は じ め に
自己炎症性疾患とは自然免疫系の1 遺伝子変異が
病因となる炎症性疾患である．一方，炎症性角化 症とは炎症を伴った角質の肥厚を呈する疾患であ り，乾癬，毛孔性紅色粃糠疹（pityriasis rubra pilaris; PRP）等が含まれる．乾癬は，尋常性乾癬（psoriasis vulgaris; PsV）， 関 節 症 性 乾 癬（psoriatic arthritis; PsA），乾癬性紅皮症，滴状乾癬，膿疱性乾癬（汎 発型）（generalized pustular psoriasis; GPP）の 5 つの 病型に分類される．GPP は，従来は病因不明の疾患 であった．しかし近年「PsV を伴わない GPP の大 半はIL36N 遺伝子変異を背景とした疾患である」こ
とが明らかになった．IL36RN 遺伝子の遺伝子産物
はインターロイキン36 受容体拮抗因子（interleukin- 36 receptor antagonist; IL-36Ra）である．CARD14 遺 伝子の遺伝子産物はCaspase recruitment domain
fam-ily, member 14（CARD14）である．CARD14 遺伝子
変異は遺伝性乾癬あるいはPRP V 型の病因である．
本稿では皮膚科の2 つの自己炎症性疾患，IL36 遺
伝子変異が病因であるIL-36Ra 欠損症（deficiency of interleukin-thirty six receptor antagonist; DITRA） とCARD14 関 連 乾 癬（CARD14 mediated psoriasis; CAMPS）について概説する． IL-36Ra 欠損症（DITRA） IL-36Ra の遺伝子であるIL36RN 遺伝子の機能欠 損を背景として引き起こされる疾患がDITRA であ る1）．しかし，通常の自己炎症性疾患と異なり， IL36RN 遺伝子変異だけでは疾患発症に不十分であ り，発症には病変部での活性化したIL-36（IL-36α， IL-36β，IL-36γ）を必要とすると考えられている． IL-36 受容体（IL-36R）のアゴニストである IL-36α， IL-36β，IL-36γ と IL-36Ra は IL-1 ファミリーのサイ トカインである．正常皮膚では微量に発現している． IL-1，tumor necrosis factor α（TNF-α），IL-17 などの 総 説
皮膚科の自己炎症性疾患：
DITRA と CAMPS
杉 浦 一 充
Autoinflammatory diseases in dermatology: DITRA and CAMPS
Kazumitsu SugiuraDepartment of Dermatology, Fujita Health University School of Medicine
（Accepted April 5, 2017）
summary
Deficiency of interleukin thirty-six receptor antagonist (DITRA) and CARD14 mediated psoriasis (CAMPS) are autoin-flammatory diseases in dermatology. The causative genes of DITRA and CMAPS have been identified recently. In this paper,
IL36RN and CARD14, the causative gene for DITRA and CAMPS, respectively were explained. In addition, clinical features
and therapies for generalized pustular psoriasis not associated with psoriasis vulgaris (GPP without PsV), and pityriasis rubra pilaris type V (PRP type V) were described. GPP without PsV and PRP type V are representative diseases of DITRA and CAMPS, respectively.
Key words generalized pustular psoriasis; pityriasis rubra pilaris; deficiency of interleukin-thirty six receptor antagonist;
CARD14 mediated psoriasis
抄 録
Deficiency of interleukin thirty-six receptor antagonist（DITRA）と CARD14 mediated psoriasis（CAMPS）は近年病
因が明らかにされた皮膚科領域の自己炎症性疾患である．本稿ではそれぞれの疾患の病因遺伝子IL36RN 遺伝子
とCARD14 遺伝子について概説し，DITRA の代表的疾患である尋常性乾癬を伴わない膿疱性乾癬（汎発型）と，
CAMPS の代表的疾患である毛孔性紅色粃糠疹 V 型について臨床症状，治療法について述べる．
刺激により，IL-36 は主に表皮角化細胞 （keratino cyte; KC）と真皮樹状細胞（dermal dendritic cell; DC）か ら，IL-36Ra は KC から分泌されたのちに活性化さ れたIL-36α，IL-36β，IL-36γ は KC と DC にある IL- 36R に 結 合 し，Mitogen-activated Protein（MAP） kinase シ グ ナ ル や nuclear factor kappa-light-chain- enhancer of activated B cells（NF-κB）を活性化させ
て炎症を惹起させる（図1 ）．DITRA の皮膚組織で は，活性化したIL-36α，IL-36β，IL-36γ の発現に対 して，IL-36Ra が機能欠損しているために，IL-36R を介した炎症活性化のシグナルが持続している2）． この持続的な炎症が，DITRA の病態を形成すると 考えられている（図1 ）．実際に Il1f5 遺伝子（ヒト のIL36RN 遺伝子に相当）ノックアウトかつ，Il1f6 遺伝子（ヒトIL36A に相当する）トランスジェニッ クマウスでは，Il1f6 遺伝子トランスジェニックマ ウスだけよりも，より重症な好中球性浸潤を伴った 皮膚炎になることが証明されている3）．近年，IL-36 の活性化には，好中球由来のプロテアーゼ（カテプ シンG，エラスターゼ，プロテイナーゼ 3）による 切断によりなされることが明らかになった4）．Il1f5 遺伝子ノックアウトマウスにイミキモドを塗布した モデルマウスの解析でも好中球を抑制することで治 癒することが報告されている5）． DITRA の臨床型の最も典型的なものは GPP であ る．GPP は経過中に PsV を伴う病型と伴わない病 型がある．従来GPP の病因は不明であったが，近 年「PsV を伴わない GPP の大半は DITRA である」 ことが，また，基本的には常染色体劣性遺伝型式を 背景とするが，ときにはヘテロ接合体変異を背景と しても発症することが解明された6）．ところで，疱
疹状膿痂疹（impetigo herpetiforimis; IH）は主に妊娠 後期に急速に発症する全身の無菌性膿疱，発熱を特 徴とし，ときに妊婦，胎児の死亡に至る重症皮膚疾
患であるが，この疾患でもDITRA の症例が存在す
る7, 8）．急性汎発性発疹性膿疱症（acute generalized exanthematous pustulosis; AGEP）は重症薬疹の 1 病 型である．薬剤を摂取した後に，高熱を伴って急激 に発症し，びまん性，または浮腫性の紅斑が全身に みられ，その上に数ミリ大の無菌性膿疱が多発す るが，この疾患の一部にもDITRA の症例が存在す る2）．再発性環状紅斑様乾癬は軽症のGPP 類縁疾患 で厚労省のGPP のガイドラインでは GPP に含めな いが，この疾患でもDITRA の症例がある9）．このよ うに，従来臨床型からGPP と鑑別されていた膿疱 症でもDITRA の症例は存在することが近年分かっ てきた（表1 ）． 膿疱性乾癬（汎発型）（GPP） DITRA の典型的な臨床型の GPP について詳述す る．GPP は指定難病である．1 年間に 80 人強が新 規に登録されている．全国で約2,000 人の特定疾患 登録患者がいる．男女差はなく，20−30 歳代と 50− 70 歳代に発症のピークがある（難病情報センター 図1 IL-36R（受容体），IL-36（α, β, γ）および IL-36Ra の関係の模式図
IL-36（α, β, γ）前駆体 pro-IL-36 は好中球由来のプロテアーゼで N 末を切断されて活性化した IL-36（activagted-IL-36）になる． activagted-36 は 36R に結合し 36 と 1RAcp が会合し，炎症のシグナルを伝える．36Ra が 36R に結合すると IL-1RAcp とは会合せずシグナルを伝えない．IL-36R は表皮角化細胞と真皮樹状細胞の細胞膜上に存在する．
http://www.nanbyou.or.jp/entry/168）．この登録患者の
なかにはPsV を伴う GPP も含まれているので，実
際，PsV を伴わない GPP の大半を占める DITRA の 患者が本邦で何人いるかという統計はまだない．し かし，Human genetics variation database（http://www. genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/index.html） に よ る と，IL36RN 遺伝子の日本人における 2 つの創始者 変異は合計で2 ％弱に認められると報告されている． GPP はIL36RN 遺伝子のヘテロ接合体変異でも発症 するので，本邦では，DITRA は GPP として特定疾 患に登録されていない症例，例えばAGEP や再発 性環状紅斑様乾癬も含めるとかなりの症例数に上る 可能性がある． GPP は急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し， 無菌性膿疱が多発する（図2 ）．病理組織学的に角 層下の表皮の海綿状態に好中球性の膿瘍からなる， Kogoj 海綿状膿疱を特徴とする角層下膿疱を形成す る．上気道感染，抗生剤などの薬剤，妊娠，全身性 のステロイド投与などにより誘発され，再発を繰り 返すことが本症の特徴である．経過中に全身性炎症 に伴う臨床検査異常を示し，しばしば粘膜症状，関 節炎を合併するほか，まれに心・循環器不全，呼吸 不全，眼症状，二次性アミロイドーシスを合併する ことがある．このような症例の血液からDNA を抽 出し，サンガー法でIL36RN 遺伝子変異を解析し， 診断を確定する．皮膚科学会の膿疱性乾癬診療ガイ ドライン（2014 年度版）でも初めてIL36RN 遺伝子 変異解析の重要性について記載され，2015 年度か ら難病の特定疾患調査表にも，IL36RN 遺伝子変異 解析結果を記載する欄が新たに設けられた．変異解 析については本邦では筆者らの施設など限られた施 設で実施されている．保険未収載である． DITRA の治療と予後 DITRA の治療は GPP の治療に準じる．DITRA は 生涯再発を繰り返すが，再発の間隔は数日の症例も あれば，数年間再発のない症例もある．治療法は， 内服療法として，エトレチナート，シクロスポリ ン，メトトレキサートが，また外用療法として，腎 皮質ステロイド外用薬や活性化ビタミンD3 外用薬 が補助療法として用いられることがある．抗TNF-α 抗体療法，抗体IL-17A 抗体療法，抗 IL-17RA 抗体 療法，抗IL-12/IL-23p40 抗体療法と顆粒球吸着療法 （GMA）も有効症例がある10, 11）． CAMPS
CARD14 の遺伝子であるCARD14 遺伝子の exon 2−4 領域の常染色体優性変異により家族性に幼少時 にPsV または，PsA または，GPP または，PRP など の炎症性角化症を引き起こす疾患である12, 13）．その なかでもPRP は 6 型に分類されるが，近年CARD14 遺伝子の常染色体優性変異はPRP では PRP V 型だ けを引き起こし，他の5 つの型ではCARD14 遺伝 子変異は関係ないことが分かってきた14）． CAMPS の病態は解明されていない．血球系の細 胞に発現するファミリー分子CARD11 はリンパ腫 等と関連がありよく解析されていて，構造が類似し ているCARD14 も同様の機能を有すると考えられ ている．つまり，CARD14 は表皮角化細胞に発現し ていて，Iκ-B kinase の足場タンパク質として働き， 表1 IL36RN 遺伝子変異を背景とすることのある疾患 疾患 尋常性乾癬をともなわない膿疱性乾癬（汎発型） 疱疹状膿痂疹 急性汎発性発疹性膿疱症 再発性環状紅斑様乾癬 アロポー稽留性指端性皮膚炎 図2 汎発性膿疱性乾癬（汎発型）の無菌性膿疱
CARD14 の機能獲得変異は Iκ-B kinase の働きを活 性 化 し， 最 終 的 にnuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells（NF-κB）の活性化を来 すことにより，炎症が引き起こされると類推されて いる（図3 ）．実際に，一部の CARD14 の変異では， in vitro の実験で NF-κB が活性化される機能獲得変 異であることが報告されている12）． 毛孔性紅色粃糠疹V 型（PRP V 型） PRP は毛孔角栓，融合傾向のある毛孔周囲性紅 斑，掌蹠の角化，および頭部粃糠疹を特徴とする炎 症性角化症である．Griffiths により発症年齢，臨床 像，予後などにより5 つの型に分類された．後に HIV が病因の VI 型が追加された．PRP V 型は PRP 全体の5 ％程度である．生後数年で発症し，慢性的 な経過をとる．毛孔性過角化を特徴とする．紅斑は 恒常的であるが，特筆すべき症状ではない．掌蹠に 強皮症様の皮疹を来すことがある．ほとんどの家族 性PRP 家系は，V 型に含まれる．しばしば，非典 型的な魚鱗癬に似た皮疹を示す． CAMPS の治療 CARD14 の関連する PsV と PsA と GPP の治療法 は，中等症から重症の乾癬の治療が推奨される．つ まり，内服療法として，エトレチナート，シクロス ポリン，メトトレキサートが，あるいは生物学的製 剤が有効である．CARD14 の関与する PRP つまり PRP V 型は通常の PRP の治療は無効なことが多い． エトレチナート，シクロスポリンの内服，TNF-α 受 容体，IL-12/23p40 抗体が有効であった症例の報告 がある15）． お わ り に GPP と関連疾患はときに死に至る重症皮膚疾患 である．IL36RN 遺伝子遺伝子診断が，今後ますま すGPP などの膿疱症の早期診断および早期治療介 入などの診療向上に貢献することが期待される． 病的な2 つのIL36RN 遺伝子創始者変異は日本人の 2％弱に存在する頻度の高い変異であるので，膿疱 症の病因を検索するために，またアモキシシリンな その誘発因子回避の指導を行うためにも，指定難病 臨床調査個人票に検査項目が加えられたGPP のみ ならず，IH や AGEP を含め全身の無菌性膿疱を来 す症例においてもIL36RN 遺伝子変異解析を行って いくべきである． 家 族 性 の 炎 症 性 角 化 症， 特 にPRP V 型 で は CAMPS の可能性があり CARD14 遺伝子変異解析の 解析を考慮すべきである． 文 献
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図3 機能獲得 CARD14 が炎症を引き起こすメカニズムの 予測
機能獲得CARD14 は野生型 CARD14 よりもより NF-κB を 活性化しやすいと考えられている．
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