岡 山 医 誌 (1993) 105, 265∼279
高齢者再 生不 良性貧 血 の病 態並び に治療
に関す る臨床 的研 究
岡 山大学 医学部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁郎教 授)
植
田
育
寛
(平成4年12月22日 受 稿)
Key words:再
生不 良性 貧 血,高 齢者 貧 血,骨 髄異 形成症 候群
緒 言 特 発 性 再 生 不 良 性 貧 血(再 不 貧)は 汎 血 球 減 少 と 骨 髄 造 血 能 の 低 下 を 主 徴 と し,他 の 原 因 疾 患 を 認 め ず,か つ 通 常 の造 血 剤 に 反 応 し な い 治 療 抵 抗 性 の 貧 血 と定 義 さ れ て い る1). 本 症 は1888年Ehrlichz)が 汎 血 球 減 少 を 呈 し, 剖 検 に て 大 腿 骨 骨 髄 の 脂 肪 化 を認 め た1症 例 を 報 告 し た の に 始 ま り,本 邦 で は1935年 小 宮3)に よ っ て 再 不 貧 と 呼 称 さ れ,1972年 か ら,厚 生 省 特 定 疾 患 と して 取 り上 げ ら れ,そ の 成 因,病 態 並 び に 治 療 に 関 す る 研 究 が な さ れ て き た4)5)6). 厚 生 省 特 定 疾 患 研 究 班 の 調 査 に よ れ ば,我 が 国 に お け る 再 不 貧 有 病 者 数 は1972年 度 調 査 で 3200∼5100人,1981年 度 調 査 で は4900∼6200人 と推 定 さ れ,70歳 以 上 の 再 不 貧 患 者 は 各 々 280∼450人,700∼790人 と推 定 さ れ て い る7).す な わ ち70歳 以 上 の 高 齢 者 は2倍 近 い増 加 を 示 し た こ とに な り,そ の 背 景 の 一 つ と し て 治 療 成 績 の 向 上 に 伴 う生 存 期 間 の 延 長 あ る い は,人 口構 成 の 高 齢 化 に 伴 う 高 齢 者 再 不 貧 の 増 加 が 推 測 さ れ る.ま た,70歳 以 上 の 再 不 貧 患 者 の 死 亡 数 は 1972年 度 調 査8)で は 男 性105人,女 性90人,1981 年 度 調 査9)で は 男 性174人,女 性170人,1989年 度 調 査10)で は 男 性216人,女 性262人 と増 加 し, 年 齢 別 の 比 較 で も1965年 か ら1985年 の20年 間 に 59歳 以 下 の 年 齢 層 で 減 少 傾 向 を示 す の に対 し, 60か ら79歳 で は や や 減 少 か ら横 這 い,80歳 以 上 で は20年 間 を通 じ漸 増 を示 しつ つ あ る11)こ とは 高 齢 者 再 不 貧 の 病 像 あ る い は 管 理 体 系 に お け る 特 異 性 を よ り明 確 に す る 必 要 性 を 示 す もの で あ ろ う.ま た 近 年,高 齢 者 を 中 心 に 骨 髄 異 形 成 症 候 群(Myelodysplastic syndrome; MDS)が 注 目 さ れ て い るが,本 症 は 末 梢 血 に お け るpan-cytopeniaあ るい はbicytopeniaと 各 種 血 球 系 統 に お け る形 態 異 常 を主 徴 とす る もの で,ひ ろ くは前 白血 病 状 態 の 中 で把 握 され る もの で ある12). ま たMDS骨 髄 は 正 形 成 か 過 形 成 と さ れ て い た が,近 年 低 形 成 型MDSが 注 目 されつ つあ り13)14), 高 齢 化 社 会 の 出 現 をみ つ つ あ る現 在,「高 齢 者 再 不 貧 」 とそ の 類 縁 疾 患 と し て のMDSと の 関 連 を 明 確 に す る こ とは 血 液 病 学 の 分 野 に お い て の み な ら ず,ひ ろ く老 年 医 学 の 分 野 に お い て極 め て 重 要 な 課 題 と考 え ら れ る. 今 回著 者 は 以 上 の 観 点 に た ち,高 齢 者 再 不 貧 の 臨 床,血 液 学 的 特 異 性 を 明 ら か に し,ひ ろ く 高 齢 者 貧 血 の 臨 床 的 把 握 に 対 す る一 助 とせ ん と した. 対 象 症 例 並 び に検 討 項 目 1972年 よ り1985年 ま で の14年 間 に 岡 山 大 学 医 学 部 第2内 科 に 入 院 あ る い は 外 来 治 療 を受 け た 再 不 貧88例 並 び に 関 連 病 院 に て 入 院 加 療 を 行 っ た65歳 以 上 の 高 齢 者MDS 8例 を対 象 と し た. 再 不 貧 の 診 断 は 厚 生 省 特 定 疾 患 調 査 研 究 班 の 作 成 に よ る再 不 貧 の 診 断 基 準1)を 用 い,MDSの 診 断 はFrench-American-British (FAB)分 類12) に よ っ た. 対 象 と した 再 不 貧 の 性 別 は 男 性49例,女 性39 例,年 齢 構 成 は9∼77歳(中 央 値45歳)に 分 布 し,こ れ ら症 例 を 初 診 時 年 齢 別 に,A群(5∼24 歳),B群(25∼44歳),C群(45∼64歳),D群 265(65歳 ∼)に 分 類 し,各 群 の 重 症 度,治 療 成 績, 合 併 症,直 接 死 因,生 存 期 間,血 液 学 的 特 徴 に つ い て 比 較 検 討 した .尚,各 群 の 症 例 数 は19例, 24例,29例,16例 で あ っ た(図1).ま た 対 象 と した 高 齢 者MDSは8例 で 性 別 は 男 性6例,女 性2例,年 齢 構 成 は66∼88歳(中 央 値77歳)に 分 布 し,病 型 はRefractory anemia (RA)3 例, RA with ringed sideroblast (RARS)1 例, RA with excess of blasts (RAEB)4例
で あ っ た. 成 績 1. 高 齢 者 再 不 貧 の 検 討 1) 重 症 度 の 検 討 A, B, C, D群 の重 症 度 を堀 田 ら15)のt-score に よ る重 症 度 判 定 基 準(表1)を 用 い,比 較 検 討 し た.そ の 結 果 は 表2に 示 す 如 くで,重 症 例 はA群21.1%,B群8.3%,C群24.1%,D群43.8 %とD群 す な わ ち 高 齢 者 群 に 重 症 例 の 多 い 傾 向 が 認 め られ た.ま た,A+B+C群 とD群 の 比 較 で は 前 者 で 軽 症20.8%,中 等 症61.1%,重 症 18.1%,後 者 で は 各 々18.7%,37.5%,43.8% と,D群 で 重 症 例 の 頻 度 が 高 率 で あ っ た. 2) 治 療 効 果 の 検 討 三 輪 ら16)の 治 療 効 果 判 定 基 準(表3)に 従 い, 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤,副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤+ ACTHあ る い は 蛋 白 同 化 ス テ ロ イ ド剤 の治 療 効 果 を一 括 し検 討 し た.そ の 結 果 は 表4に 示 す 如 くで,ま ず,寛 解 率(Grade Ⅱ+Ⅲ)はA群26.3 %,B群41.7%,C群37.9%,D群25,0%とA 群,D群 に 低 い 傾 向 が 認 め ら れ た が,有 効 率 (Grade Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ)はA群57.9%,B群54,2 %,C群48.3%,D群43.8%と 高 齢 者 群 に低 い 傾 向 で あ っ た.ま たA+B+C群 とD群 の 寛 解 率 は 各 々36.1%,25.0%,有 効 率 は52.8%,43.8 %とD群 に低 い傾 向 で あ っ た.つ ぎ に 副 腎皮 質 表1 再 不 貧 の 重症 度 判 定基 準15) 合 計 点(t-score) 0∼2:重 症, 2.5∼3.5:中 等 症,4:軽 症 表3 治 療効 果 判 定 基 準16) 図1 再 生 不 良 性 貧 血88例 の 性 別 並 び に 年 齢 構 成 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼
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ホ ル モ ン剤 療 法,副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤+ACTH 併 用 療 法,蛋 白 同 化 ス テ ロ イ ド剤 療 法 の 各 療 法 を変 更 す る こ と な く,3ヶ 月 以 上 継 続 し得 た 症 例 に っ い て 治 療 法 別 効 果 を比 較 検 討 した.そ の 効 果 は 表5,6に 示 す 如 くで,副 腎 皮 質 ホ ル モ ン剤/副 腎 皮 質 ホ ル モ ン剤+ACTH併 用 に よ る 寛 解 率,有 効 率 はA群15.4%,46.2%,B群40.0 %,80.0%,C群50.0%,70.0%,D群50.0%, 50.0%とB群,C群 に 高 い 傾 向 に あ っ た.ま た, Oxymetholone, Methenolone, Mepitiostane, Fluoxymesterone等 の 蛋 白 同 化 ス テ ロ イ ド剤 の 年 齢 層 別 臨 床 効 果 は 表6に 示 す 如 く で,A群 に 表2 重症 度 の 年 齢 層別 検 討 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼ 表4 治療 効 果*の 年 齢 層 別検 討 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼69歳,D群:65歳 ∼ * 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤,副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤+ACTHあ る い は 蛋 白 同 化 ス テ ロ イ ド剤 を 一 括 し た 治 療 効 果表5 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン剤/副 腎皮 質 ホ ル モ ン剤+ACTH療 法*の 年 齢 層別 臨 床 効 果 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼ * 3ヶ 月 以 上 継 続 表6 蛋 白同化 ステ ロ イ ド剤*の 年 齢 層別 臨 床効 果 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼ * 3ヶ 月 以 上 継 続
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お け る 寛 解 率,有 効 率 は 各 々23.5%,52.9%, B群 で は30.4%,65.2%,C群 で は54.5%,72.7 %,D群 で は37.5%,37.5%とD群 で 有 効 率 の 低 い 傾 向 で あ っ た.ま た,寛 解 率,有 効 率 をA+ B+C群 とD群 で み る と,A+B+C群 は 各 々 33.3%,62.7%,D群 で は37.5%,37.5%とD 群 で 有 効 率 の 低 い 傾 向 が 認 め ら れ た. 表7 合併 症(肝 障 害,感 染 症,糖 尿 病)の 年齢 層別 検 討 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼ 表8 死 亡 者 数並 びに 直 接死 因の 年齢 層 別 検討 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼3) 合 併症 の検討
臨床 経過 中の合 併症 を肝障 害,感 染 症,糖 尿
病 につ き検 討 した.そ の結 果 は表7に 示す 如 く
で,肝 障 害 につ い ては特 に各 群 に差 は認め られ
な か っ た が,感 染 症 合 併 がA群47.4%,B群41.7 %,C群62.1%,D群81.3%とD群 に 高 率 に 認 め られ た.糖 尿 病 合 併 はA群10.5%,B群12.5 %,C群20,7%,D群31.3%とD群 に 高 率 に 認 め られ た. 4) 死 亡 者 数 並 び に 直 接 死 因 の検 討 A,B,C,D群 に お け る死 亡 者 数 並 び に 直 接 死 因 は 表8に 示 す 如 くで,ま ず 死 亡 者 数 の 比 率 に つ い て み る と,A+B+C群 とD群 の 比 較 で は,前 者 で29.2%,後 者 で は43.8%と 高 齢 者 群 に 高 率 で あ っ た.ま た,直 接 死 因 の 検 討 で は,出 血 に よ る もの はA+B+C群47.6%,D群57.1 %,感 染 症 に よ る もの はA+B+C群28 .6%, D群28.6%で 加 齢 と と も に 出 血 特 に 脳 出 血 に よ る もの が 多 い 傾 向 に あ っ た . 5) 生 存 期 間 の 検 討 再 不 貧88例 の 初 診 時 よ りの 生 存 期 間 を検 討 し た.そ の 結 果 は 図2に 示 す 如 くで50%生 存 期 間 はC群2年2ヶ 月,D群2年4ヶ 月 で,A,B 群 で は50%以 上 の 症 例 が 生 存 中 で あ る,ま た 各 群 に お け る6ヶ 月,1年,2年,3年 生 存 率 は A群89.5%,89.5%,83.9%,66.1%,B群84 .9 %,84.9%,84.9%,84,9%,C群63.3%,54.2 %,54.2%,49.3%,D群74.5%,67.0%,57.5 %,47.8%と 生 存 率 は 高 齢 者 群 に 低 率 で あ っ た. 6) 血 液 学 的 所 見 の 検 討 (1) 末 梢 血 液 所 見 の 検 討 初 診 時 血 液 学 的 所 見 は 図3に 示 す 如 くで,ま ず,末 梢 血 液 所 見 に つ い て み る と,赤 血 球 数, Hb値 はD群 で 低 値 を示 し,A群,B群 に 対 し有 意 差 の 低 下 が 認 め られ た(p<0.05).ま た 網 状 赤 血 球 数 はC群 とD群 に 低 値 で,各 々A群,B 群 に 対 し有 意 差 の 低 下 を示 し た(p<0.05).つ ぎに 白血 球 数,好 中 球 数,単 球 数 に つ い て 検 討 した が,D群 で 他 群 に 比 し低 い傾 向 に あ っ た. (2) 骨 髄 所 見 の 検 討 初 診 時 骨 髄 所 見 に つ い て 検 討 した が,そ の 結 果 は 図4に 示 す 如 くで,有 核 細 胞 数(NCC)は C群,D群 に 低 値 で あ り,D群 で はA群,B群 に 対 し有 意 の 低 下 が 認 め ら れ た(p<0.05).ま た 赤 芽 球 系 百 分 率,顆 粒 球 系 百 分 率 に つ い て 検 討 した が,と もにD群 に 低 値 で,赤 芽 球 系 百 分 率 はA群 に 対 し,顆 粒 球 系 百 分 率 はB群,C群 に 対 し有 意 に 低 値 で あ っ た(p<0.05),ま た リ ン パ 球 系 百 分 率 に つ い て も検 討 を加 え た が,そ の 比 率 はC群,D群 に 高 く,特 にD群 で はA群, B群 に 比 し,有 意 に 高 値 を示 し た(p<0.05). (3) 非 定 型 的 因 子 の 出 現 率 の 検 討 再 不 貧 の 非 定 型 的 因 子17)[A.末 梢 血:① 網 状 赤 血 球 増 多(≧20‰)② 好 塩 基 球 増 多(≧2 %)③ 好 酸 球 増 多(≧6%)④ 単 球 増 多(≧11 %)⑤ 赤 芽 球 出 現 ⑥ 穎 粒 球 系 幼 若 細 胞 出 現,B. 骨 髄:① 赤 芽 球 系 細 胞 増 多(≧50%)② 骨 髄 芽 球 軽 度 増 多(≧3%)③ 顆 粒 球 系 左 方 推 移 な い し成 熟 抑 制(Promy≧12%)]に つ き,そ の 出 現 率 を年 齢 層 別 に 検 討 した.そ の 結 果 は 表9に 示 す 如 くで,末 梢 血 で の 非 定 型 的 因 子 はA,B, C,D群 で 特 に 一 定 の 傾 向 は 認 め ら れ な か っ た. 2. 高 齢 者MDSに お け る 血 液 学 的 所 見 の 検 討 高 齢 者MDS8例 と 高 齢 者 再 不 貧16例 の 比 較 図2 再 生 不 良 性 貧 血88例 の 生 存 期 間 A群:5∼24歳,B群:25∼44歳,C群:45∼64歳,D群:65歳 ∼
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図3 初 診時 血 液 学 的所 見 の年 齢 層 別検 討-末 梢 血 液
見-検 討 を 行 っ た.
表9 再生不良性貧血例の非定型的 因子出現率
図5 高齢 者 再 不 貧 と高 齢 者MDSの 検 討-末 梢 血 液 所 見-1) 末 梢 血 液 所 見 の 検 討 初 診 時 血 液 学 的 所 見 は 図5に 示 す 如 くで,ま ず,末 梢 血 液 所 見 に つ い て み る と,赤 血 球 数 は 再 不 貧 群 でMDS群 に 比 し,有 意 の 低 下 が 認 め ら れ た(p<0.01).白 血 球 数 はMDS群 と再 不 貧 群 の 間 に 有 意 差 を 認 め なか っ た.血 小 板 数 は 再 不 貧 群 でMDS群 に 対 し,有 意 の 低 下 が 認 め られ た(p<0.01). 2) 骨 髄 所 見 の検 討 初 診 時 骨 髄 所 見 に つ い て 検 討 し た が,そ の 結 果 は 図6に 示 す 如 くで,赤 芽 球 系 百 分 率,顆 粒 球 系 百 分 率 はMDS群 に 高 値 で,再 不 貧 群 との 間 に 有 意 差 が 認 め ら れ た(赤 芽 球 系;p<0.05,高齢 者再 生不 良性 貧 血の病 態並 びに治療 に関す る臨 床的 研究
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顆 粒 球 系;p<0.01). 図6 高齢 者再 不 貧 と高齢 者MDSの 検 討-骨 髄 所 見-3) 骨 髄 細 胞 密 度 の 検 討 初 診 時 骨 髄 細 胞 密 度 に つ い て検 討 し た.再 不 貧 群 で は16例 中12例 に 骨 髄 生 検 が 行 わ れ,全 例 hypocellularで あ っ た.MDS群 で は8例 中7 例 でclot sectionあ る い は 骨 髄 生 検 が 行 わ れ, 7例 中hypercellularが2例, normocellularが 3例, hypocellularが2例 で あ っ た. 考 察 人 口構 成 の 高 齢 化 が 高 齢 者 層 に お け る疾 患 構 成 の 再 構 成 と 同 時 に,そ の 宿 主 特 異 性 を考 慮 し た 至 適 治 療 体 系 の 確 立 を 要 求 す るに 至 っ て い る こ とは 言 う ま で も な い.老 化 は そ の 生 理 的 変 化 と し,各 種 実 質 臓 器 の 解 剖 学 的 萎 縮 と機 能 的 変 調 を 特 徴 と す る が,さ らに 過 去 の侵 襲 に よ る組 織 修 復 と何 らか の 潜 在 疾 患 が 集 約 し た 老 年 者 で は,そ の 影 響 は 造 血 組 織 と そ の 機 能 に 対 して も 例 外 で な く,高 齢 者 血 液 疾 患 の 特 異 性 と そ れ に 立 脚 し た 治 療 法 の 確 立 が 要 求 され よ う.こ れ ま で 高 齢 者 血 液 疾 患 に 対 す る検 討 は 老 人性 貧 血, 多 発 性 骨 髄 腫,慢 性 骨 髄 増 殖 性 疾 患,MDSな ど 高 齢 者 に 比 較 的 多 く認 め られ る疾 患 を対 象 と し た,す な わ ち加 齢 に 一 義 的 意 義 を 置 き,そ の 病 因 を検 討 せ ん とす る もの と,全 年 齢 層 を通 じ て 認 め られ る も の の 加 齢 の影 響 が そ の病 像 を修 飾 す る,す な わ ち加 齢 の 二 義 的 意 義 を 明 確 に す る と同 時 に,そ れ に 立 脚 し,非 高 齢 者 と異 な っ た 治 療 法 の 確 立 を求 め ん と し た もの との 二 方 向 に 大 別 さ れ る.当 然,両 者 と も高 齢 化 社 会 に お い て 検 討 さ れ て ゆ くべ き問 題 で あ り,老 年 医 学, 血 液 学,腫 瘍 学 との 関 連 に お い て 明 確 に され て ゆ く もの と考 え られ る. さ て,再 不 貧 は 末 梢 血 に お け る汎 血 球 減 少 と 骨 髄 低 形 成 を主 徴 とす る もの で,わ が 国 に お い て は1979年 以 降 そ の 頻 度 は 減 少 しつ つ あ る.し か し再 不 貧 死 亡 率 の 年 齢 階 層 別 調 査 で は1965年 か ら1985年 の 間 に59歳 以 下 で は 減 少 傾 向 に あ る もの の,60∼79歳 で は 一 時 減 少 を示 し た もの の 横 這 い状 態 を,さ ら に80歳 以 上 で は過 去20年 間 を 通 じ増 加 傾 向 を 示 し て お り,高 齢 化 社 会 と と もに 疾 患 分 布 が 高 齢 者 に 偏 移 した 代 表 的 な 疾 患 と言 え よ う.す で に 述 べ た 如 く高 齢 者 で は 造 血 機 能 の 生 理 的 変 化 を一 つ の要 因 と した 老 人 性 貧 血 が あ るが,再 不 貧 の 高 齢 者 層 へ の 偏 移 は 広 く 高 齢 者 貧 血 の 鑑 別 に お い て 新 た な 問 題 を提 起 す る もの で あ ろ う.ま た,高 齢 者 に 比 較 的 特 徴 的 と され るMDSは そ の 定 義 か ら骨 髄 の 正 形 成 あ る い は 過 形 成 を 原 則 とす る が,近 年,骨 髄 低 形 成 を伴 うMDSが 報 告 さ れ,高 齢 者 に お け る 汎血 球 減 少 と骨 髄 低 形 成 の 病 態 解 析 は 再 不 貧 と MDSと の 鑑 別 と い っ た 点 に お い て も一 つ の 問 題 を提 起 す る も の と考 え ら れ る.す な わ ち 高 齢 者 再 不 貧 の 臨 床 的 特 異 性 を 明確 に す る こ と は高 齢 化 社 会 の 出 現 に 際 し,血 液 学,老 年 医 学 に お い て 早 急 に 要 求 され る もの と考 え ら れ る が,こ れ ま で こ の 点 に つ い て の 体 系 的 な報 告 は 見 られ ず, ま た,MDSあ る い は 前 白 血 病 状 態 との 関 連 に お い て 血 液 学 的 非 定 型 的 因 子 を 検 討 し た 報 告 は な い .今 回 著 者 は,以 上 の 観 点 に た ち高 齢 者 再 不 貧 の特 徴 を 重 症 度,治 療 効 果,合 併 症,生 存 期 間,血 液 所 見 か ら検 討 す る と 同時 に,非 定 型 的 血 液 所 見 の 出 現 頻 度 に つ い て も検 討 し た わ け で あ るが,ま ず,重 症 度 に つ い て は 高 齢 者 群 に 重 症 例 が 多 く,こ の こ と は 末 梢 血 液 所 見 に お い て 赤 血 球 数,網 状 赤 血 球 数,白 血 球 数 が 低 値 で, 骨 髄 に お い て もNCC低 値,リ ン パ 球 増 多 が 高 度 で あ っ た 点 か ら も推 定 さ れ,一 つ に は加 齢 に 伴 う造 血 機 能 の 低 下 が 加 味 さ れ た もの と考 え ら れ る. こ れ ま で 高 齢 者 の 造 血 能 に つ い て は 幹 細 胞 レ ベ ルか ら検 討 され て い るが,ま ず 未 分 化 なCFU -Sに つ い て み る と 大 腿 骨 骨 髄 細 胞 当 た りの CFU-Sは 老 年 マ ウ ス で 減 少 して い る との 報 告 が み られ る18)19).鈴木20)は 正 常 健 康 人 におけ るCFU -E, CFU-GMを 老 年 な ら び に 若 年 者 で 比 較 検 討 し, CFU-Eは 老 年 者 で有 意 に 減 少 し て い る も の のCFU-GMに つ い て は 両 者 間 に 差 を認 め ず, CSFに 対 す るCFU-GMの 反 応 性 が 老 年 者 で は 低 下 傾 向 に あ っ た と し て い る.ま た, Lipschitz21) ら はCFU-GMは 老 年 者 で 明 らか に 減 少 す る と し,森22)は 老 年 者 に お け るCFU-Eを 検 討 し た 結 果,60歳 代 で 壮 年 者 と差 が な く,70歳 代 に な る とバ ラ ツ キ が 大 き く個 人 差 が 存 在 す るが,80 歳,90歳 代 で は 有 意 の 減 少 を 認 め る こ と,さ ら にErythropoietin (EPO)に 対 す る反 応 性 に 低 下 傾 向 の 認 め ら れ る こ とを 報 告 して い る.ま た, Lipschitz21)ら は 老 年 者 でBFU-Eの 減 少 は 認 め て お らず,加 齢 の 造 血 幹 細 胞 に 及 ぼ す 影 響 は, CFU-Sよ り分 化 した 段 階 で の 幹 細 胞,な か で も CFU-Eに よ り強 く反 映 さ れ,前 述 し た末 梢 血 液 所 見 と して 表 現 さ れ る も の と解 釈 さ れ る.さ ら に,鈴 木23)はcyclophosphamide投 与 前 後 の CFU-GMを 老 年 マ ウ ス,若 年 マ ウ ス で 比 較 し, 投 与 後 回 復 過 程 に あ るCFU-GMの 値 が 老 年 マ ウ スで は有 意 に低 下 す る こ と を認 め て お り, EPO, CSFに 対 す るCFU-E, CFU-GMの 反 応 性 の 低 下 傾 向 と併 せ 考 え,造 血 幹 細 胞 予 備 能 の 全 般 的 低 下 が 老 年 者 で 存 在 す る こ とが 推 測 さ れ る. 一 方 造 血 因 子 に つ い て み る とEPOは 老 年 者 で 産 生 能 が 低 下 して い る24)と い う報 告 と,老 若 間 に 全 く差 を 認 め な い25)と い う報 告 が あ るが,老 年 者 で は 血 色 素 量 の低 下 に 対 す るEPO活 性 の 上 昇 が 若 年 者 に 比 し低 く24),老年 者 に お け る組 織 酸 素 需 要 度 の 低 下, EPOの 主 た る 産 生 場 所 で あ る 腎 臓 の 退 行 性 変 化,男 性 で は 男 性 ホ ル モ ン の 血 中 レ ベ ル の 低 下 な ど でEPOの 産 生 能 の 低 下 が 推 定 され る.ま た, CSFに つ い て も老 年 者, 特 に 慢 性 感 染 症 合 併 例 で は そ の 反 応 性 が 低 下 し て い る こ とが 報 告 さ れ26),教 室 の 長 田 ら27)は 高 齢 者 に お け るCSF活 性 が 非 高 齢 者 に 比 し低 下 して い る こ と を 認 め 報 告 し て い る が,こ の よ う な 幹 細 胞 レベ ル あ るい は 造 血 因 子 レベ ル で の 加 齢 の 影 響 が 高 齢 者 再 不 貧 の 血 液 所 見 を さ らに 特 異 的 な もの に して い る もの と考 え られ る. つ ぎ に治 療 効 果 を年 齢 別 に 検 討 し た が,非 高 齢 者 に 比 し高 齢 者 群 で 有 効 率 は 低 率 で あ っ た. す で に 広 田 ら28)は,高 齢 者 で は 男 女 何 れ も壮 年 層 よ り有 効 率 が 低 く,年 齢 別 効 果 は10∼40歳 が 壮 年,高 齢 者 よ り効 果 が 大 で あ っ た と報 告 し て お り,今 回 の 著 者 の 検 討 で も同 じ傾 向 で あ っ た. ま た 主 要 薬 剤 別 に 検 討 した が,副 腎 皮 質 ホ ル モ ン剤/副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤+ACTH併 用 療 法, 蛋 白 同 化 ス テ ロ イ ド剤 と も 高 齢 者 群 に 低 率 で あ っ た.広 田29)はOxymetholone, Methenolone の 効 果 を年 齢 別 に 検 討 し,15歳 未 満,15∼49歳, 50歳 以 上 群 の 寛 解 率 は3ヶ 月 で各 々38.5%,40.0 %,26.3%,6ヶ 月 で は55.0%,31.0%,29.0 %で あ っ た と し て おh,今 後,高 齢 者 再 不 貧 に 対 す る 治 療 薬 剤 の選 択 が 一 つ の 課 題 とさ れ よ う. ま た 臨 床 経 過 中 の 合 併 症 に つ い て 検 討 し たが, 肝 障 害 は70∼80%代 に 比 較 的 高 率 に 認 め られ, 糖 尿 病 に つ い て も高 齢 者 群 に 頻 度 が 高 く,加 齢 に よ る 耐糖 能 の 低 下 が 推 測 さ れ た.ま た 感 染 症 合 併 が 高 齢 者 群 に 高 率 に 認 め ら れ た が,一 般 に 高 齢 者 では 細 胞 性 免 疫 能 の 低 下30)31)32),抗体 産 生
高齢 者再 生 不良 性貧 血 の病 態並 びに 治療 に 関す る臨床 的研 究
275
能 の 低 下33),貪 食 細 胞 機 能 の 低 下34)な どが 報 告 され て お り,こ れ ら宿 主 防 御 機 能 全 般 の 低 下 が 易 感 染 性 の 背 景 因 子 と し て 関 与 して い る もの と 考 え ら れ る. 死 亡 者 数 の 比 率 は 高 齢 者 群 に 高 率 で あ り,特 に 出 血 に よ る もの が 多 くみ ら れ た.再 不 貧 剖 検 例 に お け る死 因 の 年 代 的 変 貌 に つ い て 検 討 した 菊 池 ら35)に よ れ ば 全 体 と し て 以 前 は 出 血 死 が 多 か っ た が,1972年 以 降,感 染 症 に よ る 死 亡 が 増 加 して い る.た だ 今 回 の 検 討 か ら高 齢 者 で は 出 血,脳 出 血 が 多 か っ た こ と は 高 齢 者 全 般 に 共 通 し た 血 管 障 害 が 加 味 さ れ た も の と も考 え ら れ, そ の 臨 床 管 理 に お い て は 高 齢 者 と して の 全 般 的 把 握 に 立 っ た 臨 床 管 理 を要 求 す る もの と考 え ら れ る. つ ぎに 血 液 学 的 特 異 性 に つ い て末 梢 血 液 所 見, 骨 髄 所 見,非 定 型 的 因 子 の 出 現 率 に つ き検 討 し た が,ま ず,初 診 時 血 液 学 的 所 見 の 検 討 で は 高 齢 者 群 で 赤 血 球 数,Hb値 が 低 値 を示 し,網 状 赤 血 球 数 もC群,D群 と高 齢 者 層 に な る に 従 い, 低 値 で あ っ た.ま た 白 血 球 数 も高 齢 者 群 に 低 く, 好 中球 数,単 球 数 も低 値 で あ っ た.た だ 血 小 板 数 に つ い て は加 齢 の 影 響 は うか が わ れ な か っ た. ま た 骨 髄 所 見 に つ い て み る と高 齢 者 群 に よ り低 形 成 の もの が 多 くみ られ,赤 芽 球 系 百 分 率,顆 粒 球 系 百 分 率 は と もに 低 値 で,逆 に リ ンパ 球 系 百 分 率 は 高 値 で あ っ た.骨 髄 低 形 成 が 高 齢 者 で よ り強 く認 め ら れ た こ とに つ い て は 加 齢 に 伴 う 骨 髄 脂 肪 組 織 の 増 大 が 影 響 して い る もの と も考 え られ る36)37).また骨 髄 所 見 は 予 後 と密 接 に 関 連 す る 因 子 とさ れ,低 形 成 骨 髄 で は 予 後 不 良 と さ れ て い る15)が,今 回 の 検 討 で も 高 齢 者 で は 予 後 が 不 良 で あ り,治 療 へ の 反 応 性 を含 め,加 齢 に よ る 骨 髄 造 血 髄 の 変 化 は 高 齢 者 再 不 貧 の 特 異 性 の 背 景 と な っ て い る も の と考 え られ る.ま た再 不 貧 で は 白 血 病 へ の移 行 が 時 に 問 題 と さ れ,高 橋17)は こ れ らの 症 例,す な わ ち再 不 貧 様 前 白 血 病 状 態 例 は 非 定 型 的 再 不 貧 に 位 置 し,す で に そ の 時 点 で 白血 病 的 機 序 が 内在 す る と して い るが, 加 齢 と再 不 貧 非 定 型 的 因 子 の 関 係 は 前 白 血 病 を 含 め,興 味 あ る 問 題 を提 起 す る もの と考 え られ る.今 回 著 者 は こ の 点 に つ い て も検 討 を加 え た が,特 に 加 齢 に よ る差 は 認 め ら れ ず,非 定 型 的 因 子 の 出 現 を伴 う再 不 貧 様 前 白血 病 状 態 は病 因 論 的 に も再 不 貧 と別 の 位 置 づ け を す る こ とに よ っ て 前 白血 病 状 態,非 定 型 白 血 病,低 形 成 型 MDSを 含 め た よ り詳 細 な病 態 解 析 を必 要 とす る もの と考 え ら れ る. ま た 再 不 貧 と他 の 汎 血 球 減 少 を 示 す 疾 患,特 にMDSと の 鑑 別 が 時 に 困難 とな る.基 本 的 疾 患 概 念 と して は 再 不 貧 は 造 血 の 量 的 減 少 で低 形 成,MDSは 造 血 臓 器 の 量 的 減 少 を 伴 わ ず に 一 般 に 正 な い し過 形 成 で,血 球 の 分 化 成 熟 障 害 に よ る血 球 減 少 が 本 態 と され て い るが38),問題 を複 雑 化 した の はMDSの 一 部 に 骨 髄 低 形 成 が 見 ら れ た り,あ る い は 非 定 型 的 再 不 貧 で 異 形 成 的 血 球 形 態 が 見 られ た り,骨 髄 細 胞 密 度 が 低 下 して い な い 時 で あ る.そ の 鑑 別 に は 血 球 形 態 異 常 が 重 要 で あ る こ とは 言 う ま で も な い が,高 齢 者 再 不 貧 と高 齢 者MDSの 比 較 で は再 不 貧 で赤 血 球 数, 血 小 板 数 が 有 意 差 の 低 下 を示 し,白 血 球 数 で は 有 意 差 を 認 め なか っ た.川 上 ら39)も高 齢 者MDS と 高 齢 者 再 不 貧 の 比 較 でHb値 や 白 血球 数,網 状 赤 血 球 数 に 差 を 認 め ず,血 小 板 数 が再 不 貧 群 で 有 意 に 低 値(p<0.05)を 示 した と して お り, 高 齢 者 に お け る よ り強 い 血 球 減 少,特 に 血 小 板 減 少 は 再 不 貧 を推 定 させ る一 つ の 指 標 と な る の で は な い か と考 え られ る.ま た骨 髄 所 見 の検 討 で はMDSで 赤 芽 球 系,或 い は顆 粒 球 系 細 胞 の 百 分 率 が 高 値 で あ っ た が,こ の こ とはMDSに お け る 無 効 造 血 に 起 因 す る も の と思 わ れ る. つ ぎ に 生 存 期 間 に つ い て検 討 し た が,高 齢 者 群 に短 い傾 向 が うか が わ れ た.広 田 ら40)は ア ン ドロ ジ ェ ン療 法 患 者 の 長 期Follow upで 治 療 開 始 時60歳 以 上 の 生 存 曲 線 は20∼39歳 の 生 存 曲 線 と比 べ,有 意 に 低 い(p<0.01)と 報 告 して い る. ま た 山 岸 ら41)は再 不 貧 の 予 後 因 子 に つ い て検 討 し た 結 果,網 状 赤 血球 数 が 予 後 と関 係 し て い た と報 告 して い る が,今 回 の 症 例 で も初 診 時網 状 赤 血球 数 は 高 齢 者 群 に 低 く,高 齢 者 の 宿 主 予 備 能 の 低 下 が 生 存 期 間 に 反 映 し て い る もの と考 え ら れ る. 結 論 高 齢 者 社 会 の 出 現 に 際 し,高 齢 者 再 不 貧 の 臨 床,血 液 学 的 特 異 性 を 明 らか に す べ く1972年 より1985年 まで の14年 間 に 岡山大 学 医学部 第2内
科 に入院 あ るいは外 来 治療 を受 け た再不 貧88例
並 び に 関 連病 院 に て 入 院加 療 を行 っ た高 齢 者
MDS8例
を検 討 した結果,以 下 の成績 を得 た.
1. 高齢 者再不 貧 で は重症 例 が 多 く,治 療 に対
し,難 反応 性 を示 す傾 向 にあ った.
2. 高齢 者再 不貧 では臨 床経 過 中感染 症 及び糖
尿病 の合併 頻 度が 高 い傾 向に あ った.
3. 高齢 者再 不 貧 では死 亡者 数 の比率 が 高 く,
特 に 出血 に よ る もの が高率 に見 られ,高 齢 者
の血 管障 害 と しての 臨床 管理 が要 求 され る.
4. 高 齢者再 不 貧 では初 診時赤 血球 数,Hb値,
網 状 赤 血球数,好 中球 数,単 球 数,骨 髄有 核
細胞 数,骨 髄 造 血細 胞比率 が よ り低 値 を示 し,
臨床 経過 中の易 感染 性 あ るいは 治療 に対 す る
難 反応 性 の背景 因子 とな ってい るもの と考 え
られ た.
5. 高齢 者再 不貧 では非 定型 的血 液所 見 を示 す
症例 は非 高齢 者 と特 に差 はな く,非 定型 的 因
子 の 出現 を伴 う再不 貧 様前 白血病 状 態 は病 因
論 的 に は 再 不 貧 と別 の 位 置 づ け をす る こ と に よ っ て 前 白 血 病 状 態,非 定 型 白 血 病,低 形 成 型MDSを 含 め た よ り詳 細 な病 態 解 析 が 必 要 と考 え られ た. 6. 高 齢 者 再 不 貧 と高 齢 者MDSの 比 較 で は, 赤 血 球 数,血 小 板 数 が 再 不 貧 群 で 有 意 の低 下 を示 し,よ り強 い 血 球 減 少,特 に 血 小 板 減 少 は再 不 貧 とMDSの 鑑 別 に 際 し,一 つ の 指 標 とな る の で は な いか と考 え られ た. 7. 高 齢 者 再 不 貧 の 生 存 期 間 は 非 高 齢 者 に比 し 短 い 傾 向 が うか が わ れ,予 後 因 子 で あ る網 状 赤 血 球 数 が 低 く,高 齢 者 の 宿 主 予 備 能 の 低 下 が 生 存 期 間 に 反 映 して い る もの と考 え られ た. 稿 を終 え るに あ た り,御 指 導,御 校 閲 を賜 った 恩 師 木 村郁 郎 教授 並 びに 御指 導 い ただ いた 高橋 功 講 師 に 深 甚 な る謝 意 を表 し ます. 本 論文 の 要 旨は 第25回 日本 老 年 医学 会 総 会,仙 台 に て 発表 した.文
献
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