抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬）の
うつ病への有効性を検証するプロトコールの作成
研究代表者
功刀 浩
国立精神・神経センター 神経研究所
疾病研究第三部
うつ病が与える国民への負担は甚大
障害生存年数
(years of life lived with disability, YLDs by WHO)
順位 疾 患 ％ １ 単極性うつ病 16.4% ２ アルコール使用障害 5.5% ３ 統合失調症 4.9% ４ 鉄欠乏貧血 4.9% ５ 双極性障害 4.7% ６ 聴力障害、成人発症 3.8% ７ HIV/AIDS 2.8% ８ 慢性閉塞性肺疾患 2.4% ９ 骨関節炎 2.3% 10 交通事故 2.3% 順位 疾 患 ％ １ がん 19.6% ２ うつ 9.8% ３ 脳血管障害 8.6% ４ 不慮の事故 7.0% ５ 虚血性心疾患 4.9% ６ 骨関節炎 3.5% ７ 肺炎 3.3% ８ 自殺 3.2% ９ 統合失調症 2.5% 10 肝硬変 1.9%
障害調整生存年でみた主要疾患
(厚生省, 1993)現存する抗うつ薬では極めて不十分
•
自殺者数は年間３万人以上
•
自殺の主な原因の１つはうつ病
•
抗うつ薬処方数は激増しているが、自殺者
数は減少していない。
•
うつ病患者の３０％は抗うつ薬抵抗性（難
治性）
•
日本は諸外国に比較して、上市されている
抗うつ薬が非常に少ない。
うつの主要症状
z抑うつ気分
z興味・喜びの低下
z食欲低下
z不眠
z意欲低下
z罪責感
z集中力低下
z精神運動抑制
z自殺念慮
喜び 集中力 精神・運動スピード 意欲 無動 振戦 固縮 うつパーキンソン病
黒質ー線条体系
ドーパミン経路
中脳ー辺縁・皮質系
ドーパミン経路
抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬）
のうつ病への可能性
情動制御
抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬）のうつ病への有効性を示すエビデンス
ドーパミン作動薬 研 究 試験デザイン 病型 症例数 投与方法 ブロモクリプチン 岸本, 1993 オープン試験 不明 9例 抗うつ薬に併用 ブロモクリプチン Inoue et al. 1996 オープン試験 単極性うつ病 6例 抗うつ薬に併用 ブロモクリプチン 井上ら, 1996 後方視的調査 双極性うつ病、単 極性うつ病 22例 抗うつ薬、気分安定薬に併用 ブロモクリプチン 平山ら, 1996 症例報告 双極性うつ病 1例 抗うつ薬に併用 ペルゴリド Bouckoms et al. 1993 オープン試験 双極性うつ病、単 極性うつ病 20例 抗うつ薬に併用 ペルゴリド 泉ら, 1996 症例報告 単極性うつ病 1例 抗うつ薬に併用 ペルゴリド Izumi et al. 2000 オープン試験 単極性うつ病 20例 抗うつ薬に併用 プラミペキソール Sporn et al. 2000 後方視的調査 双極性うつ病、単 極性うつ病 32例 抗うつ薬、気分安定薬に併用 プラミペキソール Lattanzi et al. 2002 オープン試験 双極性うつ病、単 極性うつ病 31例 抗うつ薬、気分安定薬に併用 プラミペキソール Goldberg et al. 2004 偽薬とのRCT 双極性I型＆II型のうつ病 12例/偽薬10例 気分安定薬に併用 プラミペキソール Zarate et al. 2004 偽薬とのRCT 双極性II型のうつ病 10例/偽薬11例 気分安定薬に併用 カベルゴリン Takahashi et al. 2003 症例報告 単極性うつ病 2例 抗うつ薬に併用 カベルゴリン 田中ら, 2006 後方視的調査 双極性I型＆II型の
うつ病 8例 気分安定薬に併用
ロピニロール/プラミペキソール Perugi et al. 2001 後方視的調査 双極性II型のうつ病 18例 抗うつ薬、気分安定薬に併用 ロピニロール Cassano et al. 200521) オープン試験 双極性うつ病、単
抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬）の
うつ病への有効性を示すエビデンス（要約）
薬剤
作用
RCT
オープン試験
症例報告
備
考
ブロモクリプチン 麦角系D2受容体 アゴニスト△
○
難治性うつ病への「適 応外使用」として「今日 の治療薬」に記載 カベルゴリン 麦角系D1・D2受 容体アゴニストなし
○
日本からの報告 プラミペキソール 非麦角系D2受容 体アゴニスト （D3>D2）△
○
躁うつ病（うつ病相）の 治療薬として一部の治 療アルゴリズムに記載 ロピニロール 非麦角系D2受容 体アゴニストなし
○
有効性は示唆されているが、エビデンスは極めて不十分
わが国ではエビデンスなしに適応外使用されている
* 0 50 100 150 200
Climbing Swimming Immobility
sec * * * * 0 0.25 0.50 1.00 2.00 Cabergoline (μmol/kg)
われわれのカベルゴリンに関する前臨床研究
カベルゴリンは強制水泳テストの無動時
間を減少させる（ラット）
⇒抗うつ作用を示唆
さらにドーパミン作動薬は脳由来神経栄養因子の発現を高めることが示唆された。
研究目的
•
ドーパミン作動薬（カベルゴリン、プラミペキソ
ール、ロピニロール）の難治性うつ病に対す
るオープン臨床試験を行い、効果のエフェクト
サイズを推量し、安全性（副作用出現）に関
する情報を得て、22年度以降に行うRCTのプ
ロトコールを作成することを目的とする。
プロトコール作成のためのオープン試験
治療抵抗性うつ病へのドーパミン作動薬の付加療法
従来の抗うつ薬治療＋ドーパミン作動薬
診 断
検査
0週
症状評価
副作用評価
２ 週
症状評価
副作用評価
検査
４・６・８・１０週
症状評価
副作用評価
12 週
症状評価
副作用評価
包含基準
治療抵抗性うつ病 SSRIの治療が無効除外基準
禁忌、慎重投与に該当 する患者、自殺念慮が 強い患者など検査
21年度の成果
•
抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬cabergoline, pramipexole,
ropinirole)によるオープン試験
–
倫理審査通過
–
損害保険会社との補償契約
–
UMINに臨床研究登録
–
試験開始
–
有効性と安全性に関する予備的結果を得た。
•
「難治性うつ病を対象とした抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬）の無
作為化比較対照試験」のプロトコール作成
–
国立精神・神経センター治験管理室の協力
–
文献検討、オープン試験で得られた情報に基づいて、選択基準、用
量、必要症例数、エンドポイント等を設定
抗パーキンソン病薬（ドーパミン作動薬cabergoline,
pramipexole, ropinirole)によるオープン試験
•
Pramipexole オープン試験
–
１1例開始、中止１例、さらに症例集積中
–
著明改善２例、改善１例、軽度改善１例、変化なし２例、軽度悪化１例
–
改善例は比較的早期に改善⇒観察期間は８週間で十分
–
エフェクトサイズより実薬／プラセボ＝５０例／５０例で十分
–
有害事象：眠気、嘔気、発汗、空腹など
•
Cabergoline オープン試験
–
著明改善２例を含み、症例集積中
Pramipexoleの効果（オープン試験進行中）
0 5 10 15 20 25 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7概括重症度
治療前
治療後
ハミルトンうつ病重症度スコア
治療前
治療後
P<0.05
「難治性うつ病を対象とした抗パーキンソン病薬
（ドーパミン作動薬）の無作為化比較対照試験」
実施計画／プロトコール(1)
•
国立精神・神経センター、北海道大学、信州大学などを拠点とした関連病院によ
る多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験
– UMINに登録し、無作為割り付けを行う。•
対象
– 難治性うつ病患者150名を対象とし、50名ずつpramipexole投与群、ropinirole投与 群、プラセボ群に無作為に振り分ける。 – 包含基準：大うつ病（DSM-IV）に合致し、少なくとも1種類の抗うつ薬の十分量で6週間 以上治療したにも拘らず、ハミルトンうつ病評価尺度21項目版（HAM-D）得点が15以 上である20~65歳の患者。 – 除外基準：未成年や同意能力が欠如している者、重篤な内科疾患を合併している患 者、自殺念慮が強い患者、車の運転を行う患者など•
薬物投与法
– 研究参加までに服薬している薬物に対する付加療法 – Pramipexole: 0.25mg／日から投与開始し、症状に応じて3mgまで増量 – Ropinirole: 0.5mg ／日から投与開始し、症状に応じて4mg／日まで増量する。「難治性うつ病を対象とした抗パーキンソン病薬
（ドーパミン作動薬）の無作為化比較対照試験」
実施計画／プロトコール(2)
•
評価項目
– ハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)
– MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale)
– 臨床概括評価（CGI）
– 主要評価項目（エンドポイント）: HAM-D合計得点の50％以上の減少
– 副次評価項目：MADRAS, CGI, HAMDスコアの変化、寛解率、ドロップアウト
– 有害事象 • UKU副作用評価尺度日本語版を用いた問診 • 血液検査、心電図（治療前、２週間後、８週間後）
•
治療反応性を予測するゲノム情報の探索
– 採血⇒ゲノムDNA抽出 – 遺伝子チップによる網羅的遺伝子解析 – 効果を予測する遺伝子、副作用を予測する遺伝子の解明 – ⇒テーラーメイド医療に基づいた治験へ多施設共同プラセボ対照無作為化
二重盲検並行群間比較試験
従来の抗うつ薬治療＋pramipexole/ropinirole/placebo（各50例）
診 断
検査
0週
症状評価
副作用評価
２ 週
症状評価
副作用評価
検査
４・６週
症状評価
副作用評価
8 週
症状評価
副作用評価
包含基準 治療抵抗性うつ病 HAMD>15、20-65歳検査
同意
DNA採血
除外基準 重篤な内科疾患合併 自殺念慮が強い等登録
無作為割付
(UMIN)
治療反応性と関連する遺伝子探索 テーラーメイド医療へ*
*
*
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*
《目的》 ﾄﾞｰﾊﾟﾐﾝ作動薬の難治性うつ病患者への有効性の検討
