原発 性 肝癌 の 治療 効 果 判 定 に お け る経 静 脈 性造 影剤(Levovist)
併 用 超 音 波検 査 の有 用性 の検 討
新
免
寛
治
キ ー ワ ー ド: HCC, Contrast enhanced ultrasonography, Levovist, Treatment
緒 言
肝 細 胞 癌 の治 療 に は,大 き く分 け て 外 科 的 な肝 切 除 術 と,肝 動 脈塞 栓 療 法(TAE),経 皮 的 エ タ ノー ル 注 入 療 法 (PEIT), percutaneous microwave coagulation ther apy (PMCT), Radio frequency ablation (RFA)等 の
内科 的 治 療 が あ る.ウ イ ル ス性 慢 性 肝 疾 患 に 発 生 す る肝 細 胞 癌 の特 徴 で あ る 多 中 心 性 発 癌 を考 え る と,外 科 的 に 根 治 切 除 を行 っ た と して も残 存 肝 に新 た に肝 細 胞 癌 が 発 生 す る可 能 性 が 高 い.し た が っ て侵 襲 の 少 な い 内 科 的 治 療 が望 ま しい. PMCT, RFの 出 現 に 伴 い 内科 的 治 療 の 長 期 予 後 も良好 と な っ て い るが,な お 外 科 的 治療 の生 存 率 が 勝 っ て い る1).外科 的 治療 の生 存率 が 勝 る理 由 の 一 つ と して,外 科 的 に 切 除 を行 え ば切 除 範 囲 に あ る癌 細 胞 は す べ て 確 実 に治 療 即 ち根 治切 除 で きれ ば 局 所 再 発 の 可 能 性 は極 め て 低 くな る こ とが挙 げ られ る.一 方,内 科 的 各 種 治 療 を行 っ た場 合,癌 細 胞 が す べ て 壊 死 に 陥 っ て い る か ど うか の 効 果 判 定 は画 像 診 断 で行 な う しか な く,局 所 再 発 を抑 え る に は 画 像 診 断 で いか に正 確 に効 果 判 定 が で き るか ど うか が 問題 で あ る. 現 在,治 療 効 果 判 定 に は一 般 的 に ダ イ ナ ミ ッ クCTが 行 わ れ て い る.即 ち,造 影 剤 を急 速 静 注 して早 期 相 で造 影 され るか ど うか で効 果 判 定 を行 っ て い る.つ ま り腫 瘍 内 の動 脈 血 流 の 有 無 を検 索 す る方 法 で あ る.一 方,超 音 波 カ ラ ー ドプ ラー 法 で も腫 瘍 内動 脈 血 流 を検 索 す る こ と が可 能 で あ り,こ れ を利 用 し た効 果 判 定 が 試 み られ て い る.更 に 経 静 脈 性 造 影 剤(Levovist)を 使 用 す る こ とで, よ り厳 密 な 効 果 判 定 が 可 能 で は な いか と考 え られ て い る 2) 今 回 我 々 は,肝 細 胞 癌 の 治 療 効 果 判 定 に お け る 経 静 脈 性 造 影 剤 併 用 超 音 波 検 査 の 有 用 性 に つ い て 検 討 し た. 対 象 と 方 法 2000年4月 か ら2001年4月 ま で,当 院 に お い て ダ イ ナ ミ ッ クCTが 施 行 さ れ 動 脈 相 で 腫 瘍 濃 染 を 認 め 肝 細 胞 癌 と確 定 診 断 さ れLp-TAE (Lipiodol transcatheter arte rial embolization therapy), PMCTを 行 っ た15症 例18 腫 瘍 に つ い て,治 療 効 果 判 定 の 方 式 に よ っ て 以 下 のA, Bの2群 に 分 け て 検 討 を 行 っ た.即 ち 治 療 効 果 判 定 を ダ イ ナ ミ ッ クCTの み に よ る も の をA群,ダ イ ナ ミ ッ クCT お よ び 造 影 超 音 波 検 査 の 併 用 で 行 っ た も の をB群 と し た. A群 は,8症 例10腫 瘍.年 齢 は59歳 か ら63歳 で 男 女 比 は5:3で あ っ た.腫 瘍 径 は 最 大2.9cm,最 小1.5cmで あ っ た.1症 例 はHBsAg陽 性 で そ の 他 はHCV抗 体 陽 性 で あ っ た.治 療 はPMCT単 独 が6腫 瘍, TAE, PMCT 併 用 が4腫 瘍 で あ っ た(Table 1).治 療 効 果 判 定 は ダ イ ナ ミ ッ クCTの み で 行 っ た.一 方B群 は,7症 例8腫 瘍 . 年 齢 は54歳 か ら72歳 で 男 女 比 は6:1で あ っ た.腫 瘍 径 は 最 大3.0cm,最 小1.0cmで あ っ た.す べ てHCV抗 体 陽 性 で あ っ た.治 療 はPMCT単 独 が3腫 瘍, TAE, PMCT 併 用 が5腫 瘍 で あ っ た(Table 2).治 療 効 果 判 定 は ダ イ ナ ミ ッ クCTお よ び 造 影 超 音 波 検 査 の 併 用 で 行 っ た .A 群,B群 間 で,男 女 比(P=0.31Fisher's exact test), 年 齢 分 布(P=0.75 Mann-Whitney U test),腫 瘍 径
(P=0,95 Mann-Whitney U test), KICG(P=0.99 Mann-Whitney U test)に 有 意 差 は 認 め な か っ た .腫 瘍 の 肝 内 分 布 で あ る がB群 で は 肝 左 葉 外 側 区 に 腫 瘍 を 認 め て い な い が 内 科 的 治 療 に お い て 亜 区 域 の 分 布 の 差 に よ る (平成14年2月22日 受 理) 指 導:辻 孝 夫 教 授(岡 山 大 学 大 学 院 医歯 学 総 合 研 究 科 消 化 器 ・肝 臓 ・感 染 症 内 科(内 科 学 第 一)) 論 文 請 求 先:野 上 病 院 大 阪 府 泉 南 市 樽 井1丁 目2番5号 新 免 寛 治 電 話:0724-84-0007 FAX: 0724-84-1949 E-mail:[email protected]
再 発 率 の 差 は あ ま り問 題 に な ら な い と考 え られ た.治 療 の 選 択 で あ る が,2cmを 越 え 肝 予 備 能 の 良 い症 例 で 患 者 の 同 意 が 得 ら れ た 症 例 に はLp-TAEを 施 行 した が, Lp -TAEは 根 治 術 とは考 えず 必 ずPMCTを 全 腫 瘍 に 施 行 した.A群 で はB群 に 比 しLp-TAE施 行 が 少 な い が, A群 の症 例No. 5は3腫 瘍 あ り肝 予 備 能 不 良 のためPMCT の み 施 行 した.次 に 肝 癌 の 組 織 分 化 度 で あ るが,ダ イナ ミッ クCTの 動 脈 相 で 淡 く造 影 され 門脈 相 で欠 損 像 とな ら な い も の を高 分 化 と し,動 脈 相 で 造 影 され 門脈 相 で 欠 損 像 と な る もの を 中分 化 と し た.
Table 1 Profile of the group A
M, male; F, female
Lipiodol transcatheter arterial embolization therapy Percutaneous microwave coagulation therapy
( )内 は 効 果 判 定 後,追 加 で 行 っ たPMCTの 回 数
Table 2 Profile of the group B
M, male; F, female
Lipiodol transcatheter arterial embolization therapy Percutaneous microwave coagulation therapy
( )内 は 効 果 判 定 後,追 加 で 行 っ たPMCTの 回 数 治 療 につ い て は, Lp-TAEは 選 択 的 にSmancs-Lipiodol を 動 注 後,ス ポ ン ゼ ル で 塞 栓 を 行 っ た. PMCTは 一 回 に 60W,120秒 間 行 っ た. ダ イ ナ ミ ッ クCTに よ る 効 果 判 定 は,診 断 装 置 は 東 芝 TSX-002 A15Bを 使 用 し,非 イ オ ン 性 造 影 剤 を右 肘 静 脈 よ り3ml/秒 の 速 度 で100ml急 速 静 注 し た.投 与 前,30秒 後,80秒 後,300秒 後 で ヘ リ カ ルCTを 行 い,効 果 判 定 は30秒 後 の 早 期 相 で 造 影 さ れ る か ど う か に て 行 っ た .経 静 脈 性 造 影 剤(Levovist)併 用 超 音 波 検 査 に よ る 効 果 判 定 は カ ラー ドプ ラ ー 法 と一 部Coded Harmonic Angio法 で 行 っ た.カ ラ ー ドプ ラ ー 法 の 超 音 波 診 断 装 置 は ア ロ カ SSD-5500で,3.5MHzの コ ン ベ ッ ク ス 型 プ ロ ー ブ を 用
い,2.5MHzの 周 波 数 で カ ラ ー ドプ ラ ー 法 を行 っ た.効 果 判 定 は 腫 瘍 内 と 周 囲 に 動 脈 血 流 を 認 め る か ど う か に て 行 っ た(図1). Coded Harmonic Angio法 はGE社 製 LOGIQ 700 MRで2-4MHzコ ン ベ ッ ク ス 型 プ ロ ー ブ を 用 い た.通 常 観 察 で 腫 瘍 を 同 定 し た 後Coded Har monic Angio modeに 切 り替 えLevovistを 静 注 し 血 管 相,実 質 相 と経 時 的 に 観 察 し た.効 果 判 定 は 腫 瘍 血 管, 腫 瘍 染 影 を認 め るか ど うか に て 行 っ た(図2,3). Levovist は300mg/mlの 濃 度 で5ml静 注 し た.効 果 判 定 は 治 療1-2週 後 に 行 っ た. A群,B群 と も 治 療 後3ヶ 月 後,6ヶ 月 後 で ダ イ ナ ミ ッ クCTに よ り 局 所 再 発 の 有 無 を 検 討 し た. 2群 問 の 比 較 に はMann-Whitney U testあ る い は Fisher's exact testを,非 再 発 率 はKaplan-Meier法 に よ り解 析 し,2群 間 の 非 再 発 率 の 比 較 はLog-rank test に よ り 行 っ た.こ れ ら の 解 析 に は,統 計 解 析 ソ フ ト StatView Version 5.0 (SAS Institute Inc.)を 用 い た.
図1 カ ラー ドプ ラー 法(B群,腫 瘍No. 8)
a: Levovist注 入 前,腫 瘍 内 に 血 流 シ グ ナ ル は ほ とん ど認 め な い (矢 印).
b: Levovist注 入 後,腫 瘍 内 に血 流 シ グナ ル を認 め る(矢 印).
図2 Coded Harmonic Angio法(B群,腫 瘍No. 3)腫 瘍 染 影 を 認 め た 例.
a: Levovist注 入 前 . b: Levovist注 入 後.
図3 Coded Harmonic Angio法(B群,腫 瘍No. 2)腫 瘍 染 影 を 認 め な い 例. a: Levovist注 入 前 . b: Levovist注 入 後. 図4 ダ イナ ミッ クCTで 血 流 を認 め ず 超 音 波 検 査 で 血 流 を認 め た 例. (B群,腫 瘍No. 4) a:造 影 前. b:動 脈 相. c: Levovist注 入 後,腫 瘍 内 に 血 流 シ グ ナ ル を認 め る(矢 印) . 図5 ダ イナ ミ ッ クCTで 血 流 を認 め ず 超 音 波 検 査 で 血 流 を 認 め た例. (B群,腫 瘍No. 7) a:動 脈 相 . b: Levovist注 入 後,腫 瘍 内 に 血 流 シ グナ ル を認 め る(矢 印). 結 果 A群 で 初 回 治 療 後 の ダ イ ナ ミ ッ クCTで 未 治 癒 と 診 断 さ れ た 腫 瘍 はNo. 2, 7の2腫 瘍(20%)あ りPMCT を そ れ ぞ れ1回 追 加 し,そ の 後 治 癒 と 診 断 さ れ た.B群 の 治 療 効 果 判 定 で は ダ イ ナ ミ ッ クCTで 治 癒 と診 断 さ れ 超 音 波 検 査 で 未 治 癒 と診 断 さ れ た 腫 瘍(図4,5)はNo. 2, 3, 4, 7, 8の5腫 瘍(55.6%)で あ っ た.そ れ ぞ れ1回PMCTを 追 加 し た が,No. 2は 超 音 波 検 査 で,
再 度 未 治癒 と診 断 さ れ 更 に1回 追 加 し た.B群 で は 追 加 でPMCTを 行 っ た腫 瘍 が 多 い ためPMCTの 回数,総 ワ ッ ト数 と もA群 に 比 較 し多 か っ た. A群,B群 の3ヶ 月 後,6ヶ 月後 の 局 所 再 発 の 有 無 の 検 討 で は,A群 で は3ヶ 月 後 の 再 発 は10腫 瘍 中1腫 瘍 で あ り,6ヶ 月 後 は6腫 瘍(60%)で あ っ た.B群 で は3 ヶ 月後 の 再 発 は8腫 瘍 中認 め ず.6ヶ 月 後 は1腫 瘍(12.5 %)に 認 め ら れ た. Kaplan-Meier法 に よ る非再 発 率 の 検 討 で は(図6)B群 で はA群 に 比較 し て,有 意 に非 再 発 率 が 高 か っ た(P=0.045, Log-rank test). 考 察 超 音 波 検 査 用 造 影 剤 が使 用 さ れ る よ うに な る以 前,カ ラ ー ドプ ラー 法,パ ワー ドプ ラ ー 法 で 腫 瘍 血 管 の検 出が 試 み ら れ て い た が,血 流検 出率 の低 さ,特 に 深 部 で の 検 出率 の 低 さが 問題 とな っ て い た3).1999年 我 が 国 に お い て も超 音 波 造 影 剤(Levovist)が 臨 床 使 用 可 能 とな り,造 影 剤 使 用 に よ り血 流 検 出 感 度 の 向 上 が確 認 され てお り4)∼7), 動 脈 血 流検 出 率 は ダ イ ナ ミッ クCTを 凌駕 す る と考 え ら れ て い る.し か し なが ら腫 瘍 血 管 レベ ル の 血 流 検 出 能 の 向 上 は み られ た もの の 血 洞 レベ ル の 血 流検 出能 に は 限 界 が あ りこ の 点 で は,ダ イ ナ ミッ クCTに 劣 っ て い る と言 わ ざ る得 な か っ た.こ の 点 を補 う方 法 と して,造 影 ハ ー モ ニ ッ ク法 で あ る, Coded Harmonic Angio法 が登 場 し た.こ の 方 法 を用 い る と血 管 相 に お け る連 続 送 信 画 像 に て 肝 細 胞癌 の 血 流 動 態 が リア ル タ イム に抽 出 され る8)∼11). 我 々 も一 部 こ の方 法 を用 い て い るが,CTと 同様 の ダ イ ナ ミ ッ クス タ デ イ が 超 音 波 で リア ル タ イ ム に,し か も腫 瘍 全 体 が ス キ ャ ン で き る.ま た腫 瘍 だ け を詳 細 に観 察 で き る ため ダ イナ ミッ クCTを 遥 か に 凌 駕 す る と考 え られ る. 今 回 我 々 の検 討 で は,治 療 後 の ダ イ ナ ミ ッ クCTで 血 流 な し と診 断 され た腫 瘍 の う ち,造 影 剤 を用 い た超 音 波 検 査 で血 流 あ りと診 断 され た腫 瘍 は9腫 瘍 中5腫 瘍(55.6 %)で あ っ た.こ れ は,1)CTの 多 くが1cmス ラ イス, 小 さ くし て も0.5cmス ラ イス で ス キ ャ ンさ れ る の に比 し超 音 波 検 査 で は腫 瘍 全 体 を ス キ ャ ン で き る.2)CTは 現 在 高 速 ス キ ャ ンが 可 能 と な っ て は い る が,動 脈 相 の ス キ ャ ン は 決 め られ た1時 相 で しか で き な い.3)超 音 波検 査 で は 造 影 剤 注 入 後 リア ル タ イム で 血 流 を観 察 で き るな ど の理 由 に よ る もの と思 わ れ る.さ らにCTで は検 出 で きな い微 少 動 脈 血 流 を検 出 で き る こ と に よ る可 能 性 が あ る.
肝 癌 に 対 す る, TAE, PEIT, PMCT, RFA等 の 内科 的 治 療 の 効 果 判 定 と して 現 在 一 般 的 に ダ イ ナ ミッ クCT が 用 い られ て い るが,造 影 剤 を用 い た 超 音 波 検 査 が よ り 良 い 治療 効 果 判 定 に な るか ど うか 今 回 我 々 は検 討 した. A群 とB群 間 に は 背 景 因 子 に差 は な い と考 え られ,ダ イ ナ ミッ クCTの み で効 果 判 定 を行 っ たA群 で は6ヶ 月 後 ま で の再 発 は10腫 瘍 中6腫 瘍(60%)で あ り,ダ イナ ミ ッ クCT及 び 造 影 超 音 波 で効 果 判 定 を行 っ たB群 では6 ヶ 月 後 ま で の再 発 は8腫 瘍 中1腫 瘍(12.5%)で あ っ た. Kaplan-Meier法 に よ る非再 発 率 を検 討 した所, Log-rank testに てB群 で はA群 に 比 較 して 有 意 に 非 再 発 率 が 高 か っ た.短 期 間 に起 こ る局 所 再 発 は 治 療 した 腫 瘍 に 癌 細 胞 が 残 存 し て い るた め と考 え ら れ る.B群 で は造 影 超 音 波 検 査 に よ る効 果 判 定 を行 な う事 に よ り,結 果 的 にA群 に 比 較 し追 加 のPMCTを 行 う腫 瘍 が 多 く,こ の こ とに よ り残 存 癌 細 胞 が 少 な く非 再 発 率 が 高 か っ た と考 え られ る. ま たB群 で非 再 発 率 が 高 い とい う結 果 は 造 影 超 音 波 検査 で血 流 が 認 め られ た部 位 に は 残 存 癌 細 胞 が あ る と考 え ら れ,同 部 にPMCTを 行 う こ とに よ り効 率 的 に 治 療 を行 え る と考 え られ る. PMCTを 行 な った3cm以 下 の単 発 肝 細 胞 癌 の4年 無 再 発 率 は39.1%と の 報 告 が あ る12).局所 再 発 は 治療 後 早 期 に 起 こ る と考 え られ,B群 で は 長 期 局 所 非再 発 率 が 上 昇 す る可 能 性 が あ る. B群 で再 発 した1例 は腫 瘍 径 は 小 さ い が 肝 表 面 に 接 し て 存 在 して お り十分 凝 固 で き て い な い 可 能 性 が あ っ た. ま た超 音 波 検 査 に よ る評 価 で も肝 表 面 で あ りカ ラー ドプ ラー で 十分 描 出 され な か っ た可 能 性 が あ る.こ う い っ た 症 例 に対 して は,今 後 は 腹 腔 鏡 下 にマ イ ク ロ 波 凝 固 を行 ,治 療 効 果 判 定 もCoded Harmonic Angio法 で行 う 必 要 が あ る と考 え られ た.
今 回の 検 討 で は 多 くは 超 音 波 造 影 剤 を用 い た カ ラ ー ド プ ラー 法 あ る い は パ ワー ドプ ラ ー 法 を用 い た が,今 後 は Coded Harmonic Angio法 が 主 流 とな り新 た な 治 療 効 果 判 定 法 として確 立 す る と考 え られ る.今 後 は さ らにCoded Harmonic Angio法 に て 治 療 効 果 判 定 を行 い,長 期 非再 発 率 を検 討 す る必 要 が あ る と考 え ら れ る. 結 論 肝 癌 に対 す る内 科 的 治 療 後 の効 果 判 定 は,ダ イナ ミッ クCT単 独 で行 う よ り超 音 波 造 影 剤(Levovist)を 使 用 した超 音 波 検 査 法 を併 用 し た ほ うが,局 所 非 再 発 率 は高 く有 用 で あ る と考 え られ た. 稿 を終 え るに あ た り,御指 導 と御校 閲 を賜 った恩 師 岡 山大 学 大学 院医歯 学総 合 研 究科 消 化 器 ・肝 臓 ・感 染 症 内 科学(第 一 内 科)講 座 の辻 孝 夫 教授 に深 謝 い た し ます.ま た直 接 に研 究 の 御 指 導 い た だいた野 上病 院 院長 野 上 浩 實先 生 と論文 完 成 に御 助 力 い ただ いた 久 田典 子教 授 秘 書 に感 謝 い た します. 文 献 1) 日 本 肝 臓 研 究 会(編): 第14回 全 国 原 発 性 肝 癌 追 跡 調 査 報 告 (1996-1997), 進 行 印 刷 出 版, 東 京 (2000).
2) Kim AY, Choi BI, Kim TK, Han JK, Seong CK and Park SJ: Hepatocellular carcinoma: power Doppler US with a contrast agent-preliminary result. Radiology (1998) 209, 387-393.
3) HosokiT, Mitomo M, Choi S, Miyahara N, Ohtani M and Morimoto K: Visualization of tumor vessels in hepatocel lular carcinoma. Acta Radiologica (1997) 38, 422-427. 4) Ernst H, Hahn EG, Balzer T , Schlif R and Heyder N
: Color Doppler ultrasound of liver lesions: signal enhance ment after intravenous injection of the ultrasound contrast agent Levovist. J Clin Ultrasound (1996) 24, 31-35.
5) Kim AY, Choi BI, Kim TK, Han JK, Seong CK and Park
SJ: Hepatocellular carcinoma: power Doppler US with a
contrast agent-preliminary results. Radiology (1998) 209,
135-140.
6) Bartolozzi C, Lencioni R, Ricci P, Paolicchi A, Rossi P
and Passariello R: Hepatocellular carcinoma treatment
with percutaneous ethanol injection: evaluation with
contrast-enhanced color Doppler US. Radiology (1998)
209, 387-393.
7) Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, Dellanoce M,
Livraghi T and Gazelle GS: Radio-frequency ablation of
hepatic metastases: postprocedural assessment with a US
microbubble contrast agent-early experience. Radiology
(1999) 211, 643-649.
8) Choi BI, Kim TY, Han JK, Kim AY, Seong CK and Park
SJ: Vascularity of hepatocellular carcinoma: assessment
with contrast-enhanced second harmonic versus conven
tional power Doppler US. Radiology (2000) 214, 381-386.
9) Ding H, Kudo M, Onda H, Suetomi Y, Minami Y and
Maekawa K: Hepatocellular carcinoma: depiction of
tumor parenchymal flow with intermittent harmonic power
Doppler US during the early arterial phase in dual display
mode. Radiology (2001) 220. 349-356.
10) Kim TK, Choi BI, Han JK, Hong HS, Park SH and Moon SG: Hepatic tumors: Contrast agent-enhancement pat
terns with pulse-inversion harmonic US. Radiology (2000)
216, 411-417.
11) Ding H, Kudo M, Onda H, SuetomiY, Minami Y, Chung
H and Kawasaki T: Evaluation of posttreatment response
of hepatocellular carcinoma with contrast-enhanced coded
phase-inversion harmonic US: comparison with dynamic
CT. Radiology (2001) 220, 349-356.
12) Seki T, Nakagawa T, Wakabayashi M and Inoue K:
Microwave coagulation therapy. The Journal of Clinical
Contrast-enhanced ultrasonography with Levovist: evaluation of
the treatments of hepatocellular carcinoma
Hiroharu SHINMEN
Department of Medicine and Medical Science,
Okayama University Graduate School of Medicine and Dentistry
(Director: Prof. T. Tsuji)
We have analyzed the usefulness of contrast-enhanced ultrasonography with Levovist for the evaluation of
therapeutic effects on hepatocellular carcinoma (HCC). Therapeutic effects following treatments of HCC, including
transcatheter arterial embolization and percutaneous microwave coagulation therapy, were confirmed with only
dynamic CT in group A (8 cases, 10 tumors), or with both dynamic CT and contrast-enhanced ultrasonography with
Levovist in group B (7 cases, 8 tumors). Local recurrence of HCC was chekced 6 months after therapy. While
recurrence was observed in 6 out of 10 tumors (60%) in group A, only one out of 8 tumors (12.5%) exhibited local
recurrence in group B. The rate without recurrence of HCC in the follow-up 6 months (Kaplan-Meier method) was
significantly higher in group B than in group A (P=0.045, Log-rank test). These findings suggest that contrast
