関心術 け 筋 保 護法 礎 血性心 基 的研究

関心 術 ^におけ^{るリ ドカイン ･ ニ コ ランジル}血 性 心筋保護法^の基礎的研 究

金 沢 大 学医 学 部 医 学 科 外 科 学 第 ^一 講座 (主 任^: 渡遽 洋 字 教授) 山 ^口 聖 次 郎

現 在, 臨床使用^され^ている心 筋保 護^の基 軸 を な す も^のは カ リ ウムを 用^いた脱 分 極 性 心 筋 保 護 法^であ^る･ 近乳 ^より 良^い 心 筋 保 護を目指し て新し^い概 念^の心 筋保 護 液^の開 発^が行^{わ れ ている･ その 一}端と し て ナ ト リ ウ^ムチャネル阻害薬 を 用^いた非 脱 分 極 性 心 筋 保 護 法^{と A T P}感 受 性^{カ リ ウムチャ}ネル開口薬 を用^いた過 分 極 性 心 筋 保 護 法があ^る･ こ れま^でのナ ト リ ウ^ムチャネ

ル阻害 薬 を 用^いた心 筋 保 護 液^はす^べて品 質性^であ り, 血性 心 筋 保 護 液^は報 告さ れ て^いない･ 本 研 究で は ナ ト リ ウムチャネ^ル阻 害 薬^である リ ドカイ^ンに A Ⅳ感受性カ リ ウムチャネ^ル開口薬であ^{るニ コ}ラ^ンジルを 添 加 し^た新^しい血性 心 筋 保 護 液 を 開発^し,

その心 筋 保 護 効 果 を 現 在 臨 床^に使 用^{さ れ ている カ リ ウム}血 性 心 筋 保 護 液と比 較し た^. 成 犬 を 用^い, 完 全体外 循 環下 に 6 0分 間

の大 動 脈 遮 断 を行^い, 遮 断 解 除1時 間後に心 機 能を測 定し た^. A群⁶頭^{で は カ リ ウム}心 筋 保 護 液^{1 0 0ml}を2 0分 毎に 5分 間で大 動 脈 基 部^より 注 入^{し た. B}群⁷頭^{で は}開 発し た心 筋 保 護液を 同じ間 隔で同 量 注 入し た^. 心 停 止 所 要 時 間^は両 群に差 を 認^めな^か

っ た^. 大動 脈 遮 断解 除直 後の心 室 細動^の発 生^{は A} 群³頭^{に の み}認^{め B} 群に はなか った. 心 機 能 測 定で は, 大 動 脈 収 縮 期 庄は再 海 流¹時 間後^に両群^とも有 意に低 下し た が, B群に お^いて高 値であった^{. コ ン}ダ ク タ^{ン ス}カ テ ^ー テ^ルを 用^いた左 心 庄 容 積 曲線 で は左 童最 大^エラ^スタ^{ン ス の}心 停 止 前借^に対 す^る再 港 流¹時 間後の比率^{は B 群が A 群に比し て高 値であった.} 左 重 仕 事 量 も 同 様^{に その比}率は B 群が A群に比 して高値^であった^. 左 室 拡 張 末 期 庄^は再 港 流¹時 間 後^に上昇^{し た が}, 両 群 間^に差は な かっ た･

体外 循 環^{か ら の}離 脱に要^{し た}時 間^{は B}群に お^いて短かった. 体 外 循 環 後^の心 筋 組 織 水 含 有率^{は B} 群に お^いて低かった^･ 再 濯 流 3時 間後^のト^ロポ^ニ ンT は両 群 間に差は な かっ た^. 病 理 組 織 像^{で は A} 群^{に おいて よ}り 強^い浮 腫^が認^{め ら れ た. B} 群1頭に お^いて 測 定し た リ ド カ イン血中 濃 度^は再 港流3 0 分後に は安 全 域であっ た^. リ ド カイ^{ン ･ ニ コ} ラ^ンジ^ル血性 心 筋 保 護 液は従 来^のカ リ ウム心 筋 保 護 液^と比 較^し再 港流後^{の心 機 能 回復 及び心 浮 腫軽 減に おいて優れ ていた.}

臨_野 W O rd$ C a rdioplegi ^a,li do cai n e, my^{O C ar} dial is che mia

, m y^{O C ar}di al _pr ote ctio n, nic o r an dil

関 心術に おける心 筋 保 護は体外 循 環と ともに必 要 不可欠 な補 助 手 段^であ^る. 現 在^の心筋保 護 液^は品 質性^{と 血}液 性^の2種^に分 け られ る が ともに カ リ ウムを 主 体^{と し て}心 停 止 を 得^{ている. カ} リ ウムが引 き 起^こす心 停 止^は, 心 筋 細胞 膜 電 位^の脱 分 極 終 了 時 に細 胞 内カ リ ウ^ムの細 胞 外^へ の流 出 を 阻害^する こ と に よ る^. カ リ ウ^ム心 筋 保 護 液は H e a r s eら¹⁾(^{1 9 7 6} 年) ^{に よっ て}報 告さ れ,

以後 現在^{に至るまで改 良が重 ねら れ てき た. 一 方, カ リ ウムに}

よ る心 停 止と は異 なった概 念^の心 筋 保 護 液の探 求 も なさ れ てき た. S^{u n am 0}ri ら²⁾が報 告し た リ ド カ インに よ る心 停 止^は主に ナ トリ ウムチャネルを 麻 痔^{さ せ}活動 電 位^の発 生 を抑 制 すること に よ る た め, カ リ ウ ムの脱 分 極 性 心停 止^に対^し非 脱 分 極 性 心 停 止 と呼ば れ て^いる^. さら に近年^{に おいて A T P}感受性カ リ ウ^ムチャ

ネルG ^{m ‑S e n Sitiv e}p^{ota s s}iu m cha n n el,KHrO 開^口薬 を用^いた過 分極 性 心停^{止 法が}報告 され て^い る^3)4). K〟 Ⅳ開口薬は心 筋 細 胞 の活 動 電 位 時 間 を短 縮 し活 動 電位を消 失さ せ心 停 止 を 起こす^. そ^の際^の膜 電 位^は過 分極 状 態にあ り, 電位 依 存 性^{カル シ ウムチ}

ャネルを 抑 制 しカ ル シ ウムの細 胞 内流 入 を 阻止 する た め再 湛 流 障害 を 防 止 す^る.

こ れら薬 物に よ る心筋保護 液はす^べて が品質性 心筋保 護 液で あり 血 性 心 筋 保 護 液^{は こ}れ まで に報告され て^いな^い. 血 性 心 筋

保 護 液^の利 点である心 筋^{へ の}酸 素 運搬 作 用^{お よ び}緩 衝 作 用, 血 渡 成分の持つ基 質 補 給 を 併せ持^つ新し^い血 性 心 筋 保 護 液^{は さ ら} に優 良 な心 筋保 護 効 果が期 待^{さ れ る5)6).}

今 回 著 者は, ナ ト リ ウムチャネル 阻 害 其^{のリ ド カ イ ンと} K灯P開口薬^であ^{るニ コ ランジルを}用^いた血 性 心 筋 保 護 液を開 発し従 来^のカ リ ウム心 筋 保 護 液^と比 較 検 討し た^.

対 象お よび 方 法

Ⅰ. 実 験 動 物

実 験 動 物と し て体 重9 ^〜2 1 k_g( 平 均^{1 2 k}g) ^の雑 種 成 熟^イヌ13 頭を用^いた^. 実験 群は通 常^のカ リ ウムを用^いた 血性 心 筋 保 護 液

の順 行 性 間歌 的冠 港 流 を 行^{っ た A} 群 (⁶ 頭) ^と, リ ド カ イ^{ン ･ ニ}

コランジル血性 心 筋 保 護 液の順 行 性 間 歓 的 冠 港 流 を行^{った B} 群 (⁷頭) ^に分 け^た.

Ⅰ^. 実験 犬の作 成

塩 酸^{ケ タ ミン} (^三共, 東 京) ^{2 0m} g/kgを 筋 肉 内に投 与 後,

ベ ント^{パ ル} ビ タ ^ー ルナトリ ウ^ム (田辺 製 薬, 大 阪) ^{3 0m} g/^kg お よ び^{パ ン} ク^{ロ ニ} ウム ブロ マイ ド(日本オルガ ノ^ン, 束京) 0^.1mg/kgを 静 脈 内に投 与^し, 気管内 挿 管^{下 に Ha rv a rd} 型 従 量 武 人工呼 吸 界 (Bodin e E le ctric Co mpa ny, C hic ago, U S A) を用

平成^{1 1}年¹¹ 月^{2 4} 日受付^{, 平 成1 1}年^{1 2}月²² 日受^理

A bb^{r e}vi atio n s : E m a x, m a Xim al ela sta n c e;K 餌 P,JA m s e n si仕v ep^ota s siu m ch a n n el

い

, 純 酸 素に よ る調 節 呼 吸 を 行った. 四肢 誘 導で心 電 図 を^モニ タ ^ー し, 左 大 腿 動 脈^よりカ テ ^ー テ^ルを 挿入 し動 脈 庄 を^{モニタ ー} し た. 右 胸 骨 傍 切 開に より 心 臓を露 出し た後, 右 鎖 骨下動脈,

上行 大 動 脈, 下大 静 脈^に血 管^{テー プ}をかけ^{た. つ いで}心 尖 部^よ り 左 室 内にコ ンダ ク タン スカ テ ^ー テル電 極K U^‑9 7 0 3 5 (^{ユ ニ ー} ク メディカル, 大 阪) 及^び左 室 内庄 測 定 用^の先 端 庄^{ト ラン スデ ュ}

ー サ ^ー カ テ ^ー テ ル(M ille rIn stru m e nt_, Ho u sto n, U S A) を 挿 入 し心 室庄 容 量 曲 線 を記 録し た. 心 電 図, 大 動 脈 庄は ポ リ グ ラ^フ シ^ステ^ム M 6 0 0 0(日本 光 電, 東 京) ^{に て}同 時 連続 記 録し た^.

ヘ パリンナ ト リ ウ ム (^{ヘキスト ･ マリ オン ･ ルセル,} 東 京) 3 0 0I U/^kgを 静 脈 内投 与し た後, 右 房 ^一下大 静脈 脱 血, 肺 動 脈

遮 断, 右 鎖 骨下動 脈 送血 に よ る完 全 体外循 環 を 行っ た( 図1)^. 送^{血 ポンプ と し て}遠 心^ポンプ (^{テル モ}, 東 京) ^{を 用い}, 人工肺

に は膜 塑 人工肺 (テ^{ル モ}) を 使 用し た^..^人工心肺回路^の充填 液 と し て乳酸^リンゲル液 (大 塚 製 薬, 東 京) ^と.^{7 % N aH C O3( 大塚} 製 薬) を 用^いた. 人工心 肺血 ^の動 脈 血 酸 素 分 圧^{は 2 0 0 〜} 3 0 0m m H_g となる ように人工肺 吹 送ガス の濃 度 を調 節し, 動脈 血酸 素 飽 和 度 をほ ぼ 1 0 0 % に保^{っ た.} また^ヘマ ト ク リ ッ トを 2 5 % 前後^に維 持 する た め に供血 イヌより採 取し た 血液 を 輸 血し た. 全 身 港 流 温^は両 群^とも3 0 ℃, 全 身 港 流 量^{は 1 0 0ml}/^kg, 海 流 庄は 6 0 ^〜 8 0m m Hg と し た^. 大 動 脈 基部^{にル ー ト カニ ュ ー ラ} P ^{L P},Gr a nd Rapids,U S A) を 留 置^し, 心 筋 保 護 液^の注 入と大 動

Fi_g.1^. Sche m aticdiagr am Of th^{e e x}p^erim e nt. C ardiopulm o n a ry b_ypa s s w a s e stablished b_y c an n ula也o n ofthe righ ^{tatriu m a nd}

inぬrio r v e n a c a v afo r v e n o u s r etu r n, an d th e righ ^{t s ubcla vi}an a

rte ry for sy^stemi c al^･te ri al in瓜o w. Ao, a O rta;P A,Pulm o n a ry a rt_{e r}y; R A,righ ^{tatriu m;L A,1eft atriu m;R V,ri}gh ^{tv e ntricle}; L N,1eftv e ntricle;S V C, S uperio r v e n a c a v a; Ⅳ C,inferio r v e n a C a V a.

脈 基 部 庄^の測 定に用^いた^.

Ⅱ. 心 筋保 護 液^の作 成^{お よ}び組 成

A 群で は, 臨床で使 用し て^いる品質 性 心 筋 保 護 液 (表¹) に血 性 心 筋保 護 液作 成 回路 (^{B C D A dv a n c ed s}yste m ,S hiley,Irvin e,

ロS勾 を 用^いて酸 素 化し た 人 工心 肺血を1:4 で混合し, さ ら に カ リ ウ^ム濃度 を調 節し て使用し た. B群で は_, 導入 液と維持液 ( 表²) ^の2つを作 成し, 人^工心肺血 を^{1: 1 で}混 合し た^{. ロー} ラ

ー ポンプ (泉^工医 科, 束京) を 用^い, 作 製し た 血性 心筋 保 護 液 を 毎 分^{1 0 0ml で 5}分 間大 動 脈 基 部^より 順 行 性^に冠 潅 流^{し た.} 両 群とも心 筋 温^{が 2 9} ℃になる ように熱 交 換 器 を 用^いて心 筋保 護 液 温 を 調 節^し, 5分 間の冠 湛 流と 2 0分 間^の潅流 停 止 を3 固練 り 返し た^.

Ⅳ^. 測 定項 目 と測 定 方 法 1 . 心 機 能 回復

心 機 能は心 室 庄 容 積 曲線 を 用^いて測 定し た^. 任 意の容 積はそ

の内 部 を 満^たす 液 体^{の コ ンダ ク タン ス} (伝 導率) ^{に比 例 する た}

め, 任 意^の時 間^tに おける心 内 容 積^Ⅴ(t) は任 意の時 間tに おけ るコ ンダ ク タ^{ン ス} カ テ^ー テ^ルか ら得ら れ る心 内血液^のコ ンダ ク タ^{ン ス の}合 計G M (り^に比例 す^る. す な^わち,

Ⅴ柑 ⁼ (¹/ α) ^u p [^{G M (0 ‑ G P}]

た だ し, α は比 例 定 数, L は^{コ ン}ダ ク タ^{ン ス}カ テ ^ーテル の電極 間^の距 阻 β^{は 血}液^の抵 抗 率, G P は^パラ^{レ ル}コ ンダ ク タ^{ン ス} ( 心 腔 外^への電 流の漏 れ) である^乃､9)

コ ンダ ク タ^{ン ス}カ テ ^ー テ ル と先 端 圧 測定 用カ テ^ー テ^ルから^の 信 号は汎 用 心 容 積 測 定 装 置V P R l O O l (^{ユ ニ ー} ク メ デ ィ カ^ル) を 通じ て^{パ ー ソ}ナ^ルコ ン ピュ ^ー タ ^ー P C 9 8 2 1 Ls1 3 (日本 電 気, 東 京) ^に送ら れ_, 圧容積 曲 線 測 定用^{ソ フトのインテ グ ラル3}(^{ユ ニ}

Tab lel.F in alc o n c e ntr atio n of p^{o t a s s}iu rn b lo odc ardiop legia

Co nte n ts Valu e

t

.

Cn

tO a Na

K Ca

Mg

p H He

1 3 5 mE_q/¹ 20 mE q/¹ 8 mE q/¹ 4 m M

7.4 2 0

Tab le2. F in alc o n c e n tration of lido c ain e^‑nic o r a nd ilblo od C ard iop^leg^{l a}

Co nte nts Valu e

Na

K Ca

Mg

104 mEq/¹ 2 mE q/¹ 2 mE q/¹ 11 mM

Li do cain e Indu c tio n 6 0 0 mg/¹

Maintain Nic o r an dil

pH He m ato crit

ー ク メ デ ィ カ^ル) に よ^っ て連続 的^に圧 容 積 曲 線^が作 成さ れ た^･ 代表^的な心 室 圧容 積 曲線 を園2 に示す^.

左 重 圧 容 積 曲線^{か ら}収 縮末 期 庄, 収 縮 末期 容 積, 拡 張 末 期 庄^, 拡 張 末 期容 積 を 算 出し た^. 庄容 積 曲線^の面積^は左 重 任 事 量 を示 す^. 庄 容積 曲線^{に おいて}前負^{荷を変 化さ せ た時, 左上方の角は}

一 定の直 線 上を移 動^し, これ は収 縮 末 期 庄 容 構 関 係 (^{e nd‑}

sy^stolic pr e s s u r e v olu m e r elatio n ship) と呼ば れ る^･ この直線^の 勾 配は収 縮 期 最 大^エ ラ^スタン ス (^{m a xim al ela sta n c e,Em ak}) と 定 義さ れ, 前 後負荷に依 存しな^い心 収 縮 能^の鋭 敏^な指 標であ る^{10 】11).} E^m a 又は 下大 静 脈 閉 塞 法^で心 室容 積 を段 階 的に変 化さ せ る こ と に より 測 定^{し た12). E m a x について}個 体 間^の絶 対 値

の比 較^{に は}問 題^がある た め^{1 3)}, 相 対 的変 化^の比 較が用^{いら れ} る^{1 4)15).} 本研 究で は体 外 循 環 前^と再 港 流¹時 間後の 2 回測 定し,

体 外 循 環前 借^に対 する比率(^{% Em 正}) で比較し た^. 左 室 仕 事 量

も 同 様^に体外 循 環 前 借^に対 する比 率で比 較 した^. 2^. 心 筋 組 織 水 含 有 率

心 筋 浮 腫^の指 標と し て再 港 流3時 間後に左 重 心 筋 を 採 取し,

重 量 測 定 後^{オ ー ブンに て}十 分^に加 熱^し乾 燥^{さ せ}, 以下の式に基 づき心 筋 組 織 水 含 有 率 を算出し た^16).

心 筋 組織^{水 含 有 率=}(湿 心 筋 重 量^一 乾 燥 心 筋重 量)/ 湿 心 筋重 量 3 ^. 血清^{トロ ポニ ンT}

虚血 再 港流に よ る心 筋 傷 害^の指 標とし^て, 体 外 循 環 前 及^び大 動脈 遮 断 解 除³時 間後^の血 清ト^ロポ^ニ ンT(ⁿg/ ml) を 免 疫 酵 素 抗 体 法を用^いて測 定し た^.

4 . 病 理 組 織 学 的 評 価

実 験 終 了 時 す ぐに心 臓 を 摘 出^し, 1 0 % 中 性^{ホル マリン}液に て固定し た^. 標 本は心 室 中 隔左 室 側と左 童 心 尖 部 を 切 り 出し,

B

Fig^.2^. Rep^{r e s e nt}ativ e pr e s s u r e ヤ Olu m elo ops･ G^A) ^{Befor e c ardio}p^ulm o n a ryb_{y p}a s sin g^{r o u}p A;(B) A fte r c ardi^op^ulm o n a ryb_{y p}a s s in gr o upB.

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Fig^.3. Ti m e r eq^uir ed fo r c ardia c a r r e st･ Data a r e sho wn a S

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n o rm al iz ed for th e valu ebefor e c a rdiopulm o n a ryb ypa s s^. Data a

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