第４１回日本薬剤師会学術大会

(1)

重大な副作用の初期症状

モニタリングツールの開発

(2)

はじめに

我々は日々の服薬指導において、薬を服用

後の患者様の体調の変化、特に重大な副作

用の初期症状に係る自覚症状の確認を行っ

ている。

自覚症状の確認に当たっては、「重篤副作

用疾患別対応マニュアル」（厚生労働省）な

どを参考とすることとなっているが、実際には

膨大な資料のため、服薬指導の際に症状全

てを聞き取ることができるわけではない。

(3)

目標

重大な副作用が発現しやすい時期と頻度

を考慮の上、患者様から聞き取りしやすい

初期症状をまとめたツール（薬情文書な

ど）を作成することで、日常の服薬指導に

活用できるのではないかと考えた。

(4)

方法

実際の資料の作成にあたり、「重篤副作

用疾患別対応マニュアル」、医薬品添

付文書をベースに、副作用が起こる作

用機序や重大な副作用の好発時期など

を考慮し、副作用機序別分類を用い開

発を行った。

(5)

副作用機序別分類

添付文書の副作用の記載は「臓器別分

類」で、発現しやすい時期を考慮して副

作用を予測するには不便。

副作用の発現時期と作用機序を

考慮した

「副作用機序別分類」

を

用いて分類を行う。

(6)

副作用が起こる機序

①薬理作用

②薬物毒性

(7)

①

薬理作用による副作用の特徴

_{薬理作用による副作用の特徴}



_{薬理作用の過剰発現}

_{（くすりの効きすぎ）}

　

例）ミニプレス（α遮断薬）による起立性低血圧



_{副次的な薬理作用の発現}

_{（期待する作用以外の}

働き）

　

例）プレドニン（糖質副腎皮質ホルモン）による血糖上昇



_{くすりの中止による副作用}

_{（薬理作用がなくなる）}

　

例）パキシル（ＳＳＲＩ）を急激に中止した場合のめまい・　　

　　　不眠・不安などの症状

(8)

①

薬理作用による副作用発現の

_{薬理作用による副作用発現の}

服薬指導



_{発現頻度が高い副作用}

_{なので、あらかじめ患者さんに伝える。}



_{くすりが効いているから出てくる副作用なので「やがて慣れて副作用}

はなくなります」と伝えておく。

飲むのをやめてしまわないように注意。



_{副次的な薬理作用はチェックがおろそかになりがちであり、特に注意}

をして定期的に問診を繰り返す。



_{くすりをやめると起きてくる副作用もあるので、}

「勝手にやめないで医師の指示を守るように」と伝える。

(9)

②

薬物毒性による副作用の特徴

_{薬物毒性による副作用の特徴}



_{代謝負荷や通過負荷障害、薬物蓄積などにより、}

臓器毒性が発現する場合

　

例）カロナール（アセトアミノフェン）による肝毒性

　　

臓器毒性の特徴として

　Ⅰ．薬物の排出器官である腎臓・肝臓に出やすい

　Ⅱ．投与量・投与期間が大きいほど出やすい



_{発がん性や催奇形性}

　例）レニベース（ＡＣＥ阻害薬）による催奇形性

　※発がん性・催奇形性について、日常の副作用のモニタリングとは

　　　異なるため、今回は触れません。

(10)

②

薬物毒性（臓器毒性）による

_{薬物毒性（臓器毒性）による}

副作用発現の服薬指導



_{投与初期から発現することは少ない}

_{ので、最初}

から伝えることはしない。



_{投与量が多いほど、投与期間が長いほど発現し}

やすい

ので常に注意する必要がある。



_{肝・腎障害などは検査をしてみつかることが多い}

ので

「定期的検査」を提案する。

(11)

③

薬物過敏症による副作用の特徴

_{薬物過敏症による副作用の特徴}



_{過敏反応には大きく分けて２つのものがある。}

　Ａ．薬物アレルギー…抗原抗体反応の結果、　　

　　　後天的に獲得する薬物アレルギー

〈特徴〉Ⅰ．多くのくすりで多彩な症状を発現する。

　　　　Ⅱ．

長くても６ヵ月以内の服用で発現する。

　　　　Ⅲ．

薬物アレルギーが発現したらくすりの　　　

　　　　　　中止が必要。

　

例）フロモックス（セフェム系）による皮膚粘膜眼症候群

(12)

③

薬物過敏症による副作用の特徴

_{薬物過敏症による副作用の特徴}



_{過敏反応には大きく分けて２つのものがある。}

　Ｂ．薬物過敏症…薬物アレルギーとは異なり、　　

　　　薬物の初回投与から発現する副作用。　　　　

　　　

発現機序は特異体質であるとされている。

〈特徴〉

特異体質なので、チェックも確実なものでは

　　　　なく、個々のくすりについて十分注意する以外

　　　　に予防方法はない。

　

例）くすりの初回投与での発疹

(13)

③

薬物アレルギー・薬物過敏症

_{薬物アレルギー・薬物過敏症}

による副作用発現の服薬指導

Ａ．薬物アレルギー



_{「発疹や発熱、かゆみなどが現れたら必ず教えてください」と伝えておく。}



_{遅くても６ヵ月以内に現れるので、}

_{６ヵ月間は副作用チェックを厳重に行う}

必要がある。もし発現したら、速やかにくすりを中止するよう提案する。

Ｂ．薬物過敏症



先天的な特異体質のため、アレルギーテストではチェックが不十分で、

個々のくすりについて十分注意する以外に予防法はない。

(14)

副作用機序別分類表

機序分類

特徴

チェック

発現時の処置

薬理作用

常用量でも発現

_{する場合がある}

症状の観察

投与量減量・緩和な

_{他剤へ変更}

薬物毒性

投与量・投与期間

_{の大きさに依存}

投与期間中は定期的

_{に検査を続ける}

様子を見ながら投与

継続。あるいは他剤

変更・中止

薬物過敏症

投与量・投与期間

に依存しない

６ヵ月以内に発現

６ヵ月間は初期症状の

発現に気をつける

即時に投与を中止し

再投与は避ける

(15)

副作用機序別分類の例

　　　　　

バイアスピリンの重大な副作用

重大な副作用（頻度不明） 1）ショック，アナフィラキシー様症状：ショックやアナフィラキシー様症状（呼吸困難，全身潮紅，血管浮腫，蕁麻疹等）があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと． 2）出血：脳出血等の頭蓋内出血：脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛，悪心・嘔吐，意識障害，片麻痺等）があらわれることがあるので，観察を十分に行い，このような症状があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと．　　肺出血，消化管出血，鼻出血，眼底出血等：肺出血，消化管出血，鼻出血，眼底出血等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，このような症状があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと． 3）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群），中毒性表皮壊死症（ Lyell 症候群），脱性皮膚炎：皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群），中毒性表皮壊死症（Lyell症候群），脱性皮膚炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，このような症状があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと． 4）再生不良性貧血，血小板減少，白血球減少：再生不良性貧血，血小板減少，白血球減少があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと． 5）喘息発作：喘息発作を誘発することがある． 6）肝機能障害，黄疸：AST（GOT），ALT（GPT），γ-GTP 等の著しい上昇を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと． 7）消化性潰瘍，小腸・大腸潰瘍：下血（メレナ）を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある．また，消化管出血，腸管穿孔を伴う小腸・大腸潰瘍があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと． ※バイアスピリン錠１００ｍｇ添付文書より抜粋

(16)

添付文書上の重大な副作用の中から、

１）ショック、アナフィラキシー様症状

２）出血

６）肝機能障害

７）消化性潰瘍

を抽出し、機序別分類表に当てはめると、

※表の見やすさを考慮し、今回はあえて抽出しました。

副作用機序別分類の例

　　　　　

バイアスピリンの重大な副作用

(17)

バイアスピリン重大な副作用の

機序別分類

副作用機序

副作用

チェック

薬理作用

２）出血、７）消化性潰瘍

使用中は常にチェックする

_{必要がある。}

薬物毒性

６）肝機能障害（中毒性・

代謝性特異体質）

投与期間中は定期的に

検査を続ける

薬物過敏症

１）ショック、アナフィラキシー

　　様症状

６）肝機能障害

　　（アレルギー性特異体質）

６ヵ月間は初期症状の

発現に気をつける

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各重大な副作用の特徴　　　　　　

１）ショック・アナフィラキシー様症状

頻度の多い

医薬品

造影剤、抗がん剤、解熱消炎鎮痛薬、抗菌剤、血液製剤、生物由来製品、卵や牛乳を含む医薬品（塩化リゾチーム、タンニン酸アルブミンなど）、乳酸菌製剤、経腸栄養剤、インフルエンザワクチンなど。漢方でも小柴胡湯や柴朴湯などで報告がある。

初期症状

皮膚のかゆみ・じんましんなどの皮膚症状（これが初発症状のことが多く最も重要な早期症状）、声のかすれ、くしゃみ、のどのかゆみ、息苦しさ（呼吸困難や咽頭浮腫も約５０％の人で起こる）、動悸、意識の混濁など。

好発時期

投与開始直後～５分以内、通常３０分以内が多い。経口薬では吸収までに時間がかかり症状発現が遅延することがある。抗がん剤などでは初回投与時からアナフィラキシーを生じることがある。

治療

即時に投与を中止。緊急に医師・薬剤師に連絡し、すみやかに受診する。アドレナリンやステロイドなどによる治療。再投与は避ける。再発する人や特に重篤なショックを起こした人にはエピペンの導入も検討される。

注意事項

息苦しさやショック症状が出た場合は、最も危険な状態なので救急車などを利用してただちに受診する。全ての医薬品でアナフィラキシーを含むアレルギー反応は起こりうる。再発予防が極めて重要で、副作用の既往についての詳細な問診が重要である。

(19)

各重大な副作用の特徴　　　　　

２）出血

頻度の多い

医薬品

ワルファリン（解熱消炎鎮痛薬との併用で作用増強の可能性あり）、血小板機能抑制薬（アスピリンなど）、ＮＳＡＩＤｓ、ヘパリン、ｔ-ＰＡ、インターフェロン、抗生物質、Ｌ-アスパラギナーゼ、

初期症状

手足に点状出血、青あざができやすい、皮下出血、鼻血、過多月経、歯茎_{の出血など。}

好発時期

投与後数時間（ｔ-ＰＡ、へパリンなど）、１～数日経ってから顕在化（ワルファリン）、数日～数週間以上経過（アスピリン、ＮＳＡＩＤｓなど）まで種々の場合がある。

治療

速やかに原因薬剤の中止。また、血液専門医と相談しながら各薬剤に対応した治療を行う（ワルファリンへのビタミンＫ投与、血小板機能抑制薬への血小板輸血など、ｔ-ＰＡにはトラネキサム酸が有効な場合あり）。

注意事項

ワルファリン服用中の場合は、患者の判断による休薬や減量は血栓症を引き起こす恐れがあるため、事前に十分説明しておく必要がある。出血傾向には血小板減少の可能性もあるため、必要に応じて血小板機能など血液検査の実施も検討が必要。

(20)

各重大な副作用の特徴　　　　　

６）肝機能障害（アレルギー性特異体質）

頻度の多い

医薬品

解熱消炎鎮痛薬、抗がん剤、抗真菌薬、漢方薬など様々な医薬品で起こる可能性がある。

初期症状

倦怠感、食欲不振、_み_{などの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。}発熱（３８～３９℃）、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆ

好発時期

投与開始後にアレルギーを獲得し、その結果発症する場合はさらに２～６週を要する。少量で出ることもあり、服用後数時間と早い時期の発疹で始まることもある。

治療

受診する際には、服用したくすりの種類、服用からどれくらいたっているか、症状・程度などを伝えてもらう。即時に原因薬剤の投与を中止し再投与は避ける。

注意事項

アレルギー体質の人に出やすい傾向あり。

(21)

各重大な副作用の特徴　　　　　

６）肝機能障害（中毒性・代謝性特異体質）

頻度の多い

医薬品

解熱消炎鎮痛薬、抗がん剤、抗真菌薬、漢方薬など様々な医薬品で起こる可能性がある。

初期症状

倦怠感、食欲不振、発熱、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。何も症状が出ないこともあるので、定期的肝機能検査（服用開始後２カ月間は２～３週に１回）がすすめられる。

好発時期

中毒性や代謝特異体質ではアレルギー性特異体質より時期が長くなる。多くは服用後６０日以内に起こることが多いが、９０日以後の発症も約２０％見られる。長期服用や過剰投与、くすりの代謝能の個人差が関係し、くすりによっては６カ月以上（なかには２年以上）の服用後に発現することもある。

治療

原因薬剤は再度使用しないことが原則。やむを得ず使用する場合、肝機能検査に十分注意しながら投薬。肝障害の重症化がみられた場合、ただちに投与を中止する。

注意事項

決められた用法・用量を守ることが重要。肝疾患をもつ患者、慢性飲酒者に_{は注意が必要。}

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各重大な副作用の特徴　　　　　

７）消化性潰瘍

頻度の多い

医薬品

解熱消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓなど…低用量アスピリンも含む）、ステロイド剤、骨粗鬆症治療薬、総合感冒薬、抗パーキンソン剤、カリウム製剤、抗がん剤など。

初期症状

胃のもたれ、食欲低下、胸やけ、吐き気、胃が痛い、空腹時にみぞおちが痛い、便が黒くなる、吐血などがみられ、その症状が持続する。また、出血に伴う貧血により、動悸、息切れ、顔色が悪いなどの症状が出ることもある。

好発時期

ＮＳＡＩＤｓでは服用初期に多く発生し、特に最初の１週間が高率。ＮＳＡＩＤｓ長期投与では発現時期は様々。ステロイド剤でも潰瘍発症の２５％が服用開始後１カ月以内、５０％は３カ月以内であった。カリウム製剤では服用後１０日、また１～２カ月という報告あり。

治療

原因となった薬剤の中止が一番（中止後のプラセボ投与でも、４週間治癒率４７～６１％、８週間治癒率９０％）、またはＰＰＩ、ＰＧ製剤、Ｈ２ブロッカーなどの投与（ＮＳＡＩＤｓ潰瘍ではこの順に有効）。ＮＳＡＩＤｓ投与継続が必要な場合も同様の処方を行う。

注意事項

ＮＳＡＩＤｓを３カ月以上継続的に服用している症例で上部消化管内視鏡検査を行うと。１５．５％に胃潰瘍が発見される。胃潰瘍の疼痛は、鈍い、疼くような、焼けるような痛みで一般に持続する。疼痛は２/３以上の症例で認められるとされているが、ＮＳＡＩＤｓ潰瘍では約半数に留まり、頻度が低い。これはＮＳＡＩＤｓの鎮痛作用によることが推定されている。

(23)

重大な副作用・初期症状のまとめ①

機序副作用発現時期初期症状発現時の処置薬物　過敏症１）ショック、アナフィラキシー　　　　　様症状投与開始直後～５分以内、通常３０分以内が多い。経口薬では吸収までに時間がかかり遅延することがある。皮膚のかゆみ、じんましん、声のかすれ、くしゃみ、のどのかゆみ、息苦しさ、動悸、意識の混濁など。即時に投与を中止。アドレナリンやステロイドなどによる治療。再投与は避ける。薬物　過敏症６）肝機能障害（アレルギー性　　　　特異体質）投与開始後にアレルギーを獲得し、その結果発症する場合はさらに２～６週を要する。少量で出ることもあり、服用後数時間と早い時期の発疹で始まることもある。倦怠感、食欲不振、発熱、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。即時に原因薬剤の投与を中止し再投与は避ける。薬物　毒性６）肝機能障害（中毒性・代謝　　性特異体質）中毒性や代謝特異体質ではアレルギー性特異体質より長くなる。長期服用や過剰投与、くすりの代謝能の個人差が関係し、くすりによっては６カ月以上（なかには２年以上）の服用後に発現することもある。倦怠感、食欲不振、発熱、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。原因薬剤は再度使用しないことが原則。やむを得ず使用する場合、肝機能検査に十分注意しながら投薬。肝障害の重症化がみられた場合、ただちに投与を中止する。薬理　作用７）消化性潰瘍ＮＳＡＩＤｓでは服用初期に多く発生し、特に最初の１週間が高率。ＮＳＡＩＤｓ長期投与では発現時期は様々。胃のもたれ、食欲低下、胸やけ、吐き気、胃が痛い、空腹時にみぞおちが痛い、便が黒くなる、吐血などがみられ、その症状が持続する。中止、またはＰＰＩ、ＰＧ製剤などの投与。継続が必要な場合も同様の処方を行う。薬理　作用２）出血投与後数時間（ｔＰＡ、へパリンなど）、１～数日経ってから顕在化（ワルファリン）、数日～数週間以上経過（アスピリン、ＮＳＡＩＤｓなど）まで種々の場合がある。手足に点状出血、青あざができやすい、皮下出血、鼻血、過多月経、歯茎の出血など。速やかに原因薬剤の中止。また、血液専門医と相談しながら各薬剤に対応した治療を行う。

(24)

重大な副作用・初期症状のまとめ②

機序副作用初期症状症状が出た場合の対応薬物　過敏症１）ショック、アナフィラキシー　　　　　　　様症状皮膚のかゆみ、じんましん、声のかすれ、くしゃみ、のどのかゆみ、息苦しさ、動悸、意識の混濁など。緊急に医師・薬剤師に連絡し、すみやかに受診する。息苦しさやショック症状が出た場合は、救急車などを利用してただちに受診。薬物　過敏症６）肝機能障害　（アレルギー性　　　　特異体質）倦怠感、食欲不振、発熱、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。放置せずに医師・薬剤師に連絡する。薬物　毒性６）肝機能障害（中毒性・代謝　　　性特異体質）倦怠感、食欲不振、発熱、黄疸、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状がみられ、これらの症状が急に出現したり、症状が持続する。放置せずに医師・薬剤師に連絡する。薬理　作用７）消化性潰瘍胃のもたれ、食欲低下、胸やけ、吐き気、胃が痛い、空腹時にみぞおちが痛い、便が黒くなる、吐血などがみられ、その症状が持続する。放置せずに医師・薬剤師に連絡する。薬理　作用２）出血手足に点状出血、青あざができやすい、皮下出血、鼻血、過多月経、歯茎の出血など。放置せずに、ただちに医師・薬剤師に連絡する。

(25)

重大な副作用・初期症状（患者様向け）

【バイアスピリンを服用される患者様へ】

まれにしか起こりませんが、下記のような症状があった場合は、放置せずに医師・薬

剤師に連絡してください。

皮膚のかゆみ、じんましん、発熱（服用初期に起こりやすいです。服用をやめてすぐ

に連絡してください。

もし息苦しさを感じるようなら救急車などを利用し、すぐに受診

してください。

）

←いちばん初めに起こりやすいので先に記載する。　　　　　　

　　　　　　6か月たてば説明文書から省いても良い。

青あざ、鼻血、歯ぐきの出血、食欲低下、胃の痛み、便が黒くなる（薬の働きで起

こるので、服用中は注意が必要です。）

←薬理作用による副作用は常に確認必要

だるさ、食欲がおちる、吐き気、皮膚やまぶたが黄色くなる（お薬を長期に服用した

場合に起こりやすいです。安全に服用するため、定期的な検査もおすすめしま

す。）

←薬物毒性は長期服用後に起こりやすい。　　　　　　

　　　　　血液検査の必要性も訴えられ、検査結果の聞き取りにもつながる。