濃度投与後の時間空腹時食後高脂肪食