◆特集：感染・炎症を血栓止血学から考察する◆
1. はじめに
PAI-1 は線溶系の生理的阻害因子である．循
環血中では t-PA を阻害することで血栓を安定化
させる．組織では u-PA を阻害することで細胞外
基質の分解を抑制する．炎症に関連するサイトカ
インは様々な病態で PAI-1 産生を制御し線溶系
に影響を与える．一方，血管や組織での PAI-1
発現の上昇は血栓や線維化と関連して炎症を惹
起する．PAI-1 は動脈硬化症や血管の再構築な
どにも関与する．このような病態では t-PA や
u-PA を阻害するというだけでは PAI-1 の果たす
役割を説明できない．PAI-1 は直接細胞増殖や
アポトーシスに関与する可能性がある．このよう
な観点から PAI-1 阻害薬は新しい薬物の候補と
なる可能性もある．
2. 線溶系と PAI-1
血栓形成に凝固系と線溶系のバランスが関わ
り，凝固系で作られた血栓が線溶系で分解され
ることによって両者の均衡が保たれる（図 1）．
線溶系は，ウロキナーゼ型プラスミノゲンアク
チベーター（urokinase-type plasminogen
activa-tor：u-PA ）や組織型プラスミノゲンアクチベー
タ ー（tissue-type plasminogen activator：t-PA ）
がプラスミノゲンから活性を有するプラスミンへ
の変換を促進する．生成したプラスミンはフィブ
リンを分解しフィブリン・フィブリノゲン分解
産物（fibrin degradation product：FDP ）にする
ことで血栓形成を防ぐ．プラスミノゲンアクチ
ベーターインヒビター-1（plasminogen activator
inhibitor type-1：PAI-1） は t-PA 及 び u-PA を
阻害することにより線溶系を阻害する線溶系の生
理的阻害因子である．PAI-1 が増加すると血栓
が出来やすく分解されにくい
1）．PAI-1 は血管内
皮，肝細胞，炎症細胞，血小板などで産生され，
血中に分泌後，線溶系の阻害以外にもマトリック
スメタロプロテアーゼの活性を阻害することで細
胞の接着，遊走に影響を及ぼす．PAI-1 の増加
はアテローム性動脈硬化症や心筋梗塞に代表され
る血栓症の誘因となり，さらに糖尿病や脂質異常
症，メタボリックシンドロームの危険因子にな
る
1）‐3）．凝固－線溶系バランスが凝固系に傾くと，
＊名古屋市立大学大学院薬学研究科病態解析学分野〔〒 467-8603 名古屋市瑞穂区田辺通 3-1〕
Division of Molecular and Cellular Pathobiology and Therapeutics, Graduate School of Pharmaceutical Sciences,
Nagoya City University〔3-1 Tanabe-dori, Mizuho-ku, Nagoya 467-8603, Japan 〕
Tel: 052-836-3451 Fax: 052-836-3454 e-mail: [email protected]
昭和56年 北海道大学医学部 卒業 北海道大学医学部附属病院循 環器内科医員 62年 ワシントン大学医学部 平成 6 年 バーモント大学医学部 8 年 北海道大学医学部循環器内科 助手 11年 北海道大学病院循環器内科 講師 平成19年 名古屋市立大学大学院薬学研 究科医療薬学講座病態解析学 分野 教授 専門 高血圧 血管医学（動脈硬化症，血栓症）
藤井 聡
炎症と線溶系
藤 井 聡
＊Inflammation and fibrinolytic system
Satoshi FUJII
＊3. 炎症性サイトカインによる
PAI-1 発現の調節
PAI-1 は セ リ ン プ ロ テ ア ー ゼ イ ン ヒ ビ タ ー
ファミリーに属する分子量およそ 45kDa の一本
鎖糖蛋白質である．PAI-1 は病態における変動
が大きく種々の疾患で，遺伝子転写レベルで影
響を受ける．ヒト PAI-1 遺伝子は第 7 染色体に
あり 9 つのエクソンと 8 つのイントロンを持つ．
インスリンなどのホルモンやトランスフォーミ
ング増殖因子-β（transforming growth factor-β：
TGF-β），インターロイキン 1（interleukin-1：
IL-1）などの炎症性サイトカインにより発現が
制御される．これらの制御は PAI-1 遺伝子の 5’
側に存在するプロモーター領域の活性化を介した
転写促進による
1）．ヒト肝癌由来細胞株 HepG2
においてプロモーター活性化による PAI-1 発現
増加には TGF-βによる smad を介した経路
4），
IL-1 に よ る c-fos/c-jun を 介 し た 経 路
5）6）， 低
酸素条件下における低酸素誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1：HIF-1）を介した経路
7），酸
化 ス ト レ ス に よ る activator protein-1（AP-1）
を介した経路
8）などが知られる．また，脂質異
常症治療薬シンバスタチンは抗酸化作用を有し，
PAI-1 蛋白質の発現を減少させる
9）．環状アデノ
シン一リン酸（cyclic adenosine monophosphate：
アテローム性のプラークの破裂が閉塞性血栓に成
長する．炎症と線溶系の関係は，1）炎症に関与
する液性因子による線溶系因子発現への影響と，
2）線溶系因子が炎症に及ぼす影響を考慮する（図
2）．
t-PA, u-PA PAI-1, PAI-2
プラスミノゲン プラスミン TAFI TAFIa フィブリン α2PI （α2-プラスミンインヒビター） （α2AP, α2-アンチプラスミン） FDP（フィブリン・フィブリノゲン分解産物） （プラスミノゲンアクチベーターインヒビター） IL-1, IL-6 TNF-α TGF-β PAI-1 u-PA活性 プラスミン 線溶 細胞外基質 の分解 細胞特異的反応 内皮細胞 •血管新生 •血栓症 平滑筋細胞 線維芽細胞 •動脈硬化症 •創傷治癒 •組織再構築 腫瘍細胞 •浸潤 •増殖 細胞表面での u-PA u-PA受容体 LRP との共局在 u-PA受容体の リサイクル 細胞接着 細胞外基質の u-PA/u-PA受容体 ERK1, ERK2 Akt アポトーシス 細胞増殖 細胞の 運動性 浸潤 細胞外基質 における細胞の 成長・展開 インスリン 低酸素
図 1 線溶系のカスケード
線溶系は凝固反応により生成したフィブリンを分解する．トロンビン活性化線溶インヒビターthrombin-activatable
fibri-nolysis inhibitor（TAFI ）はリジン C 末端を切断することでプラスミンのフィブリンへの結合を阻害し，線溶活性を低下さ
せる．α2-プラスミンインヒビターは血中プラスミンと特異的に結合し線溶系の活性を抑える．t-PA：組織型プラスミノゲ
ンアクチベーター，u-PA：ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター．PAI：プラスミノゲンアクチベーターインヒビ
ター，α2PI：α2- プラスミンインヒビター，α2AP：α2-アンチプラスミン，FDP：フィブリン・フィブリノゲン分解産物．
図 2 炎症と PAI-1 の関係
血中 PAI-1 レベルおよび組織での PAI-1 発現は炎症性
サイトカイン，ホルモン，メタボリックシンドロームに
関連した因子などで増加する．増加した PAI-1 は蛋白溶
解活性，細胞接着，細胞増殖やアポトーシスなどに関与
するシグナルを制御することにより多様な炎症反応を含
む疾患の発症や進展に関与する．
と 2.2kb の差の 1kb 部位に 3 箇所存在する．これ
までに PAI-1 mRNA の 3’-UTR に結合する RNA
結合蛋白質も同定されており，human antigen R
（HuR ）はラット PAI-1 3’-UTR 上に存在する
ARE に結合し
24），p53 はヒト PAI-1 3’-UTR 上
の ARE に結合する
25）．両者は mRNA を安定化
させる．その他，6-phospho-D-gluconate-NADP
oxidoreductase が RNA 結合蛋白質として PAI-1
3’-UTR の ARE を含まない特定の 33 塩基に結合
する
26）．ラット肝細胞では PAI-RBP1 が cAMP
responsive sequence（CRS ）
（＋2926～＋3054bp ）
に結合し，PAI-1 の安定性や翻訳を調節してい
る
20）．これらは全て転写後レベルで PAI-1 発現
を調節する．インスリンは CREB を誘導する．
したがって，我々が以前報告してきたインスリン
の PAI-1 産生増加作用の一部は cAMP の PAI-1
mRNA の 3’-UTR への作用を介しているかもし
れない
27）．cAMP が PAI-1 発現に及ぼす効果は
多数の標的への影響を反映したものであると示唆
される．HepG2 細胞とラット肝細胞はサイトカ
インへの応答に近似性が見られる
28）．肝臓で増
加した PAI-1 は肝循環の低下や低酸素状態を引
き起こすと同時に，血中に分泌されることで血漿
中 PAI-1 濃度が上昇し，全身の血栓症のリスク
を増大させる可能性もある．よって，cAMP によ
る PAI-1 mRNA 3’-UTR を介した発現増加作用
を持続して抑えることで PAI-1 に関連した血管
疾患を薬理学的に改善することが出来るようにな
るかもしれない．3’-UTR を介した PAI-1 発現
調節を標的とする治療戦略は効果的に PAI-1 発
現増加を抑制する優れた治療法となる可能性もあ
る．我々は HepG2 細胞において cAMP が PAI-1
発現へ及ぼす影響とその応答領域を含む分子機構
を解析し，転写後調節が cAMP の PAI-1 発現調
節において重大な役割を担っていることを最近示
した
29）（図 3）．
5. プロテイン C の線溶・炎症への影響
プロテイン C はトロンビンと血管内皮細胞上
のトロンボモジュリン複合体で活性化され（活
性化プロテイン C, APC ），プロテイン S（PS ）
を補酵素として活性化凝固第 V 因子（FVa ）と
cAMP ）は様々な細胞機能や遺伝子発現を調節す
る細胞内セカンドメッセンジャーで，ヒトマス
ト細胞で PAI-1 プロモーターを活性化し PAI-1
mRNA 及び PAI-1 蛋白質発現量を増加させる
10）．
一方，HaCaT 角化細胞で cAMP はプロテインキ
ナーゼ A（protein kinase A：PKA ）を介した経
路により TGF-βによって誘導された PAI-1 増
加を抑制する
11）．抗血栓薬シロスタゾールは血
管壁でホスホジエステラーゼを阻害し血中 cAMP
濃度を増加させることにより高血圧や高血糖によ
り増加した血中 PAI-1 濃度を減少させる
12）‐14）．
ラット初代培養肝細胞において cAMP は PAI-1
mRNA 量を増加させる
15）．一方，増殖させたラッ
トの肝細胞や肝癌細胞では PAI-1 mRNA 量を減
少 さ せ る
16）17）． さ ら に cAMP は cAMP
respon-sive element binding protein（CREB ）を介して
ヒト PAI-1 プロモーター上の低酸素応答領域-2
（hypoxia responsive element-2：HRE2） お よ び
E-box 5 に応答して転写調節を行う
18）．
4. 3＇-非翻訳領域を介した PAI-1 発現の調節
近 年 mRNA の 3’ 非 翻 訳 領 域（3’-untranslated
region：3’-UTR ）の役割が注目を集めており，
microRNA を始めとしたノンコーディング RNA
による遺伝子発現制御機構を中心に研究が進んで
いる．mRNA の 3’-UTR は mRNA の安定性や翻
訳効率，プロセッシング，核外輸送などに影響す
る．インスリンは PAI-1 mRNA の 3’-UTR に働
き PAI-1 mRNA を安定化させる
19）．cAMP は転
写後レベルでも遺伝子発現制御に関わる．ラット
肝細胞由来の PAI-1 mRNA の 3’-UTR に cAMP
応答領域がある
20）．RNA 結合蛋白質は mRNA の
3’-UTR に結合し翻訳効率や安定性に影響を与え
る蛋白質で標的となる塩基配列も解析されてい
る
21）． そ の 中 で AU-rich element（ARE ） を 標
的とする RNA 結合蛋白質が同定されている
22）．
ARE は AUUUA または UUAUUUAUU 配列で，
RNA 結合蛋白質の標的の 1 つである
23）．RNA
結合蛋白質は翻訳の促進，抑制，安定性の調節
な ど 様 々 な 要 因 に 関 わ る． ヒ ト PAI-1 mRNA
の 3’-UTR には 4 箇所の ARE が存在しており，
2.2kb PAI-1 mRNA の 3’-UTR 上に 1 箇所，3.2
告されている
34）．
マウスに心理的ストレスを及ぼすと脂肪組
織に炎症細胞浸潤が増加し単球走化性蛋白-1
（MCP-1） の 発 現 と 血 中 濃 度 が 増 加 す る と い
う
35）．また組織因子・PAI-1 の発現増加，イン
スリン抵抗性の増悪も認められた．MCP-1 中和
抗体や MCP-1 をブロックする蛋白を過剰発現す
るよう遺伝子導入した脂肪幹細胞で治療したとこ
ろ，脂肪炎症は有意に抑制され血栓形成傾向とイ
ンスリン感受性は改善されたという．ストレス，
メタボリック症候群，血栓症を結び付ける病態の
解明として注目される．
7. 肝臓組織における PAI-1 の炎症への影響
PAI-1 自体が炎症に影響することを，肝臓組
織を例に説明する．マウスではエタノールとリポ
ポリサッカライド（LPS ）により誘導される肝
障害には線溶系抑制によるフィブリン沈着が関与
し
36），PAI-1 発現を抑制することでアルコール
による慢性炎症を軽減できる
37）．PAI-1 欠損マ
ウスでは胆管結紮による線維化が軽減する
38）フィ
ブリンを介した炎症反応にはインテグリンが関与
する可能性がある
39）．これらの報告から，凝固系
FVIIIa を不活化して抗凝固活性を発揮する．ト
ロンビン形成量が低下し線溶阻止因子であるトロ
ンビン活性化線溶インヒビター（thrombin
acti-vatable fibrinolytic inhibitor：TAFI）の活性化が
抑制される．APC は PAI-1 を抑制することで線
溶系に促進的に作用する
30）．また，壊死細胞から
遊離するヒストンは血管内皮細胞を障害し空泡化
や血栓を誘導するが APC はヒストンを分解する
ことで，抗炎症作用を発揮するという
31）．したがっ
て APC の系は凝固，線溶，炎症を繋ぐ系として
重要である．PAI-1 には抗トロンビン作用により，
静脈グラフトモデルで血管内皮の再構築を制御す
る作用
32）や，抗アポトーシス作用により好中球
による炎症を制御する作用
33）も知られている．
6. 異常な折り畳み・凝集を起こした蛋白質
による t-PA の活性化，ストレス・
炎症と血栓症の関連
蛋白質の異常な折り畳み・凝集はアミロイドー
シスなど蛋白質が沈着する様々な変性疾患の発症
に関わる．t-PA は異常な折り畳み・凝集をおこ
して沈着した蛋白質を認識し，その分解やクリア
ランスに関わることで炎症を制御する可能性が報
+3176 PAI-1 プロモーター PAI-1 遺伝子 cAMP PAI-1 ORF 3’-UTR AAAAAA PAI-1 蛋白質 E5 (-681/-674) HRE2 (-194/-187) +1358 +2177 CRE (+2591/+2643) cAMP TIA1 ARE4 抑制 mRNAの安定化、翻訳促進 PAI-1 mRNA 増加図 3 cAMP が PAI-1 発現を調節する分子機構
cAMP は PAI-1 遺伝子のプロモーターの活性を抑制することで，一時的に mRNA 発現量を減少させる．一方，cAMP の
PAI-1 mRNA の 3’-UTR への作用により mRNA が安定化されるとともに翻訳が促進され，最終的に mRNA および蛋白
質発現量を増加させる．cAMP の PAI-1 3’-UTR への作用の 1 つとして TIA1 を介した経路が考えられるが，応答部位の
違いにより cAMP による転写後調節の主要な経路ではないと考えられる．cAMP による PAI-1 の転写後調節作用には 3’
-UTR 上の＋2591～＋2643bp の 53 塩基が重要（CRE：cAMP responsive element ）で，二次構造の観点から考えると＋
2586～＋2637bp の 50 塩基が大切である可能性も高い．この領域に未知の RNA 結合蛋白質が結合することが示唆される．
E5：E-box5 ，HRE2：低酸素応答領域-2 ，ORF：オープン・リーディング・フレーム，ARE：AU-rich element．
Disclosure of Conflict of Interest
The author indicated no potential conflict of interest.
文 献
1） Lee CC, Huang TS：Plasminogen activator inhibitor-1：the expression, biological functions, and effects on tumorigenesis and tumor cell adhesion and migration. J Cancer Mol 1：25-36, 2005.
2） Alessi MC, Juhan-Vague I：Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost 99：995-1000, 2008. 3） Sakamoto K, Sakamoto T, Ogawa H：Effects of metabolic risk
factors on production of plasminogen activator inhibitor-1 and adiponectin by adipocytes. Circ J 72：844-846, 2008.
4） Dennler S, Itoh S, Vivien D, ten Dijke P, Huet S, Gauthier JM： Direct binding of Smad3 and Smad4 to critical TGF β-inducible elements in the promoter of human plasminogen activator inhibitor type1 gene. EMBO J 17：3091-3100, 1998.
5） Healy AM, Gelehrter TD：Induction of plasminogen activator inhibitor-1 in HepG2 human hepatoma cells by mediators of the acute phase response. J Biol Chem 269：19095-19100, 1994. 6） Kasza A, Kiss DL, Gopalan S, Xu W, Rydel RE, Koj A, Kordula
T：Mechanism of plasminogen activator inhibitor-1 regulation by oncostatin M and interleukin-1 in human astrocytes. J Neurochem 83：696-703, 2002.
7） Kietzmann T, Jungermann K, Gorlach A：Regulation of the hypoxia-dependent plasminogen activator inhibitor 1 expression by MAP kinases. Thromb Haemost 89：666-673, 2003. 8） Vulin AI, Stanley FM：Oxidative stress activates the
plasmino-gen activator inhibitor type 1（PAI-1） promoter through an AP-1 response element and cooperates with insulin for addi-tive effects on PAI-1 transcription. J Biol Chem 279：25172-25178, 2004.
9） Sato Y, Dong J, Imagawa S, Ishimori N, Furumoto T, Tsutsui H, Sobel BE, Fujii S：Impact of statins on modulation by insulin of expression of plasminogen activator inhibitor type-1. Coron Artery Dis 19：355-361, 2008.
10） Ma Z, Kwong KY, Tovar JP, Peak D：Cyclic adenosine mono-phosphate induces plasminogen activator inhibitor-1 expression in human mast cells. Biochem Biophys Res Commun 400：569-574, 2010.
11） Schiller M, Verrecchia F, Mauviel A：Cyclic adenosine 3’, 5’- monophosphate-elevating agents inhibit transforming growth fac-tor-β-induced SMAD3/4-dependent transcription via a protein kinase A-dependent mechanism. Oncogene 22：8881-8890, 2003. 12） Mohamed RH：Role of cilostazol in alleviating cardiovascular
complications induced in experimental rats through regulation of type 1 plasminogen activator inhibitor and transforming growth factor-β1 overexpression. Biomed Pharmacother 1-6, 2009. 13） Lee KM, Lee HJ, Kim MK, Kim HS, Jung GS, Hur SH, Kim HT,
Cho WH, Kim JG, Kim BW, Kim JO, Choi HS, Lee KU, Park KG, Lee IK：Cilostazol inhibits high glucose-and angiotensin II-induced type 1 plasminogen activator inhibitor expression in artery wall and neointimal region after vascular injury. Athero-sclerosis 207：391-398, 2009.
14） Ota H, Eto M, Kano MR, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y：Cilostazol inhibits oxidative stress-induced premature se-nescence via upregulation of Sirt1 in human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28：1634-1639, 2008.
15） Uno S, Nakamura M, Seki T, Ariga T：Induction of tissue-type plasminogen activator （tPA ） and type-1 plasminogen activator inhibitor （PAI-1） as early growth responses in rat hepatocytes in primary culture. Biochem Biophys Res Commun 239：123-128, 1997.
16） Heaton JH, Gelehrter TD：Cyclic nucleotide regulation of plas-minogen activator and plasplas-minogen activator-inhibitor messenger
の亢進や線溶系の低下によりフィブリンが細胞外
基質として蓄積し，沈着したフィブリンは 1）血
流を低下させ低酸素状態を惹起する，2）インテ
グリンα
IIbβ
3等を介して血小板に刺激を与える，
3）インテグリンα
vβ
3等を介して内皮細胞を刺
激する，4）インテグリンα
Mβ
2等を介して炎症
細胞に刺激を与えるなどの機構で炎症に関わる可
能性が考えられる（図 4）．一方，最近は PAI-1
が肝細胞の増殖に影響することで肝障害を軽減す
る可能性も示唆されており
40）41），今後のさらな
る研究が必要となっている．
8. おわりに
本邦では優れた PAI-1 阻害薬が開発され抗血
栓作用や抗炎症作用について研究がすすめられて
いる．PAI-1 阻害薬は循環器領域では虚血心筋
の組織再構築への好ましい影響や心臓移植モデル
での拒絶反応の抑制などが報告されている
42）‐44）．
これらの研究が進むことにより，線溶療法の治療
薬剤の選択の幅が広がり
45），多様な疾患に用いら
れるようになることも期待される．
フィブリン 細胞外基質 低酸素 血小板 内皮細胞 炎症細胞 αIIbβ3シグナル αMβ2シグナル αvβ3シグナル PAI-1 細胞増殖図 4 肝臓組織で PAI-1 が炎症を惹起する可能性の模式図
凝固系の亢進や線溶系の低下によりフィブリンが細胞外
基質として蓄積する．沈着したフィブリンは 1）血流を
低下させ低酸素状態を惹起する，2）インテグリン α
IIbβ
3等を介して血小板に刺激を与える，3）インテグリン
α
vβ
3等を介して内皮細胞を刺激する，4）インテグリン
α
Mβ
2等を介して炎症細胞に刺激を与える．一方，PAI-1
は肝細胞の増殖に影響する可能性もある．
F, Taylor FB, Esmon NL, Lupu F, Esmon CT：Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med 15： 1318-1321, 2009.
32） Ji Y, Strawn TL, Grunz EA, Stevenson MJ, Lohman AW, Lawrence DA, Fay WP：Multifaceted role of plasminogen acti-vator inhibitor-1 in regulating early remodeling of vein bypass grafts. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31：1781-1787, 2011. 33） Zmijewski JW, Bae HB, Deshane JS, Peterson CB, Chaplin DD,
Abraham E：Inhibition of neutrophil apoptosis by PAI-1. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 301：L247-254, 2011. 34） Gebbink MF, Bouma B, Maas C, Bouma BN：Physiological
re-sponses to protein aggregates：fibrinolysis, coagulation and in-flammation （new roles for old factors ）. FEBS Lett 583：2691-2699, 2009.
35） Uchida Y, Takeshita K, Yamamoto K, Kikuchi R, Nakayama T, Nomura M, Cheng XW, Egashira K, Matsushita T, Nakamura H, Murohara T：Stress augments insulin resistance and prothrom-botic state：role of visceral adipose-deerived monocyte chemoat-tractant protein-1. Diabetes. 2012 Mar 6.（Epub ahead of print ） 36） Beier JI, Luyendyk JP, Guo L, von Montfort C, Staunton DE,
Arteel GE：Fibrin accumulation plays a critical role in the sen-sitization to lipopolysaccharide-induced liver injury caused by ethanol in mice. Hepatology 49：1545-1553, 2009.
37） Bergheim I, Guo L, Davis MA, Lambert JC, Beier JI, Duveau I, Luyendyk JP, Roth RA, Arteel GE：Metformin prevents alco-hol-induced liver injury in the mouse：critical role of plasmino-gen activator inhibitor-1. Gastroenterology 130：2099-2112, 2006.
38） Wang H, Zhang Y, Heuckeroth RO：PAI-1 deficiency reduces liver fibrosis after bile duct ligation in mice through activation of tPA. FEBS Lett 581：3098-3104, 2007.
39） Zhou HF, Chan HW, Wickline SA, Lanza GM, Pham CT：αv β3-targeted nanotherapy suppresses inflammatory arthritis in mice. FASEB J 23：2978-2985, 2009.
40） Bajt ML, Yan HM, Farhood A, Jaeschke H：Plasminogen activa-tor inhibiactiva-tor-1 limits liver injury and facilitates regeneration after acetaminophen overdose. Toxicol Sci 104：419-427, 2008. 41） von Montfort C, Beier JI, Kaiser JP, Guo L, Joshi-Barve S,
Pritchard MT, States JC, Arteel GE：PAI-1 plays a protective role in CCl4-induced hepatic fibrosis in mice：role of hepatocyte division. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 298：G657-666, 2010.
42） Watanabe R, Nakajima T, Ogawa M, Suzuki J, Muto S, Itai A, Hirata Y, Nagai R, Isobe M：Effects of pharmacological sup-pression of plasminogen activator inhibitor-1 in myocardial remodeling after ischemia reperfusion injury. Int Heart J 52： 388-392, 2011.
43） Ogawa M, Suzuki J, Yamaguchi Y, Muto S, Itai A, Hirata Y, Isobe M, Nagai R：The effects of pharmacologic plasminogen activator inhibitor-1 inhibition in acute and chronic rejection in murine cardiac allografts. Transplantation 91：21-26, 2011. 44） Suzuki J, Ogawa M, Muto S, Itai A, Hirata Y, Isobe M, Nagai R：
Effects of specific chemical suppressors of plasminogen activa-tor inhibiactiva-tor-1 in cardiovascular diseases. Expert Opin Investig Drugs 20：255-264, 2011.
45） 浦野哲盟：線溶療法の考え方と治療薬剤，日本血栓止血学会編 集，わかりやすい血栓と止血の臨床．東京，南江堂，2011, 120-122.
RNAs in rat hepatoma cells. Mol Endocrinol 4：171-178, 1990. 17） Uno S, Nakamura M, Ohomagari Y, Matsuyama S, Seki T, Ariga
T：Regulation of tissue-type plasminogen activator （tPA ） and type-1 plasminogen activator inhibitor （PAI-1） gene expression in rat hepatocytes in primary culture. J Biochem （Tokyo ） 123： 806-812, 1998.
18） Dimova EY, Jakubowska MM, Kietzmann T：CREB binding to the hypoxia-inducible factor-1 responsive elements in the plas-minogen activator inhibitor-1 promoter mediates the glucagon effect. Thromb Haemost 98：296-303, 2007.
19） Fattal PG, Schneider DJ, Sobel BE, Billadello JJ：Post-transcriptional regulation of expression of plasminogen activator inhibitor type 1 mRNA by insulin and insulin-like growth factor 1. J Biol Chem 267：12412-12415, 1992.
20） Heaton JH, Dlakic WM, Gelehrter TD：Posttranscriptional reg-ulation of PAI-1 gene expression. Thromb Haemost 89：959-966, 2003.
21） Yoon K, Ko D, Doderer M, Livi CB, Penalva LO：Over-repre-sented sequences located on 3’UTRs are potentially involved in regulatory functions. RNA Biol 5：255-262, 2008.
22） Keene JD：RNA regulons：coordination of post-transcriptional events. Nat Rev Genet 8：533-543, 2007.
23） Bakheet T, Frevel M, Williams BR, Greer W, Khabar KS： ARED：human AU-rich element-containing mRNA database reveals an unexpectedly diverse functional repertoire of encoded proteins. Nucleic Acids Res 29：246-254, 2001.
24） Doller A, Gauer S, Sobkowiak E, Geiger H, Pfeilschifter J, Eberhardt W：Angiotensin II induces renal plasminogen activa-tor inhibiactiva-tor-1 and cyclooxygenase-2 expression post-transcrip-tionally via activation of the mRNA-stabilizing factor Human-Antigen R. Am J Pathol 174：1252-1263, 2009.
25） Shetty S, Shetty P, Idell S, Velusamy T, Bhandary VP, Shetty RS：Regulation of plasminogen activator inhibitor-1 expression by tumor suppressor protein p53. J Biol Chem 283：19570-19580, 2008.
26） Shetty S, Velusamy T, Shetty RS, Marudamuthu AS, Shetty SK, Florova G, Tucker T, Koenig K, Shetty P, Bhandary YP, Idell S： Post-transcriptional regulation of plasminogen activator inhibi-tor type-1 expression in human pleural mesothelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 43：358-367, 2010.
27） Miyagawa R, Asakura T, Nakamura T, Okada H, Iwaki S, Sobel, B, Fujii S：Increased expression of plasminogen activator inhib-itor type-1 （PAI-1） in HEPG2 cells induced by insulin mediated by the 3’-untranslated region of the PAI-1 gene and its pharma-cologic implications. Coron Artery Dis 21：144-150, 2010. 28） Dong J, Fujii S, Imagawa S, Matsumoto S, Matsushita M, Todo
S, Tsutsui H, Sobel BE：IL-1 and IL-6 induce hepatocyte plas-minogen activator inhibitor-1 expression through independent signaling pathways converging on C/EBPδ. Am J Physiol Cell Physiol 292：C209-215, 2007.
29） Asakura T, Iwaki S, Okada H, Sobel BE, Fujii S：Posttran-scriptional regulation of expression of plasminogen activator inhibitor type-1 by cAMP in HepG2 liver cells. J Biochem 150： 687-694, 2011.
30） Danese S, Vetrano S, Zhang L, Poplis VA, Castellino FJ：The protein C pathway in tissue inflammation and injury：pathogenic role and therapeutic implications. Blood 115：1121-1130, 2010. 31） Xu J, Zhang X, Pelayo R, Monestier M, Ammollo CT, Semeraro
