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Development and validation of a scoring system for prediction of insulin requirement for optimal control of blood glucose during glucocorticoid treatments.

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Academic year: 2021

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Title

Development and validation of a scoring system for prediction of

insulin requirement for optimal control of blood glucose during

glucocorticoid treatments.( 内容と審査の要旨(Summary) )

Author(s)

川島, 実可子

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(医学) 医博甲第1122号

Issue Date

2020-03-25

Type

博士論文

Version

none

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/79316

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

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氏 名 ( 本 籍 ) 川 島 実可子 (岐阜県) 学 位 の 種 類 博 士(医学)

学 位 授 与 番 号 甲第 1122 号 学 位 授 与 日 付 令和2 年 3 月 25 日 学 位 授 与 要 件 学位規則第4条第1項該当

学 位 論 文 題 目 Development and validation of a scoring system for prediction of insulin requirement for optimal control of blood glucose during glucocorticoid treatments. 審 査 委 員 (主査)教授 矢部 大介 (副査)教授 岩間 亨 教授 清水 雅仁 論 文 内 容 の 要 旨 膠原病や自己免疫疾患等に Glucocorticoid(GC)治療が実施されるが,その副作用の1つに高血糖 がある。この高血糖に対して食事・運動療法,経口血糖降下薬,インスリンが使用されるが,基礎疾 患の臓器障害等によりインスリンが選択されることが多い。GC 糖尿病発症のリスク因子に関する研 究はこれまで多数報告が存在するが,GC 治療中の高血糖に対するインスリン療法の必要性を予測す るリスク因子については,十分な検討がなされているとは言い難い。今回,我々は GC 治療中の高血 糖に対するインスリン療法の必要性を予測する因子を見出し,簡便な臨床的指標を用いた予測スコア リング・システムを構築し,その信頼性や妥当性を多施設において検証した。 【対象と方法】

SAS University Edition software を用いてレトロスペクティブにデータの抽出,統計学的解析を 実施した。解析対象者の選定条件は,20 歳以上,prednisolone(PSL)換算で 5mg/日以上の GC 投与を 少なくとも 4 週間継続した初回治療例とした。このうち,GC 治療開始前に既にインスリン療法を受 けている患者,悪性腫瘍で抗がん薬投与を受けている患者は除外した。2004 年 6 月~2016 年 7 月の 期間に岐阜大学医学部附属病院総合内科に入院した全患者(2,718 名)から上述の条件により選定した 対象者を Developing set(303 名,59±18 歳)と定義した。また,2012 年 4 月~2016 年 7 月の期間に 岐阜県総合医療センター総合内科に入院した全患者及び,同期間に岐阜市民病院総合診療・リウマチ 膠原病センターに入院した全患者から上述の条件により選定した対象者を各々,Validation set A(44 名,66±16 歳),Validation set B(77 名,67±18 歳)と定義した。まず,Developing set を GC 治療開始後のインスリン療法導入の有無で insulin 群(導入有り)・non-insulin 群(導入無し)の 2 群 に分けた。GC 治療開始前の身長・体重・BMI 等の身体所見,入院時スクリーニング血液検査{血算, HbA1c や空腹時血糖(FPG)をはじめとする生化学検査}データ,PSL 開始投与量等の臨床パラメータに ついてこの 2 群間で単変量解析を実施した。次に 2 群間で有意差がみられた臨床パラメータを説明変 数,インスリン療法導入の有無を目的変数としてステップワイズロジスティック回帰解析を実施し, そこから選出された変数を GC 治療中のインスリン療法導入のリスク因子と同定した。各リスク因子 を臨床上の便宜性等を考慮してカテゴリ化し,カテゴリ化された変数をダミー変数に変換のうえ説明 変数とし,インスリン療法導入の有無を目的変数として更にロジスティック回帰解析を実施した。こ の解析により得られた,カテゴリ化されたリスク因子の各変数における回帰係数βを 3 倍し整数に整 理したものをリスク因子の各カテゴリのスコアと定義した。各対象者において,各該当カテゴリのス コア合計点を total score と定義し,Developing set において total score の ROC 解析によりカッ

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トオフ値を算出した。このカットオフ値からこのスコアリング・システムの感度・特異度・正確度を 算出した。次に,Validation set A,B に対しても各々スコアリング・システムを適用し,上述のカ ットオフ値における total score の感度・特異度・正確度を算出した。

【結果】

GC 治療中のインスリン療法導入のリスク因子として,男性,血清クレアチニン(cre)(mg/dL)・ HbA1c(%)・FPG(mg/dL)高値,PSL 開始投与量(mg/kg/日)の 5 つが同定された。女性 0 点,男性 4 点; cre <1.0(mg/dL),0 点; 1.0≤ cre <2.0,4 点; 2.0≤ cre,6 点; HbA1c(%)<5.5,0 点;5.5≤ HbA1c <6.0,2 点; 6.0≤ HbA1c <6.5,4 点; 6.5≤ HbA1c <7.0,7 点; 7.0≤ HbA1c,12 点; FPG(mg/dL)<100, 0 点;100≤ FPG <110,2 点;110≤ FPG <130,7 点;130≤ FPG,11 点;PSL(mg/kg/日)<0.4,0 点;0.4 ≤ PSL <0.8,7 点;0.8≤ PSL,11 点;というスコアリングが構築された。Developing set に適用した 場合の total score の ROC 解析では AUC 0.938 であり,カットオフ値は 19 点,感度 90.0%,特異度 88.1%,正確度 88.4%であった。また,Validation set A は,感度 87.5%,特異度 66.7%,正確度 70.5% であり,Validation set B は,感度 83.3%,特異度 76.1%,正確度 76.6%であった。

【考察】

GC 治療中のインスリン療法導入のリスク因子のうち HbA1c,FPG,PSL 開始投与量は,既報の GC 糖 尿病発症リスク因子に GC 投与量や既存の耐糖能異常,空腹時血糖異常が挙げられている点から妥当 な結果と考える。リスク因子の cre は,11β-hydroxysteroid dehydrogenase(HSD)type2 を介した活 性化型 PSL から不活化型 prednisone への転換が腎機能低下により減弱し,投与された PSL の代謝が 遅延する可能性を考える。また,リスク因子の男性は,肝や脂肪組織において上記と逆の転換反応に 働く 11β-HSD1type1 の発現や耐糖能に関連する各種ホルモンの活性に関する性差の関与を考える。 【結論】 GC 治療中の高血糖に対するインスリン療法導入のリスク因子は,男性,cre・HbA1c・FPG 高値,PSL 開始投与量であった。この 5 つのリスク因子から構築した GC 治療中のインスリン療法必要性を予測 するスコアリング・システムの高い信頼性や妥当性が,多施設における検証により明らかになった。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 申請者 川島 実可子 は,膠原病や自己免疫疾患等に実施される Glucocorticoid(GC)治療に伴う 高血糖に対して,インスリン療法の必要性を予測するリスク因子に注目し,自施設の臨床データを用 いて,簡便な臨床的指標の組み合わせによって,インスリン療法の必要性を予測するスコアリング・ システムを構築し,他の 2 施設の臨床データを用いて信頼性,妥当性を検証した。本研究成果は,GC 治療による高血糖を事前に予測し,遅延なくインスリン療法を開始するための一助となるスコアリン グ・システムのプロトタイプを作出した点で,GC 治療に伴う高血糖の予防・治療に少なからず貢献す るものと認める。 [主論文公表誌]

Mikako Kawashima, Koichiro Taguchi, Yoshihiko Kitada, Masahiro Yamauchi, Takahide Ikeda, Kazuo Kajita, Daisuke Murakami, Hideyuki Okada, Yoshihiro Uno, Ichiro Mori, Tatsuo Ishizuka, Hiroyuki Morita:Development and validation of a scoring system for prediction of insulin requirement for optimal control of blood glucose during glucocorticoid treatments.

Diabetes Res Clin Pract. 2018 Jun;140:72-80. doi: 10.1016/j.diabres.2018.03.043. Epub 2018 Apr 3.

参照

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