症
例
当科でのレボフロキサシン（クラビット®500）の使用
―耳疾患について―
九州大学大学院医学研究院 耳鼻咽喉科学分野
君 付
隆，吉 田 崇 正，小 宗 静 男
Efficacy of Levofloxacin 500mg for Middle Ear Diseases
Takashi K
IMITSUKI, Takamasa Y
OSHIDAand Shizuo K
OMUNEDepartment of Otorhinolaryngology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan
Abstract We examined the cases that prescribed levofloxacin (LVFX) 500mg for middle ear diseases in our hospital. LVFX 500mg was prescribed in 18 cases (7 male, 11 female, 24-81 years old). LVFX was mainly used for the following clinical conditions, 1) otitis media with granulation proliferation : 3 cases, 2) infection to an artificial materials : 5 cases, 3) treatment for or prevention against the inflammation of the inner ear : 4 cases. Three of eighteen cases were ineffective by LVFX treatment. Bacteriological examination indicated LVFX-resistant MRSA or Pseudomonas aeruginosa were isolated in these three cases.
Key words : Antibiotics, Quinolone, Otitis media, Cholesteatoma, Infection
は じ め に レボフロキサシン（LVFX）は，ラセミ体であ るオフロキサシン（OFLX）の一方の光学異性体 として合成されたニューキノロン系抗菌剤である． 幅広い抗菌スペクトルを有し，組織移行性にも優 れている1)．近年，耳鼻咽喉科領域において増加 傾向にある PISP（penicillin-intermediate Strep-tococcus pneumoniae），PRSP（penicillin-resista-nt Streptococcus pneumoniae），BLNAR（β-lac-tamase-nonproducing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae）に対して有効であり， また，セフェム系，マクロライド系抗菌剤の耐性 菌にも有効である2)．耳鼻咽喉科疾患に広く使用 されており，特に耳領域においては難治性耳漏の 内服薬として第一選択として推奨されている3)． ところが，抗菌剤の不適正使用に伴う耐性菌の出 現が近年問題となっており，耐性菌出現の抑制に は 薬 物 動 態（pharmacokinetics : PK）/ 薬 力 学 （pharmacodynamics : PD）理論に基づく適正な投 与法の選択が必要とされている．PK/PD 理論に 基づくと，濃度依存性タイプのニューキノロン系 抗菌剤は１日複数回投与よりも１日１回用法で耐 性菌の出現が抑制され，また安全性，有効性は１ 日３回投与と同等といわれている4)．そのため LVFX（クラビット®）500mg 錠が発売された． 今回われわれは，当科において LVFX 500mg を耳疾患に対して処方した症例を検討し，疾患の 特徴と使用目的，また検出菌や効果について調べ た．さらに，病態に対して適性に使用されたか等 の検討を加えた． 対 象 と 方 法 2009 年 11 月から 2010 年 12 月までに当科を受 診し LVFX 500mg を処方された症例は，計 40 名 （男性：18 名，女性：22 名）であった．この中で
Correspondence to : Takashi KIMITSUKI
Department of Otorhinolaryngology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan
耳疾患は 18 名（男性：７名，女性：11 名）で年齢 24〜81 歳（平均 51.7 歳）であった（図１ a）．疾 患内訳は，急性化膿性中耳炎１例，外傷性鼓膜 炎・中耳炎１例，滲出性中耳炎１例，慢性中耳炎 （鼓膜穿孔）６例，癒着性中耳炎１例，真珠腫性中 耳炎７例，好酸球性中耳炎１例であった．個々の 症例について，どのような理由で LVFX 500mg を処方したか，投与日数，菌検査結果，効果につ いて検討した． 結 果 と 症 例 耳疾患で抗菌剤を用いる場合，そのほとんどが 中耳炎に対してである．同一病名においても感染 の程度や状態，施した治療などにより抗菌剤の選 択には当然差が生じてくる．疾患名の内訳は前述 したが，疾患名のみではニューキノロン系抗菌剤 を投与した理由は不明である．そこで，個々の症 例についてどのような理由でニューキノロン系抗 菌剤を選択したか検討すると，大きく下の理由に 分類された（図１ b）． 1）肉芽性病変の合併 3 例 2）人工物への感染/予防 5 例 3）内耳炎疑い/予防 4 例 4）鼓膜閉鎖術後の感染/感染予防 2 名 5）真珠腫性中耳炎の感染(肉芽性病変なし) 3 名 6）急性化膿性中耳炎 1 名 それぞれの症例に関して，性別，年齢，病名， 要旨，LVFX 500mg 投与日数，菌検査結果，臨床 効果を表１に示した．肉芽性病変は癒着性中耳炎， 真珠腫性中耳炎に認め，人工物への感染は鼓膜 チューブ挿入症例，あるいは鼓膜穿孔閉鎖に用い たベスキチン®，コラーゲンスポンジ（テルダーミ ス®）に感染した症例である．内耳炎疑い/予防は， 人工内耳埋込み例，錐体尖真珠腫，真珠腫手術例， 外傷性中耳炎（外リンパ瘻疑い）に対してであっ た．鼓膜閉鎖術の１例は感染予防にて，１例は術 後の感染に対して使用した．投与期間は３〜14 日で，７日間投与が最も多かった．治療効果は３ 例が無効であり，全て MRSA あるいは Pseudo-monas aeruginosa の感染であった．人工物への 感染では４例中３例で MRSA あるいは aerugino-sa の感染を認めた．それぞれ検出された菌に対 する LVFX の MIC 値，効果判定については表２ にまとめた．全ての症例において投与を中止する ような副作用を認めなかった． 代表的な疾患について，肉芽性病変の症例１， ２，人工物への感染/予防の症例７，内耳炎疑い/ 予防の症例 10，12 について記載する． 症例１ 症例：40 歳 女性 疾患名：両癒着性中耳炎，両蝸牛瘻孔 現病歴：幼少時左耳を手術し（詳細不明），それ 以降左難聴あり．右耳は 3-4 年前から難聴が進行 し，高音が聞き取りにくい．2010 年１月，良聴耳 の右耳より耳漏が出現し来院．鼓膜緊張部に肉芽 を認めるも CT にて蝸牛瘻孔を認め，直接肉芽を 処置するのは危険と判断し LVFX 500mg を７日 間投与した．肉芽は縮小し耳漏も減少したが，完 全停止には至っていない． 鼓膜所見：LVFX 投与前（図２ a）の鼓膜緊張 部の肉芽は，投与後（図２ b）には縮小している． CT 所見：鼓膜は癒着，蝸牛瘻孔が疑われる（図 ２ c，黄矢印）． 聴力検査：両側とも高音域の骨導閾値が顕著に 上昇し（図２ d），蝸牛瘻孔を疑わせる5)6)． 菌検査：MRSA 3 ＋ この症例は蝸牛瘻孔を認めたため，炎症が内耳 （蝸牛）まで直接波及しないように内耳炎予防の 目的でも LVFX 500mg を使用した．耳漏出現に よる聴力の低下はなかった． 症例２ 症例：56 歳 男性 疾患名：左真珠腫性中耳炎 現病歴：左真珠腫にて 2009 年６月に左鼓室形 成術（canal wall up，Ⅲ型）を施行．術後鼓膜弛緩 部が徐々に再陥凹し，2010 年６月に肉芽増生，耳 漏出現した（図３ a）．LVFX 500mg を７日間投 与し，肉芽消失，耳漏停止した（図３ b）．2010 年 ９月に再手術を施行した． 菌検査：Staphylococcus aureus 2 +， Corynebacterium species 2 + 症例７ 症例：54 歳 女性 疾患名：右慢性中耳炎 現病歴：右鼓膜緊張部に穿孔を認め，鼓室粘膜
腫脹，耳漏があった．LVFX 500mg を７日間投与 し耳漏停止したため，2010 年２月にコラーゲンス ポンジ（テルダーミス®）にて office closure を施 行，穿孔は閉鎖した．
菌検査：Staphylococcus aureus 2 +，
Pseudomonas aeruginosa 2 +，Streptococcus agalactiae 2 +，Corynebacterium species 3 + 症例 10 症例：44 歳 女性 疾患名：右外傷性鼓膜炎・中耳炎，外リンパ瘻 疑い 現病歴：耳掻きで右耳を突き，その後より耳痛， 発熱あり．めまい，吐気はなし．鼓膜は発赤膨隆 し耳漏を認めた（図４ a）．注視眼振・頭位眼振・ 頭 位 変 換 眼 振 は 認 め な か っ た．右 骨 導 閾 値 （2000Hz）の上昇を認めたため（図４ b 左），外リ ンパ瘻の可能性を考え，内耳炎予防目的にて LVFX 500mg を７日間投与した．鼓膜発赤は 徐々に軽快，耳漏は停止した．右骨導は 15dB と 他周波数と同程度になった（図４ b 右）． 菌検査：Staphylococcus aureus 2 +， Stenotrophomonas maltophilia 1 +， Corynebacterium species 1 + 症例 12 症例：58 歳 女性 疾患名：右中耳〜錐体尖真珠腫 現病歴：小児期より右中耳炎を繰り返していた． 時々右耳漏もあった．15 年前に髄膜炎の既往あ り．右難聴はあるもいつ頃からあるかは覚えてい ない．某病院耳鼻咽喉科の CT にて錐体尖真珠腫 を指摘され当科紹介．めまいの既往はなし． 鼓膜所見：弛緩部陥凹，肉芽増生あり． CT 所見：中耳〜錐体尖にかけて広範囲の骨破 壊を伴う軟部陰影を認めた．中頭蓋，後頭蓋への 浸潤があり（図５ a 左），後半規管瘻孔の可能性あ り（図５ a 右）．蝸牛，外側半規管の瘻孔は認めな かった． 術後経過：2010 年５月に手術を施行した．中頭 蓋，後頭蓋の硬膜は広範に露出し錐体尖方向へ真 珠腫が進展するも，迷路骨は保たれており半規管 瘻孔も認めなかった．術中明らかな髄液漏もな かった．しかし術後にふらつきが継続し，純音聴 力検査で右骨導閾値の上昇を認めたため（図５ b）内耳障害（内耳炎）を疑い LVFX 500mg を３ 日間投与した． 菌検査：Staphylococcus aureus 2 +， Acinetobacter baumannii 1 +， Corynebacterium species 1 + 考 察 キノロン系薬剤は濃度依存性薬剤であるため， 血中濃度曲線下面積（AUC）と最高血中濃度が重 要となってくる．すなわち，MIC 濃度をできるだ け超えるよう一回量を多くする投与法が有効とさ れ7)，最近では LVFX の投与が 100mg の１日３ 回投与から 500mg の１日１回投与に変わってき た．また最高血中濃度を高くすることは耐性化防 止にも効果的であるとされているため，その意味 でも LVFX500mg の１日１回投与が優れている． しかし，最近ニューキノロン系抗菌剤に対する耐 性菌の報告もあり8)，薬剤を適切に使用する必要 があることには変わりはない．特に中等度，高度 の感染症に内服にて有効とされるニューキノロン 系抗菌剤は症例を選んで使用するべきである．当 科において LVFX 500mg を耳疾患に対して処方 した症例の特徴として，1）肉芽性病変の合併，2） 人工物への感染，3）内耳炎疑い/予防で使用した 症例が多かった．いずれも中等度以上の炎症であ り，適切な使用であったと考えられる．ただし， 急性化膿性中耳炎に菌検査を施行することなく第 一選択として用いた症例もあり，今後の反省点と 思われた． LVFX の平均血清中濃度は 100mg 投与で５時 間後に最高値 0.77 µg/ml，200mg 投与では３時 間後に最高値 2.86 µg/ml となる1)．今回使用し た LVFX 500mg ではさらに速い効果が期待され， 内耳炎予防等の速効性を要求される薬剤として適 していると考えられる．中耳鼓室粘膜への移行性 を み る と，200mg 投 与 で 3-6 時 間 後 に 2.67-11.16 µg/ml9)，２時間後に 1.01 µg/ml（組 織内/血清中濃度比：2.73)1)との報告があり，多 くの菌の MIC90 を超える充分な濃度に達してい る．500mg 投与ではさらに高濃度の組織移行が 期待されるため，肉芽に細菌感染を伴うような中 等度以上の炎症において有効と思われる．また， 髄液移行性については，LVFX 500mg 投与２時間
表１
図１ 対象症例．a）耳・鼻・咽喉頭疾患の割合 b）耳疾患 への使用理由内訳 図２ 症例１．a）LVFX 投与前鼓膜所見 b）投与後鼓膜 所見 c）CT．蝸牛瘻孔が疑われる（黄矢印） d）純 音聴力検査 図３ 症例２．a）LVFX 投与前鼓膜所見．弛緩部の陥凹部 位に肉芽を認める（矢印） b）投与後鼓膜所見 図４ 症例 10．a）初診時鼓膜所見 b）初診時聴力検査 （左）と LVFX 投与後投与後聴力検査（右） 図５ 症例 12．a）CT 所見．中頭蓋（黄矢頭），後頭蓋（黄 太矢印），後半規管（黄細矢印）への浸潤が疑われる b）純音聴力検査．術前（左），術後（右）
後で脳脊髄液濃度：1.99 ± 0.67 µg/ml，組織内/ 血清中濃度比：0.34 ± 0.09（0.23-0.42）との報 告があり10)，炎症の有無にかかわらず髄液への移 行は良好といわれている11)．このため，内耳炎治 療/予防の内服薬として優れていると考えられた． 今回の検討で，人工物への感染に LVFX 500mg が用いられていることが多かった．人工物への感 染では MRSA あるいは Pseudomonas aeruginosa が 検 出 さ れ る こ と が 多 か っ た（表 １，２）． Pseudomonas aeruginosa に対する LVFX の効果 に つ い て は 様々 な 報 告 が な さ れ て い る が， Pseudomonas aeruginosa の MIC90 は 8.00 µg/ml9)，あるいは 3.13 µg/ml12)と報告されてい る．前述の中耳鼓室粘膜への移行性の結果と比較 すると LVFX 200mg では若干濃度が不足である が，500mg では有用性が期待できる．臨床的には， LVFX １日 400mg 分２投与で細菌学的に消失が 100％，臨床効果で有効以上が 100％との報告 や13)，薬剤感受性では 89.5％と優れた感受性を 有するとの報告があり3)，実際 aeruginosa 感染に 内服薬としてニューキノロン系抗菌剤を使用する ことも多い．今回人工物への感染で第一選択薬と して LVFX を用いたことは妥当であったと考え られる． MRSA に対する LVFX の MIC 値は，４例中３ 例で≧ 8.0 µg/ml であった（表２）．0.25 µg/ml であった症例（症例 14）は，明らかな耳漏はなく MRSA が感染の原因菌とはなっていないと考え られる．他の３例中一例は臨床的に有効ではあっ たが，耳漏は完全には停止しなかった（症例１）． MRSA に対してはこれまでの報告でも無効とさ れており（細菌学的に不変 100％，臨床有効率 50％)13)，MRSA が検出された時はキノロン剤内 服での治療には限界があり，他の抗 MRSA 剤を 選択する必要がある． 文 献 1) 馬場駿吉，宮本直哉，伊藤晴夫，東内朗，柳内統， 島田純一郎，永田総一郎，三宅浩郷，新川敦，木 村栄成，大山勝，昇卓矢，島哲也，内薗明裕，松 永信也，大野文夫，花牟礼豊，河野もと子，田村 嘉之，所芳男，石井哲夫，高山幹子：Levoflox-acin（DR-3355）の耳鼻咽喉組織内移行性に関 する研究．日本化学療法学会雑誌 40 Suppl.3： 326-333，1992． 2) 藤田次郎：耐性菌の動向とニューキノロン系抗 菌薬の使い分け．Otol Jpn 20(1)：37-44，2010． 3) 西崎和則：難治性耳漏の治療．日本医事新報 4492：68-72，2010． 4) 戸塚恭一，河野茂，松本哲朗，砂川慶介，柴孝也， 戸塚恭一，河野茂：Levofloxacin 500mg １日１ 回 新用法・用量．日本化学療法学会雑誌 57 (5)：411-422，2009． 5) 久保田和法，君付隆，白土秀樹，松本希，小宗静 男：蝸牛瘻孔症例の検討．耳鼻と臨床 55(6)： 229-235，2009． 6) 木坂晶子，大橋充，君付隆，小宗静男：蝸牛瘻孔 を来たした癒着性中耳炎の聴力像．Otol Jpn 19 (4)：546，2009． 7) 高山幹子，石井哲夫：抗菌剤 postantibiotic effect．耳鼻咽喉科臨床 91：1183-1189，1998． 8) 井上松久，久我明男，海江田哲，保坂美生，北里 英郎，佐藤優子，岡本了一，江田孝志，星野和夫， 瀬戸勇：キノロン系経口抗菌薬プルリフロキサ シンの in vitro 抗菌力及び臨床的ブレイクポイ ントにおける感性率の比較検討．Jpn J Antibio-tics 53：593-608，2000． 9) 佐々木亮，欠畑誠治，黒田令子，飯田健二，新川 秀一：慢性中耳炎に対するレボフロキサシンの 効果．耳鼻と臨床 54：163-169，2008． 10) Scotton PG, Pea F, Giobbia M, Baraldo M, Vaglia
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