医薬品開発における SimCYP の 利用 第一三共株式会社 薬物動態研究所 井上晋一

医薬品開発における薬物間相互

作用予測の意義

第一三共株式会社

薬物動態研究所

医薬品開発における

SimCYPの

利用

第一三共株式会社

薬物動態研究所

医薬品開発における薬物間相互作用予

測／シミュレーションの意義



薬物相互作用（

DDI）のない安全な医薬品

を開発する

3

医薬品開発における薬物間相互作用予

測／シミュレーションの意義



探索



DDIリスクのない候補化合物の探索



DDIリスク回避の方向性



CYP阻害／誘導能があってもDDIリスクの低い

化合物を救う



開発



適切な臨床

DDI試験のプロトコール立案



臨床における

DDIメカニズムの解析



SimCYPは大変有用なツールである

SimCYP



G.T. Tucker教授、 Dr. A.

Rostami-Hodjegan教授（英国シェフィールド大学／

SimCYP社）により開発



Population-Based ADME Simulator

In vitroデータからin vitro-in vivo外挿（IVIVE）

により、

 薬物クリアランス／血漿中濃度推移のシミュレーション

 薬物相互作用のシミュレーション

5

SimCYP



コンソーシアムによる運営

 メンバー（製薬企業のみ記載）

 Abbott, Biovitrum, Amgen, AstraZeneca, Eli

Lilly, GSK, Johnson & Johnson, Lundbeck, Merck, Novartis, Nycomed, Otsuka, Pfizer, Roch, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda, UCB, Daiichi Sankyo

コンソーシアム企業

SimCYP社

研究開発費

研究内容要望

研究、新機能開発

（年

_{1回のバージョンアップ）}

現在

Ver. 8.2

SimCYPプロジェクト



IVIVEの確度を向上させる

 新しいモデル、モデル検証、適切なパラメータ 

個人差を考慮 （

SimCYPポリシー）



Virtual population

でのシミュレーション



Prospectiveな解析

 IVIVE 

Cf. PopPK

 Retrospective手法 Environment Disease Genetics

7

IVIVE

一般的なアプローチ

In vitro代謝データ（発現系etc）

PKモデル

(Well stirred model etc)

パラメータ (Q_H、CYP発現量、体重etc) 平均値 CL＝○ L/hr （平均値） 健常人 男性 体重70 kg … In vitro代謝データ（発現系etc） PKモデル

(Well stirred model etc)

パラメータ 遺伝的、生理学的 人口統計学的、民族的 変動を考慮 クリアランス 頻 度

SimCYP

肝臓における各

_{CYP分子種の発現量}

Rowland Yeo K et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 57: 678-9.

Abundance:

Other 2C9 2C19 2E1 2D6 3A4 1A2 2C18 2C8 pmols P450 isoform per mg of microsomal protein 350 47 336 371 Total 219 67 131 155 3A 118 119 76 111 3A4 234 61 49 61 2E1 98 61 7 8 2D6 126 106 9 14 2C19 174 54 60 73 2C9 114 81 19 24 2C8 241 147 7 11 2B6 42 84 29 36 2A6 119 67 37 52 1A2 N CV(%) GM Mean Caucasian CYP

9

IVIVEのプロセス（SimCYP）

In vitro CYP 代謝データ （発現系） 肝血流速度（Q_H） CYP発現量／肝臓 血漿蛋白非結合型分率（f_u） 血球／血漿中濃度比（R_B） 肝クリアランス（CL_H） 肝アベイラビリティ（F_H） 腎クリアランス（CL_R） 全身クリアランス（CL_sys） バイオアベイラビリティ（F） 経口吸収率（Fa） 経口クリアランス（CL_po） 小腸アベイラビリティ（F_g） CYP3A発現量／小腸 Q_gut 青字：ユーザー入力 赤字：SimCYPライブラリー 小腸モデル 肝臓モデル

SimCYPを用いた経口クリアランス予測

の一例：

_{Midazolam (2 mg)}

0

100

200

300

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Trial Groups

C

le

ar

an

ce

(

l/h

r)

Trials Median

In vivo median

In vivo 95th Percentile

In vivo 5th Percentile

Real in vivo data from 35 individuals

11

経口クリアランスの予測（

SimCYP）

0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 Observed CL (L/h) P re d ic te d C L (L /h ) s-wrf caf zlp cyc mdz sld tlt clz s-mph dex omp chlr trz apz tlb buf

theo _metphen dic sim

Central

tendency

&

Measure of

variability

In vitro代謝

データ

In vivo

クリアランス予測

IVIVE

分布

PBPKモデル トランスポータ 蛋白結合

吸収

ADAMモデル P-gp

代謝

阻害（直接阻害、MBI） 誘導 UGT

SimCYP

の幹

SimCYPでできること

Virtual populationにおける

個体差を考慮した

薬物相互作用シミュレーション

経時変化シミュレーション

13

SimCYP applications



Drug-drug interaction



Enzyme induction



Pediatric



Ethnic difference



Polymorphism



PK/PD



Rat version (SimCYP Rat)



Etc.

14

Application: Ethnic difference

*p<0.01.

Boxes represents geometric means and 50% confidence intervals. Wiskers represent 90% confidence intervals.

Numbers of livers: Caucasian: 42-241, Japanese: 31-132

Oriental (JP+Chinese) Only 1A2, 2C9, 3A4, 3A: 108-174

2C19

**

*

*

*

*

p=0.11

**

**

*

*

p=0.24 C YP ( p m o lP 450 /m g pr o te in ) 2C9 2E1 3A4 3A 1A2 2A6 2B6 2C8 2D6 Caucasian Japanese Oriental 0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 200 250 300 350 400

Applications: Paediatric CL 15

Caffeine

(Birth to 18 years)

[an example of a low extraction drug]

0.01 0.1 1 0.01 0.1 1 Observed CL (L/kg/h) P re d ic te d C L (L /k g /h ) Neonate Infants Adults Children

Applications: Paediatric CL

Applications: Drug interaction

 被相互作用薬 or 阻害／誘導薬

 CYP 阻害（直接阻害、mechanism based阻害）

 CYP 誘導  蛋白結合  トランスポーター 開発中（2010リリース）  肝臓および小腸：  PK parameterモード  阻害／誘導剤濃度が一定、CL_H、F_HおよびF_gの変化  PK profileモード  阻害／誘導剤の濃度推移を考慮、濃度推移の変化

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FDA Draft Guidance

rifampicin, carbamazepine atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, zefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin midazolam, buspirone, felodipine, lovastatin, eletriptan, sildenafil, simvastatin, triazolam 3A4/ 3A5 ethanol disulfirum clorzoxazone 2E1 paroxetine, quinidine, fluoxetine desipramine, dextromethorphan, atomoxetine 2D6 rifampicin omeprazole, fluvoxamine, moclobemide omeprazole, esoprazole, lansoprazole, pantoprazole 2C19 rifampicin fluconazole, amiodarone warfarin, tolbutamide 2C9 rifampicin gemfibrozil repaglinide, rosiglitazone 2C8 efavirenz 2B6 fuvoxamine theophylline, caffeine 1A2 Inducer Inhibitor Substrate CYP

探索研究における

_{CYP阻害／誘導リスク}

評価



CYP阻害（直接阻害、MBI）、誘導のポテンシャル

評価

 クライテリア例： CYP3A4阻害 IC₅₀ 10 µM以上 

DDIリスク

 CYP阻害／誘導ポテンシャル  阻害／誘導剤血中濃度  ミクロソーム中の蛋白結合  血中蛋白結合  投与量  吸収速度定数 

DDIの定量的予測が必要

19

DDIシミュレーションにおけるSimCYPの

利用：探索研究



CYP阻害／誘導によるDDIリスクを簡単に

目に見えるかたちにして合成研究者に示す

ことができる



DDIシミュレーションにより、DDIリスク回避

の必要性、リスク回避の方向性を合成研究

者に示す

20

Simvastatin (40 mg)と化合物A (20 mg)

の

_{SimCYPによるDDIシミュレーション}



化合物

A：CYP3A4直接阻害K

_i

1 µM、ミク

ロソーム中非結合型分率（

fu

_mic

）

0.1、他

は

nifedipineと同じプロファイル

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0 12 24 S ys te m ic C on ce nt ra tion ( m g /L )

Simvastatin濃度推移

化合物A併用 Control _{Fh 0.48 0.62} 0.84 0.06 Fg 57 58 CL (L/h) +化合物A Control

Simvastatin PKパラメータ

21

DDIリスク低減の方向性

0 0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006 0.007 0 12 24 Time - Substrate (h) S ys te m ic C o nc e nt ra tion ( m g /L ) 0 0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006 0.007 0 12 24 Time - Substrate (h) S ys te m ic C o nc e nt ra tion ( m g /L ) 0 0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006 0.007 0 12 24 Time - Substrate (h) S ys te m ic C o nc en tr a tio n ( m g/ L ) 阻害ポテンシャルの軽減 K_i 1 µM  10 µM 0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0 12 24 Time - Substrate (h) S ys te m ic C o nc en tr at io n (m g /L ) fu_micの増大 fu_mic 0.1  1 薬効の増強Dose 20 mg  2 mg

22 0 50 100 150 200 250 300 350 400 1. 0 1. 6 2. 2 2. 8 3. 4 4. 0 4. 6 5. 2

Increase in Plasma Methadone Concentration (Ratio) P opu la tio n 0% 25% 50% 75% 100% C um ul at iv e P er cen tag e

High 3A4

Renally Impaired

Mean = 1.6

Min = 1.2

Max = 5.2

RITONAVIR - METHADONE

23

Application: PK/PD

The use of mechanistic

DM-PK-PD modelling to assess the

power of pharmacogenetic

studies – CYP2C9 and warfarin

as an example

GL. Dickinson, MS. Lennard, GT. Tucker & A. Rostami-Hodjegan (University of Sheffield and Simcyp Limited) Br J Clin Pharmacol, 64: 14-26 (2007)

Frequency and relative activity of each of

the common CYP2C9 genotypes

10

0.4

*3/*3

40

1.4

*2/*3

70

0.9

*2/*2

55

11.6

*1/*3

85

20.4

*1/*2

100

63.5

*1/*1 (WT)

Relative

activity (%)

Frequency

(%)

Genotype

25

PK-PD model: (S)-warfarin

PC: prothrombin complex, PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio

Outcomes of simulations to determine the

statistical power of

PK

studies of (S)-warfarin to

detect differences between AUC in wild-type vs.

*1/*3, 11.6%, 55% *2/*3, 1.4%, 40% *2/*2, 0.9%, 70% *1/*2, 20.4, 85% *3/*3, 0.4%, 10% ゲノタイプ, 頻度, 相対活性

27

Outcomes of simulations to determine the

statistical power of

PD

studies of (S)-warfarin to

detect differences between AUEC in wild-type vs.

ゲノタイプ, 頻度, 相対活性 *1/*3, 11.6%, 55% *2/*3, 1.4%, 40% *2/*2, 0.9%, 70% *1/*2, 20.4, 85% *3/*3, 0.4%, 10%

28

The outcomes of reported studies of the PK

and/or PD of warfarin with respect to CYP2C9

genotype

29

結果、結論



Published studies

 21% (20/95)：統計的差あり 

Simulation

 20% (19/95)：統計的差あり 

In vitro代謝データを含むmechanistic

population PK/PDモデルを用いたclinical trial

simulationにより、臨床試験におけるCYP2C9

genotypeに関連するPKまたはPDの差の検出力

を見積もることが可能