von Willebrand病合併の外傷性頭蓋内出血— 1‒desamino‒8‒D‒arginine vasopressin（DDAVP）を用いた１治療例

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(1)Neurosurg Emerg 26: 99-103, 2021. 症例. von Willebrand 病合併の外傷性頭蓋内出血 — 1‒desamino‒8‒D‒arginine vasopressin（DDAVP）を用いた１治療例西岡和輝1），堤佐斗志1），肥後拓磨2），吉田賢作2）順天堂大学医学部附属浦安病院脳神経外科1）東京都立広尾病院脳神経外科2）要旨：33 歳時に von Willebrand 病（VWD）type 2A と診断されている 46 歳男性．自転車走行中に転倒し頭部を打撲，受傷した．当院救急搬送時，健忘症状以外の神経症状を認めなかった．頭部 CT 上，左側頭部急性硬膜下血腫，左側頭葉脳挫傷，および外傷性くも膜下出血を認めた．入院後 1‒desamino‒8‒D‒arginine vasopressin（DDAVP）点鼻を用いた保存加療を開始した．その後の経過中に意識障害の増悪はなく電解質異常はみられなかった．一方，硬膜下血腫は入院翌日の CT で増大を認めその後は減少に転じた．VWD を有する患者では外傷性頭蓋内出血が生じやすく，また拡大しやすい．更に手術に伴う出血性合併症のリスクが高いため急性期の対処方法が予後に大きく影響する．本例では DDAVP を用いた保存治療が有効であったが，VWF 製剤の補充療法も治療選択肢として想定すべきと思われた． Key words: von Willebrand type 2A, traumatic intracranial hemorrhage, 1‒desamino‒8‒D‒arginine vasopressin. Ⅰ．はじめに. 型の４亜型に分類される1–5）．本邦での有病率は人口 10 万人当たり 2.3 人と報告されているが10），. von Willebrand 病（VWD）は止血に必要な蛋白. 外傷性頭蓋内出血治療例の報告は少ない6–9）．. のひとつである von Willebrand 因子（VWF）の量. DDAVP は脳神経外科領域においては間脳下垂体. 的あるいは質的異常により出血傾向をきたす先天. 系腫瘍の術後尿崩症に対して用いられることが多. 性疾患である．VWF は血管内皮細胞および骨髄. いが，VWD に伴う全身の出血傾向に有効のため. 巨核球で産生され，血管内皮細胞に貯蔵される．. 広く用いられてきた11，12）．しかし，渉猟した限り. 血漿中で凝固第 VIII 因子と複合体（VIII‒VWF）. では VWD 合併例の外傷性頭蓋内出血に用いた報. を形成している．VIII‒VWF は出血部位への血小. 告はみられない．交通外傷により頭蓋内出血をき. 板の粘着及び凝集に関わり，一次止血に重要な役. たし，DDAVP を用いて治療した VWD type 2A 合. 割を果たしている．先天的に VWF に質的ないし. 併例を経験したので報告する．. 量的異常をきたす遺伝性疾患が VWD であり，一. Ⅱ．症例. 次止血障害を来すことにより出血傾向を生じる． VWF の量的減少症の１型，質的異常症の２型，完全欠損症の３型があり，２型は更に A，B，M，N. （症例）46 歳，男性既往歴 33 歳時に非外傷性大. 部皮下出血で. 順天堂大学医学部附属浦安病院脳神経外科［Corresponding author］堤佐斗志：〒 279‒0021 千葉県浦安市富岡 2‒1‒1. 99.

(2) Fig. 1 (A, B) Axial computed tomography scans at the presentation showing thin subdural hemorrhage (A, arrowheads), cerebral contusion (B, arrow), and subarachnoid hemorrhage in the left Sylvian fissure (A, arrows). 発症．VWD type 2A と診断された．その他特記事. た．入院翌日施行頭部 CT では左側頭葉脳挫傷の. 項なし．. 血腫拡大を認めた．急性硬膜下血腫および外傷性. 家族歴母親が易出血性傾向あるも VWD の診. くも膜下出血には増大を認めなかった（Fig. 2）．. 断はついていない．その他特記事項なし．. その後出血性変化は徐々に消退した（Fig. 3）．. 現病歴自転車走行中に転倒し頭部を打撲，受. DDAVP は７日間連続投与，一方トラネキサム酸. 傷した．同日当院救急搬送となった．. は連続３日間投与後中止した．DDAVP 投与期間. 現症 GCS E4V4M6 で明らかな運動感覚障. 中は輸液量，尿量の管理を厳格に行った．. 害なし．逆行性及び前向性健忘症状あり．右側頭. DDAVP 投与に伴う電解質異常及びその他の問題. 部には挫傷および皮下血種を認めた．右鎖骨部に. 事象はみられなかった．DDAVP の効果判定を目. 最大径 10 cm の挫傷を認めた．. 的として，入院後７日目に末梢静脈血を検体とし. 血液所見 WBC 15100/nl，RBC 511 万/nl，血. て血漿 VWF 抗原量（VWF‒Ag），リストセチンコ. 小板 11.7 万/nl であった．PT‒INR 1.08（0.80‒1.20），ファクター活性（VWF‒Rco），及び出血時間を測 APTT 27.3（27.0‒38.0）秒と延長は認めず．その. 定した．今回受傷の半年前にかかりつけ医で測定. 他の血液所見は異常なし．. した血清 VWF‒AG，VWF‒Rco と DDAVP 点鼻薬. 画像所見頭部 CT 上，左側頭部を中心とした. 投与後の両者の比較，及び出血時間を Table 1 に. 急性硬膜下血種，左側頭葉脳挫傷，および左. 示す．本例は高次脳機能障害を後遺し受傷後 25. Sylvius 裂内にくも膜下出血を認めた（Fig. 1）．頭. 日目に mRS 2 で回復期リハビリテーション病院. 蓋底骨折は認めなかった．. へ転院となった．. 治療・経過頭蓋内圧亢進症状を認めないこと. Ⅲ．考察. から保存的に加療した．本例は非外傷性皮下出血の治療に DDAVP の鼻腔内投与が有効であったこ. VWD の確定診断は一般に VWF 抗原量，リス. とが確認されたため，DDAVP（１日２回，６時と. トセチンコファクター活性，第 VIII 因子活性，及. 18 時に鼻腔内噴霧，１回 5 ng 投与）およびトラ. びリストセチン凝集能の測定に加え，多量体形成. ネキサム酸（点滴投与，3g/日）による治療を開. の確認によってなされる．治療は①第 VIII 因子/. 始した．DDAVP の投与方法，投与量は既往の治. VWF 濃縮製剤による補充療法もしくは②血管内. 療歴を参考にした．治療効果は投与後からの意識. 皮細胞からの VWF 放出を促す DDAVP の投与，. 障害，および経時的に行った頭部 CT 所見の推移. が中心となる．本邦では①が優先される傾向にあ. で判定した．入院後は意識障害の増悪なく経過し. るが，VWD の病型によっては②が第一選択とな. 100. Neurosurg Emerg Vol. 26, No. 1 2021.

(3) Fig. 2 (A, B) Axial computed tomography scans taken on post‒ hospitalization day 1 showing a stable size of the subdural hemorrhage (A, arrowheads), while growth of the cerebral contusion in the left temporal lobe (B, arrow) and reduction of the subarachnoid hemorrhage (A, arrows).. Fig. 3 (A, B) Axial computed tomography scans taken on post‒ hospitalization day 11 showing reduction of the subdural hemorrhage (A, arrowhead), while blurriness of the cerebral contusion (B, arrow) and subarachnoid hemorrhage. Table 1. Table 1 Comparison of data between pre‒and post‒ administration of DDAVP Data on 2019. After Ad. of DDAVP. VWF-Ag (50-150%). 46. 70. VWF-Rco (50-150%). 8. 18. BT (1.5-5min). (-). 2. Ad.: administration; BT: bleeding time; DDAVP: 1‒desamino‒8‒D‒ arginine vasopressin; VWF–Ag: von Willebrand factor antigen; VWF–Rco: von Willebrand factor ristocetin cofactor.. り得る．症例によっては新鮮凍結血漿やトラネキ. 成の程度が多様で一定せず，そのため DDAVP 有. サム酸の追加投与が行われる．病型により出血症. 効例から無効例まで様々である．一方，type 2B. 状の程度は大きく異なり，また DDAVP に対する. や偽性 VWD とされる VWD では一般に血小板凝. 反応性も多様である．特に type 2A では多量体形. 集を惹起，血栓形成を促進するため DDAVP 投与. Neurosurg Emerg Vol. 26, No. 1 2021. 101.

(4) 療法も治療選択肢として想定すべきと思われた．. が禁忌とされる1，3，13）． DDAVP による止血機序は，血管内皮細胞に貯蔵された VWF の放出を促進させ血中 VWF 濃度. COI について：本論文に関して開示すべき COI. を上昇，結果として出血部位において血小板凝集. はありません．. を促進させることによる．血中 VWF 濃度のピー. 文献. クは DDAVP 投与後 30‒60 分後のため，緊急手術や急性出血時の対処法として有効である．一方，貯蔵 VWF を一度に放出させるため頻用により VWF が枯渇し，効果が急激に減弱する恐れがある．また，VWD type 2 では変異 VWF が種々の程度に増加するため，DDAVP 投与後の止血効果が患者間で一定しない1，3，13）．そのため待機的な手術や観血的処置に対し DDAVP を投与する場合は事前に DDAVP 投与による効果を確認するのが望ましいと思われた．本例は VWD type2A と既に診断されており， DDAVP による止血効果が過去に確認されていることから DDAVP を第一選択薬として使用した．結果として緊急手術は回避し得たが，挫傷血種の拡大に伴う高次脳機能障害を後遺した．本症例では過去の測定値と比べ VWF 抗原量，VWF 活性は DDAVP 使用後にともに上昇した．一方出血時間は基準範囲内であった．今回治療効果判定として用いた VWF 抗原量，VWF 活性は生体内で変動するという問題点がある．そのため過去に止血効果があったと判定しても受傷時には効果が不十分である可能性がある．また本例においては早期からの VIII/VWF 製剤投与を考慮すべきであったと反省される．一方，血液製剤でもある VIII/VWF 製剤の緊急取り寄せは状況により時間を要すると想定される．その場合，DDAVP 投与は VIII/VWF 製剤を投与するまでの対応策として考慮し得る手段であると思われた．. Ⅳ．結語 VWD の患者における頭蓋内出血に対しては，病型により DDAVP の止血効果が期待できる．一方 DDAVP 投与後も出血が拡大し緊急手術が必要となる可能性もあるため，VIII/VWF 製剤の補充. 102. １） Bharati KP, Prashanth UR: Von Willebrand disease: an overview. Indian J Pharm Sci 73: 7‒16, 2011. ２） Favaloro EJ, Oliver S, Mohammed S, et al: Comparative assessment of von Willebrand factor multimers vs activity for von Willebrand disease using modern contemporary methodologies. Haemophilia 26: 503‒512, 2020. ３） James PD, Goodeve AC: von Willebrand disease. Genet Med 13: 365‒376, 2011. ４） Tischer A, Brehm MA, Machha VR, et al: Evidence for the Misfolding of the A1 Domain Within Multimeric von Willebrand Factor in Type 2 von Willebrand Disease. J Mol Biol 432: 305‒323, 2020. ５） Wu Y, Liu W, Zhou Y, et al: von Willebrand factor enhances microvesicle‒induced vascular leakage and coagulopathy in mice with traumatic brain injury. Blood 132: 1075‒1084, 2018. ６） Go ci ski I, Skotnicki AB, Zawirska D, et al: [Traumatic epidural hematoma in a patient with von Willebrand s disease]. Przegl Lek 60: 489‒491, 2003. （Article in Polish）７） Labarque V, Stain AM, Blanchette V, et al: Intracranial haemorrhage in von Willebrand disease: a report on six cases. Haemophilia 19: 602‒606, 2013. ８） Mizoi K, Onuma T, Mori K: Intracranial hemorrhage secondary to von Willebrand s disease and trauma. Surg Neurol 22: 495‒498, 1984. ９） Moonla C, Akkawat B, Kittikalayawong Y, at al: Bleeding Symptoms and von Willebrand Factor Levels: 30‒Year Experience in a Tertiary Care Center. Clin Appl Thromb Hemost 25: 1076029619866916, 2019. 10） Shinmyozu K, Okadome T, Maruyama Y, et al: [A study of the frequency of von Willebrand factor deficiency state]. Rinsho Ketsueki 32: 67‒68, 1991. （Article in Japanese） 11） Garicochea B, D Amico EA, Bydlowski SP, et al: Intranasal fractionated administration of desamino‒D‒ arginine vasopressin (DDAVP) in patients with von Willebrand s disease. Ann Hematol 62: 81‒82, 1991. 12） Windyga J, Dolan G, Altisent C, et al: Practical aspects of DDAVP use in patients with von Willebrand disease undergoing invasive procedures: a European survey. Haemophilia 22: 739‒751, 2016. 13） Interlandi G, Ling M, Tu AY, et al: Structural basis of type 2A von Willebrand disease investigated by molecular dynamics stimulations and experiments. PLoS One 7: e45207, 2012.. Neurosurg Emerg Vol. 26, No. 1 2021.

(5) Abstract. Traumatic intracranial hemorrhage complicated by type 2A von Willebrand disease, treated with 1–desamino–8– D–arginine vasopressin Kazuki Nishioka1）, Satoshi Tsutsumi1）, Takuma Higo2）, and Kensaku Yoshida2） Department of Neurological Surgery, Juntendo University Urayasu Hospital1） Department of Neurological Surgery, Tokyo Metropolitan Hiroo Hospital2） von Willebrand disease (VWD) is a rare hematologic disease comprised of six subtypes. It occasionally presents hemorrhagic diathesis. A 46‒year‒old Japanese man diagnosed with type 2A VWD was emergently transported to the hospital. At presentation, he exhibited sustained amnesia but no other neurological deficits, scoring 14 points on the Glasgow Coma Scale. Cranial computed tomography scans revealed a thin acute subdural hematoma, cerebral contusion, and traumatic subarachnoid hemorrhage. The patient underwent conservative treatment with intranasally administered 1‒desamno‒8‒D‒arginine vasopressin (DDAVP) and an intravenous infusion of tranexamic acid. During his hospitalization, no electrolyte imbalance or other adverse events were noted. DDAVP may be effective for the treatment of patients with traumatic intracranial hemorrhages complicated by VWD. （Received July 14, 2020）（Accepted September 15, 2020） Key words: von Willebrand type 2A, traumatic intracranial hemorrhage, 1‒desamino‒8‒D‒arginine vasopressin. Neurosurg Emerg Vol. 26, No. 1 2021. 103.

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