B型慢性肝炎における発癌リスク因子のデータマイニング解析と慢性肝炎治療ガイドラインの検証

(1)

Red Cross Hospital

武蔵野赤十字病院消化器科

泉並木

『C型肝炎に対するインターフェロン・フリー治療の

現状；不成功例の実態と今後の課題』

第１９回肝炎対策推進協議会平成２９年３月１日資料５－１

(2)

C型肝炎ウイルスが増えるためには

ウイルスがつくる3種類のたんぱく質が必要

C型肝炎ウイルス

肝臓の細胞に感染

C型肝炎ウイルス

血中に放出

肝細胞

ウイルスの増殖

NS5B

NS5A

NS3

(3)

(4)

遺伝子型

2型に対するソホスブビル＋リバビリン12週治療

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2W

40.4％

4W

83.6％

8W

99.1％

12W

99.5％

SVR4

98.0％

SVR12

97.4％

SOF+RBV

全国赤十字病院

646例

(2016年11月）

SOF・RBV

(5)

リバビリン減量

慢性肝炎

/肝硬変

前治療の有無

慢性肝炎

肝硬変

初回治療

前治療有

無

(469)

(177)

有

97.9

96.1 ns

P<0.01

98.6

93.0

99.1

93.4 P<0.01

遺伝子型2型ソフォスブビル＋リバビリン（全国赤十字病院）

SOF・RBV

(6)

(7)

C型肝炎ウイルスの増殖には

ウイルスがつくる3種類のたんぱく質が必要

C型肝炎ウイルス

肝臓の細胞に感染

C型肝炎ウイルス

血中に放出

肝細胞

ウイルスの増殖

NS5A

NS3

NS5B

薬が効かない

薬剤耐性ウイルス

L31

Y93

NS5A阻害薬

NS3阻害薬

(8)

陽性（陽性のまま中止、VBTを含む）

陰性（中止後、持続陰性を含む）

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

4W

8W

12W

16W

20W

24W

ウイルス陰性化率（全国赤十字病院 1,025例）

91.4%

81.1%

96.7%

96.9%

_95.7%

_95.8%

95.0%

後24W

後12W

91.4%

1型C型肝炎に対するダクラタスビル＋アスナプレビル24週間治療

不成功例

(9)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

L31変異

P＜0.001

P=0.019

Y93変異

非陰性化

24週間後ウイルス陰性化

なし

あり

なし

あり

P＜0.001

変異

なし

あり

NS5A領域耐性変異の有無別ウイルス陰性化（全国赤十字病院 1,025例）

45例

941例

916例

88例

0%

20%

40%

60%

80%

100%

879例

125例

92.7％

78.4％

92.2％

66.7％

91.6％

84.1％

1型C型肝炎に対するダクラタスビル＋アスナプレビル24週間治療

(10)

(%)

全国赤十字病院1型レジパスビル＋ソホスブビル

12週間治療HCV-RNA陰性化率

78.1

99.9

100

99.9

98.4

98.5 1469

1354

1260

1244

1066

584 n=

(n=1,550)

SOF・LDV

後

(11)

Red Cross Hospital 49/140 112/148 149/149 146/146 137/137 122/122

オンビタスビル＋パリタプレビル

12週間治療ウイルス陰性化率

武蔵野赤十字病院 Y93変異除外 140例(2017.1月)

OBV・PTV/r

(12)

耐性ウイルスがいて

インターフェロンなしの飲み薬で治療した場合

治療前

飲み薬の効かない

耐性ウイルス

飲み薬だけの併用

耐性ウイルスが

残ってしまうので

治療不成功

(13)

診断書を作成する医師

必要な検査所見等を添えて、「別紙様式例２－９インターフェロンフリー治療（再治療）に対する意見書」を用いて、再治療の適正について照会

Ｙｅｓ

Ｎｏ

診断書を作成する医師が肝疾患診療連携拠点病院に常

勤する日本肝臓学会肝臓専門医である

都道府県の認定協議会

上記

意見書

の返信（意見書の添付の有無を問わず、助成の申請は可能）

診断書を作成する医師

肝疾患診療連携拠点病院に常勤す

る日本肝臓学会肝臓専門医

診断書を作成する医師

申請者

インターフェロンフリー治療再治療の実施体制

肝炎等克服実用化研

究事業（泉班）

連携

診断書を作成する医師

薬剤耐性変異

の結果を報告

2015年10月16日

全国70の拠点病院に周知

(14)

ダクラタスビル（DCV）/アスナプレビル（ASV）

治療不成功例におけるNS5A薬剤耐性変異（RAS)の実態

• 全国の肝疾患診療連携拠点病院

45施設

• ダクラタスビル・アスナプレビル不成功

682例

旭川医科大学岩手医科大学愛媛大学大分大学岡山大学福井県済生会病院香川県立中央病院鹿児島大学日立総合病院関西医科大学滝井病院北里大学岐阜大学京都大学熊本大学久留米大学群馬大学長崎医療センター埼玉医科大学佐賀大学札幌医科大学自治医科大学島根大学市立砺波総合病院信州大学聖マリアンナ医科大学東海大学東京医科大学東京医科大学茨城医療センター東京医科歯科大学東北大学徳島大学鳥取大学新潟大学兵庫医科大学弘前大学福島県立医科大学福山市民病院藤田保健衛生大学北海道大学宮崎大学武蔵野赤十字病院山形大学山口大学琉球大学横浜市大附属市民総合医療センター

(15)

ダクラタスビル(DCV)/アスナプレビル(ASV)

治療不成功で頻度が増加する部位

NS5A

p<0.0001

Signature RAS

L31 Y93

武蔵野赤十字病院 951例全国肝疾患診療連携拠点病院 537例

初回治療

治療不成功後

NS5A領域耐性変異

(16)

NS5A P32の耐性変異

DAA未治療例 vs DCV ASV治療不成功例

NS5A

0%

1%

2%

3%

4%

5%

P32

0.1%

5.9%

DAA naïve

DCV ASV Failure

1

P32H

64% 4% 29% 4%

deletion

P32M

P32L

P32I/V/M

64%

DAA naive

DCV ASV failure

Fold resistance (G1b)

P32L

P32Del

DCV/ASV

治療不成功例

初回治療

治療不成功後

初回治療

(17)

NS5A A92の耐性変異

DAA未治療例 vs DCV ASV治療不成功例

NS5A

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

A92

8.8%

6.5%

DAA naïve

DCV ASV Failure

60% 27% 7% 7%

A92T

A92V

A92E

A92P

19% 22% 16% 43%

A92T

A92V

A92E

A92K

43%

DAA naive

DCV ASV failure

Fold resistance (G1b)

A92K

ハーボニーインタビューフォーム

> x 1,000

DCV/ASV

治療不成功例

初回治療

治療不成功後

初回治療

治療不成功後

(18)

DCV ASV治療不成功例

複雑なNS5Aの薬剤耐性変異

DCV/ASV

治療不成功例

NS5A

60%

14%

8%

18%

L31+/Y93+

L31-/Y93+

L31+/Y93-

L31-/Y93-L31・Y93の測定のみ

(19)

0.3%

3%

21%

34%

14%

8%

18%

L31+/Y93+

3 other RAS

L31+/Y93+

2 other RAS

L31+/Y93+

1 other RAS

L31+/Y93+

no other RAS

DCV ASV治療不成功例

L31・Y93と共存する複雑な耐性変異

NS5A

Other RAS：L28（L28M除く）、R30（R30Q除く）、P32、Q54、A92

他のRASも測定

3重耐性

4重耐性

5重耐性

2重耐性

DCV/ASV

治療不成功例

(20)

DCV ASV治療不成功例

複雑なNS5Aの耐性変異

NS5A

60%

14%

8%

18%

L31+/Y93+

L31-/Y93+

L31+/Y93-

L31-/Y93-L31・Y93測定のみ

RASなし

18%

DCV/ASV

治療不成功例

(21)

DCV ASV治療不成功例

未治療例には存在しない耐性変異

NS5A

60%

14%

8%

15%

_3.5%

L31+/Y93+

L31-/Y93+

L31+/Y93-

L31-/Y93-P32 del or

A92K

P32 欠損 or A92K

DCV/ASV

治療不成功例

他のRASも測定

実はRASなしではなく

未治療例には存在しない

不成功特有のRASが存在

P32 Del or A92K

(22)

DCV ASV治療不成功例

再治療の状況

全国肝疾患診療連携拠点病院・協力施設

•耐性変異解析

登録 682例

•再治療状況調査回収 533例

全国肝疾患診療連携拠点病院 537例

DCV/ASV

治療不成功例

(23)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

W4

W8

W12

SVR4

SVR8

SVR12

91%

99%

81%

72%

66%

DCV+ASV治療不成功例に対する

LDV/SOF再治療成績

LDV/SOF 12W

全国肝疾患診療連携拠点病院・協力

施設LDV/SOF再治療 310例

HC

VRN

A

陰性化（

LL

OQ

)

(%)

(2017年1月末)

310例

(24)

DCV+ASV治療不成功例に対するLDV/SOF再治療

NS5A変異数とSVRの関係

SVR1

2(%

)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RAS 0

RAS 1

RAS 2

RAS 3

100%

68%

60%

0%

15 25 107 1 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

症例分布

(25)

まとめ

• 1型C型肝炎

– レジパスビル＋ソホスブビルやパリタプレビル＋オン

ビタスビルによる12週間治療は良好な成績

– 治療不成功例のウイルス耐性変異は高度・多重変異

が多い

– NS5Aに耐性変異数が多いとレジパスビル＋ソホスブ

ビルの成績が低下するため、再治療前に薬剤耐性変

異を測定する必要がある。

• 2型C型肝炎の治療効果は高い

(26)

共同研究者

全国赤十字病院肝疾患ネットワーク

旭川医科大学岩手医科大学愛媛大学大分大学岡山大学福井県済生会病院香川県立中央病院鹿児島大学日立総合病院関西医科大学滝井病院北里大学岐阜大学京都大学熊本大学久留米大学群馬大学長崎医療センター埼玉医科大学佐賀大学札幌医科大学自治医科大学島根大学市立砺波総合病院信州大学聖マリアンナ医科大学東海大学東京医科大学東京医科大学茨城医療センター東京医科歯科大学東北大学徳島大学鳥取大学新潟大学兵庫医科大学弘前大学福島県立医科大学福山市民病院藤田保健衛生大学北海道大学宮崎大学武蔵野赤十字病院山形大学山口大学琉球大学横浜市大附属市民総合医療センター

全国肝疾患診療連携拠点病院

B型慢性肝炎における発癌リスク因子の データマイニング解析と 慢性肝炎治療ガイドラインの検証

武蔵野赤十字病院 消化器科

泉 並木

『C型肝炎に対するインターフェロン・フリー治療の

現状；不成功例の実態と今後の課題』

C型肝炎ウイルスが増えるためには

ウイルスがつくる3種類のたんぱく質が必要

C型肝炎ウイルス

肝臓の細胞に感染

C型肝炎ウイルス

血中に放出

肝細胞

ウイルスの増殖

NS5B

NS5A

NS3

遺伝子型

2型に対するソホスブビル＋リバビリン12週治療

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2W

40.4％

4W

83.6％

8W

99.1％

12W

99.5％

SVR4

98.0％

SVR12

97.4％

SOF+RBV

全国赤十字病院

646例

(2016年11月）

SOF・RBV

リバビリン減量

慢性肝炎

/肝硬変

前治療の有無

慢性肝炎

肝硬変

初回治療

前治療有

無

(469)

(177)

有

97.9

96.1

ns

P<0.01

98.6

93.0

99.1

93.4

P<0.01

遺伝子型2型ソフォスブビル＋リバビリン（全国赤十字病院）

SOF・RBV

C型肝炎ウイルスの増殖には

ウイルスがつくる3種類のたんぱく質が必要

C型肝炎ウイルス

肝臓の細胞に感染

C型肝炎ウイルス

血中に放出

肝細胞

ウイルスの増殖

NS5A

NS3

NS5B

B型慢性肝炎における発癌リスク因子のデータマイニング解析と慢性肝炎治療ガイドラインの検証

武蔵野赤十字病院消化器科

泉並木

_95.7%

_95.8%