目次生物薬剤学試験及び関連する分析法背景及び概観製剤開発過程バイオアベイラビリティメマンチン塩酸塩の絶対バイオアベイラビリティメマン

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

メマリー錠 5 mg

メマリー錠 10 mg

メマリー錠 20 mg

（メマンチン塩酸塩）

CTD 第 2 部 CTD の概要

2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

第一三共株式会社

M2-GD-4-9912 1

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2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法...6 2.7.1.1 背景及び概観...6 2.7.1.1.1 製剤開発過程...6 2.7.1.1.2 バイオアベイラビリティ...7 2.7.1.1.2.1 メマンチン塩酸塩の絶対バイオアベイラビリティ ...7 2.7.1.1.2.2 メマンチン塩酸塩経口投与時の吸収率及び食事の影響 ...7 2.7.1.1.2.2.1 臨床薬理試験（海外、マスバランス試験）（HUK610/13）【参考資料】...8 2.7.1.1.2.2.2 臨床薬理試験（海外、食事の影響の検討）（MEM-PK-01）...8 2.7.1.1.3 生物学的同等性...8 2.7.1.1.3.1 臨床薬理試験（5 mg 錠及び 10 mg 錠の生物学的同等性試験）（IE1301） ...8 2.7.1.1.3.2 臨床薬理試験（10 mg 錠及び 20 mg 錠の生物学的同等性試験）（IE1602） ...8 2.7.1.1.4 分析法の概観...9 2.7.1.1.4.1 in vitro 溶出試験方法 ...9 2.7.1.1.4.2 臨床試験における生体試料中薬物濃度測定法及びバリデーション ....9 2.7.1.2 個々の試験結果の要約...11 2.7.1.2.1 バイオアベイラビリティ...11 2.7.1.2.1.1 臨床薬理試験（海外、バイオアベイラビリティ試験）（HUK610/4） ...11 2.7.1.2.1.2 臨床薬理試験（海外、マスバランス試験）（HUK610/13） ...13 2.7.1.2.1.3 臨床薬理試験（海外、食事の影響の検討）（MEM-PK-01）...14 2.7.1.2.2 生物学的同等性...16 2.7.1.2.2.1 in vitro 溶出性 ...16 2.7.1.2.2.2 臨床薬理試験...16 2.7.1.2.2.2.1 臨床薬理試験（5 mg 錠及び 10 mg 錠の生物学的同等性試験）（IE1301）...16 2.7.1.2.2.2.2 臨床薬理試験（10 mg 錠及び 20 mg 錠の生物学的同等性試験）（IE1602）...18 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析...20 2.7.1.3.1 製剤開発...20 2.7.1.3.2 バイオアベイラビリティ...20 2.7.1.3.3 バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響...20 2.7.1.3.4 生物学的同等性...23 2

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2.7.1.4 付録 ...24

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略語一覧表

略語英語名和名又は内容説明

AD Alzheimer’s disease アルツハイマー型認知症

AUC∞ Area under the plasma（serum） concentration-time curve from zero to infinity（∞）

時間 0 から無限時間までの血漿（血清）中濃度-時間曲線下面積

AUCt Area under the plasma（serum） concentration-time curve from zero to t

時間 0 から実測最終時点までの血漿（血清）中濃度-時間曲線下面積

CL Total clearance 全身クリアランス

CLr Renal clearance 腎クリアランス

Cmax Maximum plasma（serum） concentration

最高血漿（血清）中濃度 F Systemic bioavailability 絶対生物学的利用能 GC-MS Gas chromatography mass spectrometry ガスクロマトグラフィー質

量分析 kel Elimination rate constant 消失速度定数 LC-MS/MS Liquid chromatography tandem mass

spectrometry

液体クロマトグラフィータンデム質量分析

MRT Mean plasma（serum） residence time 平均血漿（血清）中滞留時間

t1/2 Biological（elimination）half-life 生物学的（消失）半減期 tmax Time to maximum plasma（serum）

concentration

最高血漿（血清）中濃度到達時間

Vd Volume of distribution 分布容積

Vdss Volume of distribution at steady state 定常状態における分布容積

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化合物一覧表

化合物名化学名構造式メマンチン 3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7_{]dec-1-ylamine} グルダンタン体a) (2S,3S,4R)-5-{[(3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7 ]dec-1-yl)amino]methyl}-3,4,5-trihydroxytetra-hydrofuran-2-carboxylic acid 4-ヒドロキシ体 5-Amino-1,3-dimethyltricyclo[3.3.1.13,7 ]decan-2-ol 6-ヒドロキシ体 5-Amino-1,7-dimethyltricyclo[3.3.1.13,7 ]decan-2-ol a) アミノ基にフラノース型グルクロン酸が結合した抱合体 5

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メマンチン塩酸塩:2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.1 背景及び概観

2.7.1.1.1 製剤開発過程

第I相試験 (IE180l)に使用した製剤 (5mg錠、 10mg錠、以下、第I相試験製剤)は、 Merz + Co. GmbH&Co. (現 MerzPharmaceuticals GmbH、以下Merz社)が開発した製剤の特性を参考に、 . . フィルムコーティング錠として設計した。- ，こついては本邦で一般的に使用されているものを選択した。その後、前期第II相試験 (IE2901)に使用した製剤 (5mg錠、 10mg錠、以下、前期第 H相試験製剤 ) の開発において、 . の変更に伴い・

E

変更した。更に、後期第II相試験 (IE2101三重盲検期 ) への移行に際して圃・の変更を行った。変更後の製剤は申請製剤と同一処方の製剤であり、後期第II相試験以降の臨床試験ではこの処方の製剤を使用した。申請製剤と同一処方である 5mg錠と 10mg錠の2製剤を組み合わせ、後期第II相試験 (IE2101二重盲検期)を実施した結果、推奨維持用量は20mg/日と判断した。第III相試験 (IE350l)はこれら 2種類の製剤lの組合せで開始したが、 - の服薬コンブライアンスなどを鑑み、第III相試験 (IE3501)実施中に20mg錠を新たに開発した。これは申請製剤と同一処方であり、を施した割線入りのだ円形錠である(以下、後期第II相試験以降の臨床試験で使用した5mg 錠、 10mg錠及び20mg錠を後期第II相以降試験製剤とする)。これら国内臨床試験で使用した製剤の生物学的同等性については、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従い同含量の製剤は溶出試験により生物学的同等性を検討し、申請製剤で含量が異なる製剤は臨床薬理試験により生物学的同等性を検討した [図 2.7.1.1 -1参照]。米国における開発においてForest社が使用した製剤については、溶出試験又は臨床薬理試験において国内臨床試験に使用した製剤との聞で生物学的同等性が確認されている [図 2.7.1.1-1参照]。 6

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|5 時錠ト -~5 時錠ト -~5mg錠ト-，

|10mg錠ト・410 哨トイ 10 時錠ト-~

前期第II相試験製剤 5mg

錠ト-10

時錠ト-+ー+・臨床薬理試験により生物学的同等性を確認キー....:溶出試験により溶出挙動が類似していることを確認 *・申請製剤と同一処方図 2.7.1.1-1 圏内及び海外治験で用いた製剤聞の生物学的同等性の概略 2.7.1.1.2バイオアベイラビリティ 2.7.1.1 .2.1 メマンチン塩酸塩の絶対バイオアベイラビリティ海外(英国)において、メマンチン塩酸塩を 10、20、40mg単回経口投与したときと、 20 mgを単回静脈内投与したときの薬物動態を比較し、経口投与時における絶対バイオアベイラピリティを検討した(臨床薬理試験 (HUK610/4) [参考資料])[2.7.1.2.1.1項参照]。 2.7.1.1.2.2 メマンチン塩酸塩経口投与時の吸収率及び食事の影響海外 (英国)において、

e

4C]-メマンチン塩酸塩単回経口投与後の放射能の尿中及び糞中排世量を求め、ヒトでの経口吸収率を検討した (臨床薬理試験 (HUK61011 3)【参考資料]) [2.7.1.2.1.2項参照]。また、海外(米国)において、バイオアベイラピリティに及ぼす食事の影響について検討した (臨床薬理試験 CMEM-PK-01)) [2.7.1.2.1.3項参照]。本邦における食事の影響試験の実施については、以下の理由からメマンチンの薬物動態は食事の影響を受ける可能性が低いと考えられ、実施しなかった。 (1)後期第II相以降試験製剤をアノレツハイマー型認知症 (AD)唐、者に食後反復経口投与したとき(臨床薬理試験(1E2201))の血摂中メマンチン濃度は、当該製剤を高齢者に空腹時単回経口投与したとき(臨床薬理試験(1E1302))の血柴中メマンチン濃度からのシミュレーション値とほぼ一致していること [図 2.7.1.3一l参照]。 (2)原薬は十分な溶解度を有し、各製剤の溶出は速やかであり、共にpHの影響を受けないこと [2.3.S.1.3.2ヲ2.7.1.2.2.1項参照]。 (3)メマンチン塩酸塩はバイオアベイラピリティが高く、腎排f世型の薬物であること 7

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法［2.7.1.2.1.1 , 2.7.1.2.1.2 項参照］。なお、海外の臨床薬理試験（MEM-PK-01）では、食事の影響がないことが確認されている［2.7.1.2.1.3 項参照］。 2.7.1.1.2.2.1 臨床薬理試験（海外、マスバランス試験）（HUK610/13）【参考資料】外国人健康成人男性6 例に、メマンチン塩酸塩を 1 日 15 mg（1 回 5 mg、1 日 3 回）で 19 日間反復経口投与し、定常状態に到達した 13 日目の 1 回目に[14C]-メマンチン塩酸塩 5 mg（1.2 MBq）を経口投与したときの放射能の血漿中濃度推移を検討した。また、尿中及び糞中排泄量を検討した。本治験は非盲検下で実施した［2.7.1.2.1.2 項参照］。 2.7.1.1.2.2.2 臨床薬理試験（海外、食事の影響の検討）（MEM-PK-01）外国人健康成人男性及び女性23 例に、Forest社で製造された 10 mg錠を 2 錠（20 mg）食後及び空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を比較し、バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響を検討した。本治験は無作為化、非盲検下でのクロスオーバーで実施した［2.7.1.2.1.3 項参照］。 2.7.1.1.3 生物学的同等性 in vitro溶出性については、国内及び海外で実施された臨床試験で使用した製剤を用いて 溶出試験を行い、各製剤の溶出性を検討した［2.7.1.2.2.1 項参照］。臨床薬理試験における生物学的同等性については、申請製剤と同一処方である5 mg 錠、 10 mg 錠及び 20 mg 錠（後期第 II 相以降試験製剤）のバイオアベイラビリティの比較を目的として、単回経口投与による生物学的同等性試験を実施した。 2.7.1.1.3.1 臨床薬理試験（5 mg錠及び 10 mg錠の生物学的同等性試験）（IE1301）健康成人男性18 例に 5 mg錠と 10 mg錠（後期第II相以降試験製剤）を単回経口投与したときの薬物動態を比較して、生物学的同等性を検討した。本治験は非盲検下でのクロスオーバーで実施した［2.7.1.2.2.2.1 項参照］。 2.7.1.1.3.2 臨床薬理試験（10 mg錠及び 20 mg錠の生物学的同等性試験）（IE1602）健康成人男性18 例に 10 mg錠と 20 mg錠（後期第II相以降試験製剤）を単回経口投与したときの薬物動態を比較して、生物学的同等性を検討した。本治験は非盲検下でのクロスオーバーで実施した［2.7.1.2.2.2.2 項参照］。 8

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メマンチン塩酸塩:2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.1.4分析法の概観 2.7.1.1.4.1 的 vitro溶出試験方法 in vitro溶出性の溶出試験は、日局一般試験の溶出試験法[パド、ル法]に従い実施した。溶出

i

夜中のメマンチン濃度は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。 2.7.1.1.4.2 臨床試験における生体試料中薬物濃度測定法及びバリデーションメマンチンの濃度はガスクロマトググ?ラブイ一質量分析 (ωGC-MS剖)又は液体クロマトグラフイ-タンデム質量分析(仏LC 髄液中メマ

V

ンチわン濃牒度を捌担測リ陪定肘する磯際は広、圃圃圃圃圃圃

_

C

.

分間・ーーー変化体とグルクロン酸抱合体)濃度を測定する場合には、定した。代謝物であるグルダンタン体、 4-ヒドロキシ体及び6-ヒドロキシ体は、

・

I

r

-

c

司MS/M Sで測定した。各測定方法については測定施設において測定法のバリデーション試験が実施され、測定法の特異性及び再現性が確認されている。各測定方法が使用された臨床試験の一覧を [表 2.7.1.1-1Jに示す。 9

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メマンチン塩酸塩 :2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法表 2.7.1.1-1 生体試料中メマンチン濃度測定法のバリデーション試験とそれが使用された臨床試験の一覧測定海園外内 / 生体_試料測定方法出定対象定量範囲a) 実施 J (ng/rnL) 施設血疑 GC-MS メマンチン 0.5~100

-尿 GC-MS メマンチン 5~1000

-i戻液 GC-MS メマンチン 5~500

-国内髄液 GC-MS メマンチン 0.5~100

-血柴 GC-MS メマンチン 1~100

-ろ液 4-ヒドロキシ体 1~300 血紫 LC-MS/MS 6-ヒドロキシ体 1~300 DSP グノレダ‘ンタン体 0.879~879 4-ヒドロキシ体 1~300 尿 LC-MS/MS 6-ヒドロキシ体 1~300 DSP グ ‘ノレダンタン体 8.8~2640 4-ヒドロキシ体 1~300 髄液 LC-MS/MS 6-ヒドロキシ体 1~300 DSP グ‘ノレダンタン体 0.879~879 血疑 GC-MS メマンチン 0.5~250 Merz 海外ドイツ尿 GC-MS メマンチン 86~ 10803 M巴rz 血紫 GC-MS メマンチン 0.5~500 海スデ外ウンェー血紫 LC-MS/MS メマンチン 4~400

-血援 LC-MS/MS メマンチン 0.5~100

-海米外国尿 LC-MS/MS _{総メマンチン}メマンチン 20~4000

-20~4000 DSP:第一サントリーファーマ株式会社 (現第一三共株式会社) Merz : Merz+ Co. GrnbH & Co. (現 M巴rzPharrnac巴uticalsGrnbH) a)メマンチンの試料中濃度は遊離塩基濃度として表記した。 10 パリデーション臨床試験番号試験報告書 (評価資料) 添付場所 IE130 1、IE1602 [5.3.1.4.1 J IE180 1、IE2201 [5.3.1.4.2J IE160 1、IE1302 IE2101、IE3501 [5.3.1.4.4J IE290 1、IE2301 IE3604、MA3301 [5.3.1.4.3J IE180 1、IE2201 [5.3.1.4.4J IE160 1、IE1302 [5.3.1.4.5J IE180 1、IE1302 IE2101、IE2301 [5.3.1.4.2J IE220 1、IE2901 [5.3.1.4.6J IE 1601 [5.3.1.4.7J IE220 1、IE1302 [5.3.1.4.8J [5.3.1.4.9 J [5.3.1.4.10J IE220 1、IE1302 [5.3.1.4.9 J IE2201 [5.3.1.4.11 J MRZ90001-9601 [5.3.1.4.12J MRZ90001-9605 961201lMe.M巴 [5.3.1.4.12J MRZ9000 1-960 1 [5.3.1.4.13J 1M也 90001-0519/1 [5.3.1.4.14J 11653A MEM-PK-01 [5.3.1.4.15J MEM-PK-05 [5.3.1.4.16J MEM-PK-07 MEM-PK-15 [5.3.1.4.17J MEM-PK-15 [5.3.1.4.18J

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 2.7.1.2.1 バイオアベイラビリティメマンチン塩酸塩のバイオアベイラビリティを検討した試験の要約を［表 2.7.1.4－1］に示す。 2.7.1.2.1.1 臨床薬理試験（海外、バイオアベイラビリティ試験）（HUK610/4）【参考資料】［2.7.6.1 項］表 2.7.1.2－1 試験の概要試験の標題メマンチン塩酸塩の10、20、40 mg の単回経口投与を 20 mg の単回静脈内投与と比較したときの薬物動態、用量反応性、及び絶対バイオアベイラビリティの検討投与方法メマンチン塩酸塩10 mg 単回経口投与（10 mg 錠 1 錠）メマンチン塩酸塩20 mg 単回経口投与（10 mg 錠 2 錠）メマンチン塩酸塩40 mg 単回経口投与（10 mg 錠 4 錠）メマンチン塩酸塩20 mg 単回静脈内投与（10 mg/hr で 2 時間かけて投与）評価項目血漿中メマンチン濃度、尿中メマンチン濃度対象外国人健康成人男性外国人健康成人男性12 例にメマンチン塩酸塩を単回経口投与及び単回静脈内投与し、絶対バイオアベイラビリティを検討した［表 2.7.1.2－1参照］。各用量投与時の薬物動態パラメータの一覧を［表 2.7.1.2－2］に示す。10 mg経口投与時の各測定ポイント及びその他の投与時における消失相終末測定ポイントでは、血漿中メマンチン濃度が定量限界（5 ng/mL）付近にあることから、10 mg経口投与時の血漿中メマンチン濃度データと全ての投与時のt1/2はやや信頼性に欠けるものと考えられた。また、10 mg 及び20 mg経口投与時の一部の症例でAUC∞を算出できなかったため、これら投与時の成績は参考とし、全例からAUC∞が算出できた40 mg経口投与時及び 20 mg静脈内投与時の成績を用いた。 11

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法表 2.7.1.2－2 メマンチン塩酸塩単回経口投与又は静脈内投与時の薬物動態パラメータ薬物動態パラメータ 10 mg 経口 20 mg 経口 40 mg 経口 20 mg 静注 Cmax （ng/mL） 12.17 ± 2.20 （12 例） 22.10 ± 3.71 （12 例） 47.98 ± 10.94 （12 例） 28.70 ± 7.37 （12 例） tmax（hr） 19.3 ± 21.9 （12 例） 7.7 ± 5.6 （12 例） 5.9 ± 3.0 （12 例） 2.3 ± 0.6 （12 例） AUCt（ng·hr/mL） _{（12 例）}658 ± 296 1989 ± 431 _{（12 例）} 3307 ± 633 _{（12 例）} 1593 ± 299 _{（12 例）} AUC∞（ng·hr/mL） 1567 ± 357 _{（2 例）} 2939 ± 584 _{（8 例）} 4269 ± 787 _{（12 例）} 2220 ± 546 _{（12 例）} t1/2（hr） 101.0 ± 28.7 （2 例） 104.1 ± 13.5 （8 例） 83.2 ± 18.4 （12 例） 73.7 ± 25.0 （12 例） F（%） 148.9 ± 78.8 （2 例） 120.4 ± 25.2 （8 例） 97.0 ± 29.6 （12 例）－ CL（mL/min）－－－ 122.81 ± 27.35 （12 例） CLra)（mL/min） 50.35 ± 16.84_{（12 例）} 61.63 ± 27.45_{（12 例）} 63.91 ± 29.88 _{（12 例）} 68.23 ± 30.46_{（12 例）} Vdss（L/kg）－－－ 10.63 ± 3.15 （12 例） Vd（L/kg）－－－ 9.88 ± 2.12 （12 例） MRT（hr） 142.9 ± 36.1 （2 例） 147.4 ± 17.7 （8 例） 116.9 ± 25.0 （12 例） 113.4 ± 39.8 （12 例）累積尿中排泄量b)（μg） 1234 ± 488 （12 例） 2869 ± 1036 （12 例） 5798 ± 2563 （12 例） 3139 ± 1089 （12 例）累積尿中排泄率c)（%） 15.2 ± 6.0 （12 例） 17.6 ± 6.4 （12 例） 17.8 ± 7.9 （12 例） 20.2 ± 7.0 （12 例）平均値 ± 標準偏差 a) 投与 48 時間後までの累積尿中排泄量及び AUC から算出した腎クリアランス b) 投与 48 時間後までの累積尿中排泄量 c) 投与 48 時間後までの累積尿中排泄率

［資料番号 5.3.1.1.1］のPHARMACOKINETIC REPORT, SUMMARY TABLE 1 を改変

メマンチン塩酸塩を40 mg 単回経口投与したときの Cmaxは47.98 ng/mL であり、AUC∞ は4269 ng·hr/mL であった。メマンチン塩酸塩 20 mg を単回静脈内投与したときの Cmaxは 28.70 ng/mL であり、AUC∞は2220 ng·hr/mL であった。これらの結果から、40 mg の単回経口投与時の絶対バイオアベイラビリティは97.0%と算出された。

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.2.1.2 臨床薬理試験（海外、マスバランス試験）（HUK610/13）【参考資料】［2.7.6.6 項］表 2.7.1.2－3 試験の概要試験の標題健康成人男性における[14C]-メマンチン塩酸塩経口投与後の吸収、代謝及び排泄の検討投与方法メマンチン塩酸塩1 回 5 mg を 1 日 3 回、19 日間反復経口投与（[14_{C]-メマンチン塩酸塩 5 mg 単回経口投与を含む（13 日目））} 評価項目放射能の薬物動態パラメータ、放射能の尿中及び糞中排泄量対象外国人健康成人男性外国人健康成人男性6 例に、メマンチン塩酸塩を 1 日 15 mg（1 回 5 mg、1 日 3 回）で 19 日間反復経口投与し、定常状態に到達した 13 日目の 1 回目に[14_{C]-メマンチン塩酸塩 5} mg（1.2 MBq）を経口投与したときの放射能の薬物動態パラメータ、尿中及び糞中排泄量を検討した［表 2.7.1.2－3参照］。薬物動態パラメータを［表 2.7.1.2－4］に、尿中及び糞中への累積排泄率の推移を［図 2.7.1.2－1］に示す。表 2.7.1.2－4 [14 C]-メマンチン塩酸塩経口投与後の放射能の薬物動態パラメータ放射能a)の薬物動態パラメータ [ 14_{C]-メマンチン塩酸塩} （6 例） Cmax（ng eq./mL） 7.032 ± 1.572 tmax（hr） 5.167 ± 2.858 AUCt（ng eq.·hr/mL） 547.7 ± 126.9 AUC∞（ng eq.·hr/mL） 785.1 ± 146.4 t1/2（hr） 98.48 ± 22.20 累積尿中排泄率（[14C]-メマンチン塩酸塩投与量に対する割合）b)（%） 83.16 ± 11.66 累積糞中排泄率（[14C]-メマンチン塩酸塩投与量に対する割合）c)（%） 0.539 ± 0.407 平均値 ± 標準偏差 a) 放射能濃度及び量はメマンチン eq.として表示 b) [14_{C]-メマンチン塩酸塩投与 20 日後までの累積尿中排泄率} c) [14_{C]-メマンチン塩酸塩投与 7 日後までの累積糞中排泄率} ［資料番号 5.3.3.1.3］のTable7.3, 7.8, 7.9 より作成 [14C]-メマンチン塩酸塩 5 mg 経口投与 20 日後までの放射能の累積尿中排泄率は 83.16% であり、投与7 日後までの累積糞中排泄率は 0.539%であった。この成績から、メマンチン塩酸塩の経口吸収率は80%以上であると推定された。 13

(14)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 投与後時間（日）放射能の累積排泄率（ % ）尿中糞中図 2.7.1.2－1 [14_{C]-メマンチン塩酸塩経口投与後の放射能の累積尿中及び累積糞中排泄} 率（平均値 ± 標準偏差）［資料番号 5.3.3.1.3］のTable7.8, 7.9 より作成 2.7.1.2.1.3 臨床薬理試験（海外、食事の影響の検討）（MEM-PK-01）［2.7.6.12 項］表 2.7.1.2－5 試験の概要試験の標題健康成人を対象にForest 社製及び Merz 社製メマンチン塩酸塩 10 mg 錠の比較により生物学的同等性と食事の影響について検討する単回経口投与、非盲検、無作為化、3 群クロスオーバー試験投与方法 Forest 社製メマンチン塩酸塩 10 mg 錠 2 錠空腹時単回経口投与 Forest 社製メマンチン塩酸塩 10 mg 錠 2 錠食後単回経口投与 Merz 社製メマンチン塩酸塩 10 mg 錠 2 錠空腹時単回経口投与評価項目血漿中メマンチン濃度対象外国人健康成人（男性、女性）外国人健康成人男性及び女性23 例に、メマンチン塩酸塩（Forest社製剤）を 20 mgの用量で食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与し、バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響を検討した［表 2.7.1.2－5参照］。なお、本治験ではForest社製剤とMerz社製剤の生物学的同等性が確認されており、詳細は個々の試験のまとめに示す［2.7.6.12 項参照］。血漿中メマンチン濃度推移を［図 2.7.1.2－2］に、薬物動態パラメータを［表 2.7.1.2－ 6］に示す。メマンチン塩酸塩 10 mg錠（Forest社製剤）2 錠を空腹時及び食後単回経口投与したときのCmaxはそれぞれ 24.4 ng/mL及び 24.7 ng/mLであり、AUCtはそれぞれ 1878.5 14

(15)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ng·hr/mL及び 1840.4 ng·hr/mLであった。Cmax及びAUCtの平均値の比の90%信頼区間は（0.98, 1.05）及び（0.95, 1.02）であり、いずれも（0.80, 1.25）の範囲内であった。その他のパラメータにおいても食後及び空腹時投与の間で有意差はみられなかった。これらの成績から、メマンチン塩酸塩のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響はないと判断した。 0 5 10 15 20 25 30 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 投与後時間（ｈｒ）血漿中濃度（ng /m L ）投与A：Forest社製錠剤空腹時投与投与B：Forest社製錠剤食後投与図 2.7.1.2－2 血漿中メマンチン濃度推移（平均値 ± 標準偏差）［資料番号 5.3.3.4.1］のTable 12.3, 12.4 より作成表 2.7.1.2－6 薬物動態パラメータ（食事の影響）薬物動態パラメータ空腹時投与（23 例）食後投与（23 例） Cmax（ng/mL） 24.4 ± 4.4 24.7 ± 4.4 tmax（hr） 5.6 ± 0.8 5.0 ± 2.0 t1/2（hr） 55.6 ± 10.3 55.9 ± 10.7 AUCt（ng·hr/mL） 1878.5 ± 468.1 1840.4 ± 435.9 AUC∞（ng·hr/mL） 1939.7 ± 472.1 1898.9 ± 444.3 平均値 ± 標準偏差［資料番号 5.3.3.4.1］のTable 9.1, 9.2 より作成表 2.7.1.2－7 メマンチンの食事の影響における統計解析結果薬物動態パラメータ 90%信頼区間 Cmax 0.98, 1.05 AUCt 0.95, 1.02 AUC∞ 0.95, 1.02 ［資料番号 5.3.3.4.1］のTable 9.1 を改変 15

(16)

メマンチン塩酸塩:2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.2.2 生物学的同等性 2.7.1.2.2.1 的 vitro;容出性白

申請製剤と同一処方である後期第II相以降試験製剤l の ~O) 平均溶出率はいずれの試験

液 ( 日局崩壊試験法の第l液 :pH 1.2、薄めたMcIlvaineの緩衝液:pH 4.0、日局崩壊試験法の第2液:pH 6.8、水)においても

E

。以上で、州、速やかな溶出性を示した。また、第I相試験製剤、前期第II相試験製剤、 Merz社製剤及びForest社製剤も平均溶出卒は.分で、

1 %

以上であり、すべての製剤が後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインi)の基準 ( 15分以内の平均溶出率が85%以上)を満たしたことから、臨床試験に使用した各製剤の溶出性は類似していると判断した [2.3.P.2.2.1項参照]。 2.7.1.2.2.2 臨床薬理試験メマンチン塩酸塩の後期第II相以降試験製剤の生物学的同等性試験の要約を[表 2.7.1.4 2Jに示す。 2.7.1.2.2.2.1 臨床薬理試験 (5mg錠及び10mg錠の生物学的「司等性試験)(IE1301) [2.7.6.2項] 表 2.7.1.2-8 試験の概要試験の標題 SUN Y7017 (メマンチン塩酸塩)の生物学的同等性試験一健康成人男性における 5mg及び10mg製剤の生物学的同等性の検討一投与方法メマンチン塩酸塩5mg錠4錠単回経口投与メマンチン塩酸塩10mg錠2錠単回経口投与評価項目血摂中メマンチン濃度対象健康成人男性後期第II相以降試験製剤である5mg錠及び10mg錠の生物学的同等性を検討するために、健康成人男性 18例にそれぞれの製剤を 20mgの用量で、空腹時単回経口投与した[表 2.7.1.2 8参照]。このときの血摂中メマンチン濃度推移を [図 2.7.1.2-3Jに示し、薬物動態パラメータを [表 2.7.1.2一引に示す。 5mg錠及び10mg錠を 20mgの用量で、空腹時単回経口投与したとき、Cmaxの対数変換後の平均値は 3.3878 ng/mL及び 3.5023ng/mLで、あり、 AUCtは 7.6536ng廿/mL及び 7.6826 ng'hr/mLであった。 C_m阻及びAUC_tの製剤差は~0. 1l 45[=log (0.8918)]及び 0.0291[=log (0.9714) ]であった。Cmax及びAUCtの90%信頼区聞は (log (0.8536)ヲlog (0.9317))及び (log (0.9477) ，log (0.9957))であり、いずれも後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインi)の基準の範囲内であった。 16

(17)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 40 ○ 5 mg 錠 30 血漿中濃度（ng / mL） ● 10 mg 錠 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 投与後時間（hr）図 2.7.1.2－3 血漿中メマンチン濃度推移（平均値 ± 標準偏差）［資料番号 5.3.1.2.1］の図11.4.1.1－2 を引用表 2.7.1.2－9 薬物動態パラメータ投与製剤：5 mg 錠投与製剤：10 mg 錠薬物動態パラメータ症例数 18 18 平均値 ± 標準偏差 29.928 ± 4.420 33.577 ± 5.000 Cmax （ng/mL）幾何平均値 29.600 33.193 tmax（hr）平均値 ± 標準偏差 4.3 ± 2.7 2.8 ± 1.4 平均値 ± 標準偏差 2152.26 ± 472.05 2214.44 ± 476.80 AUCt （ng·hr/mL）幾何平均値 2108.12 2170.24 平均値 ± 標準偏差 2224. 93 ± 491.70 2289.18 ± 499.03 AUC∞ （ng·hr/mL）幾何平均値 2179.45 2243.29 平均値 ± 標準偏差 0.9674 ± 0.0133 0.9676 ± 0.0160 AUCt/AUC∞ _{幾何平均値}_{0.9673 0.9674} 平均値 ± 標準偏差 58.20 ± 12.62 58.66 ± 11.82 t1/2（hr） _{幾何平均値} 57.04 57.63 平均値 ± 標準偏差 69.37 ± 11.34 68.84 ± 12.80 MRT（hr）幾何平均値 68.54 67.77 平均値 ± 標準偏差 0.01238 ± 0.00237 0.01222 ± 0.00220 kel（/hr） _{幾何平均値}_0.01215_0.01202 ［資料番号 5.3.1.2.1］の表11.4.1.1－2 を改変 17

(18)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.2.2.2.2 臨床薬理試験（10 mg錠及び 20 mg錠の生物学的同等性試験）（IE1602）［2.7.6.3 項］表 2.7.1.2－10 試験の概要試験の標題 SUN Y7017（メマンチン塩酸塩）の生物学的同等性試験 ―健康成人男性における10 mg 及び 20 mg 製剤の生物学的同等性の検討― 投与方法メマンチン塩酸塩10 mg 錠 2 錠単回経口投与メマンチン塩酸塩20 mg 錠 1 錠単回経口投与評価項目血漿中メマンチン濃度対象健康成人男性後期第II相以降試験製剤である 10 mg錠及び 20 mg錠の生物学的同等性を検討するために、健康成人男性18 例にそれぞれの製剤を 20 mgの用量で空腹時単回経口投与した［表 2.7.1.2 －10参照］。このときの血漿中メマンチン濃度推移を［図 2.7.1.2－4］に示し、薬物動態パラメータを［表 2.7.1.2－11］に示す。 10 mg錠及び 20 mg錠を 20 mgの用量で空腹時単回経口投与したとき、Cmaxの対数変換後の平均値は 3.4578 ng/mL及び 3.4118 ng/mLであり、AUCtは 7.6784 ng·hr/mL及び 7.6455 ng·hr/mLであった。Cmax及びAUCtの製剤差は0.0460[=log（1.0471）]及び 0.0329[=log（1.0335）] であった。Cmax及びAUCtの90%信頼区間は（log（1.0175）, log（1.0776））及び（log（0.9943）, log（1.0741））であり、いずれも後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインi)の基準の範囲内であった。 50 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 ○ 10 mg 錠 40 血漿中濃度（ng / mL） ● 20 mg 錠 30 20 10 0 投与後時間（hr）図 2.7.1.2－4 血漿中メマンチン濃度推移（平均値 ± 標準偏差）［資料番号 5.3.1.2.2］の図11.4.1.1－2 を引用 18

(19)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法表 2.7.1.2－11 薬物動態パラメータ投与製剤：10 mg 錠投与製剤：20 mg 錠薬物動態パラメータ症例数 18 18 平均値 ± 標準偏差 32.191 ± 5.458 30.901 ± 6.232 Cmax （ng/mL）幾何平均値 31.748 30.320 tmax（hr）平均値 ± 標準偏差 3.9 ± 2.3 4.2 ± 3.2 平均値 ± 標準偏差 2184.15 ± 329.68 2107.82 ± 276.10 AUCt （ng·hr/mL）幾何平均値 2161.21 2091.25 平均値 ± 標準偏差 2268. 68 ± 336.66 2193.17 ± 280.02 AUC∞ （ng·hr/mL）幾何平均値 2245.46 2176.42 平均値 ± 標準偏差 0.9626 ± 0.0141 0.9610 ± 0.0142 AUCt/AUC∞ _{幾何平均値}_{0.9625 0.9609} 平均値 ± 標準偏差 60.83 ± 13.05 60.43 ± 12.65 t1/2（hr） _{幾何平均値 59.65 59.32} 平均値 ± 標準偏差 71.60 ± 14.54 71.32 ± 15.08 MRT（hr） _{幾何平均値} 70.36 70.04 平均値 ± 標準偏差 0.01183 ± 0.00216 0.01188 ± 0.00213 kel（/hr） _{幾何平均値 0.01162}_0.01169 ［資料番号 5.3.1.2.2］の表11.4.1.1－2 を改変 19

(20)

メマンチン塩酸塩:2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.3全試験を通しての結果の比較と解析 2.7.1.3.1 製剤開発本邦におけるメマンチン塩酸塩の製剤としては、Merz社が開発した製剤の製剤設計をもとに - を本邦で汎用されているものに変更して設計し、第 I相試験 (IE1801)に供する製剤 ( 川錠、 10mg錠)とした。その後、 . の変更に伴う - の変更を行い、前期第 II相試験 (IE2901)の製剤とした。更に - の変更を行って、後期第 II相試験 (IE2101二重盲検期)以降の製剤を開発し、これを申請製剤の処方とした。また、 5mg錠及び10mg錠の申請製剤の処方決定後に新たに 20mg錠を開発した。この製剤は. . m g

・

』

・

mg .フィルムコーティングを施した割線入りのだ円形錠である。 2.7.1.3.2 バイオアベイラビリティ外国人健康成人男性にメマンチン塩酸塩を単回経口投与と単回静脈内投与したときの薬物動態を比較し、絶対バイオアベイラピリティを検討したところ、メマンチン塩酸塩はほぼ 100%の絶対バイオアベイラピリティであった [2.7.1.2.1.1項参照]。また、外国人健康成人男性に[14C]ーメマンチン塩酸塩を単回経口投与したときの放射能の尿中排世率から、メマンチン塩酸塩の経口吸収率は 80%以上であり、メマンチン塩酸塩は消化管から良好に吸収されることが示された [2.7.1.2.1.2項参照]。 2.7.1.3.3 バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響本邦における食事の影響試験の実施については、園以下の理由からメマンチンの薬物動態は食事の影響を受ける可能性が低いと考えられ、実施しなかった。 (1) AD患者にメマンチン塩酸塩を食後反復経口投与したとき (臨床薬理試験 (IE2201)) の血摂中メマンチン濃度の実測値と高齢者に空腹時単回経口投与したとき (臨床薬理試験(IE1302))の血摂中メマンチン濃度からのシミュレーション値を比較したところ、両者はほぼ一致していた。このことから、メマンチン塩酸塩のバイオアベイラピリティは食事の影響を受けにくいと推察された[図 2.7.1.3-1参照]。 (2)メマンチン塩酸塩の溶解度はpH1.2"'-'9.0の緩衝液に対して約30mg/mLであり、この範囲では pHによらず、同様の溶解度を示したことから [2.3.S.1.3.2項参照]、メマンチン塩酸塩は1日l回20mgの用量で消化管において容易に溶解すると考えられた。また、胃及び小腸管腔内の中性以下のpHではメマンチン塩酸塩の分配係数はほとんど変動しないため [2.3.S.1.3.7項参照]、メマンチン塩酸塩の脂溶性 (膜透過性)は消化管内のpH変動の影響を受けにくいと推察された。更に申請製剤と同一処方の後期第II相試験 (IE2101二重盲検期)に使用した製剤の溶出試験において、平均溶出率はいずれの試験液(日局崩壊試験法の第 l液 :pH 1.2、薄めた McIlvaine 20

(21)

メマンチン塩酸塩:2.7.1生物薬剤学試験及び関連する分析法の緩衝液 pH4.0、日局崩壊試験法の第 2液 :pH 6.8、水 ) においても . 防で圃 % 以上であり [2.3.P.2.2.1項参照]、製剤は 4種の試験液において速やかな溶出性を示した。以上、原薬の一般特性及び製剤の溶出性から、食事により胃内 pHが変動しでもメマンチン塩酸塩の消化管吸収が影響を受ける可能性は低いと推察された。 (3)メマンチン塩酸塩の絶対バイオアベイラピリティは 97.0%と高く [表 2.7.1.2-2参照]、食事を含め吸収が変動する可能性は低いと推察された。また、メマンチン塩酸塩は腎排f世型の薬物であるため[表 2.7.1.2-4参照]、食後の肝血流量の増加及び胆汁分泌の充進などによりメマンチンの代謝及び胆汁排世が変動する可能性は低いと推察された。海外臨床試験で使用した製剤を用いて、外国人健康成人におけるバイオアベイラピリティに及ぼす食事の影響を検討したところ、バイオアベイラピリティに対して食事の影響はないことが示された [2.7.1.2.1.3項参照]。 21

(22)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1 5 9 13 17 21 25 29 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1 5 9 13 17 21 25 29 10 mg/日群血漿中濃度（ng / m L ）投与後時間（週） 20 mg/日群血漿中濃度（ng/ mL ）投与後時間（週）図 2.7.1.3－1 AD 患者にメマンチン塩酸塩 10 mg 及び 20 mg を反復経口投与したときの食事の影響の検討実線：推定濃度（臨床薬理試験（IE1302）で高齢者に空腹時単回経口投与したときの血漿中メマンチン濃度からシミュレーション、体重60 kg 換算） □：食後反復経口投与したときの血漿中メマンチン濃度（臨床薬理試験（IE2201）における実測値（体重60 kg 換算））を平均値 ± 標準偏差で示した。［資料番号 5.3.5.3.1］のFigure 1 を引用 22

(23)

2.7.1.3.4生物学的同等性

第I相試験製剤、前期第II相試験製剤、申請製剤と同一処方の後期第II相以降試験製斉剤剤1リ

l

、 Me釘町rロZ社製剤及びh あり札、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインi)の基準 (ω15分以内の平均溶出率が 8 釘5%以上)を満たしたことから、各製剤のj溶容出性は類似していると判断した[ロ2.7.1.2.2.1項参照J

o

。申請製剤と同一処方の 5mg錠及び 10mg錠の生物学的同等性を検討するために、健康成人男性を対象とした生物学的同等性試験を実施したところ、 5mg錠及び 10mg錠は生物学的に同等であることが示され [2.7.1.2.2.2.1項参照]、また、申請製剤と同一処方の 10mg 錠と 20mg錠に対しでも、生物学的同等性試験を実施した結果、両製剤が生物学的に同等であることが示された [2.7.1.2.2.2.2項参照]。 23

(24)

メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 2.7.1.4 付録表 2.7.1.4－1 メマンチン塩酸塩のバイオアベイラビリティ試験の要約パラメータの平均値（標準偏差）信頼区間試験番号（国）試験の目的試験デザイン投与方法用法、用量投与経路［ロット番号］被験者の種類被験者数評価数／登録数平均年齢（年齢範囲） Cmax （ng/mL） tmax （hr） AUCt （ng·hr/mL） t1/2 （hr） MRT （hr） CLr

（mL/min） Cmax AUCt

試験報告書添付場所 10 mg 経口 12.17 （2.20） 19.3 （21.9） 658 （296） 101.0 （28.7） 142.9 （36.1） 50.35 （16.84）－－ 20 mg 経口 22.10 （3.71） 7.7 （5.6） 1989 （431） 104.1 （13.5） 147.4 （17.7） 61.63 （27.45）－－ 40 mg 経口 47.98 （10.94） 5.9 （3.0） 3307 （633） 83.2 （18.4） 116.9 （25.0） 63.91 （29.88）－－ HUK 610/4 （英国）【参考資料】健康成人男性を対象とし、メマンチン塩酸塩の10、20、40 mg を単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティ並びに用量反応性について検討する。また、メマンチン塩酸塩を経口及び静脈内投与したときの薬物動態に関する詳細な情報を入手する。無作為化、非盲検、クロスオーバーメマンチン塩酸塩 10 mg 錠［バッチ番号90101］メマンチン塩酸塩 10 mg アンプル［バッチ番号90502］ 10、20、40 mg 単回経口 20 mg 単回静脈内（10 mg/hr で 2 時間かけて投与）外国人健康成人男性 12/12 27 歳（20～ 39） 20 mg 静注 28.70 （7.37） 2.3 （0.6） 1593 （299） 73.7 （25.0） 113.4 （39.8） 68.23 （30.46）－－［5.3.1.1.1］ HUK 610/13 （英国）【参考資料】健康成人男性を対象とし、定常状態下における[14_{C]-メマンチ} ン塩酸塩経口投与後の血漿中及び血液中の放射能濃度とその推移を明らかにする。また、放射能の尿中及び糞中排泄量を測定することによりマスバランスのデータを取得すると共に、血漿、尿及び糞中の代謝様式について検討する。非盲検メマンチン塩酸塩5 mg 錠［バッチ番号 21001］、 15 mg/日（3 分割） 19 日間反復経口 [14_{C]-メマンチン塩} 酸塩［バッチ番号 19086I］、 5 mg 単回経口（13 日目初回）外国人健康成人男性 6/6 44 歳（34～49） 7.032 （1.572） 5.167 （2.858） 547.7 （126.9） 98.48 （22.20）－ 83.16 （11.66）a) －－［5.3.3.1.3］メマンチン塩酸塩 10 mg 錠［5007］ 20 mg 空腹時経口 24.4 (4.4) 5.6 （0.8） 1878.5 (468 1) 55.6 （10.3）－－メマンチン塩酸塩 10 mg 錠［5007］ 20 mg 食後経口 24.7 (4.4) 5.0 （2.0） 1840.4 (435 9) 55.9 （10.7）－－ 0.98, 1.05 b) 0.95, 1.02 b) MEM- PK-01 （米国） Forest 社製及び Merz 社製メマンチン塩酸塩10 mg 錠を 2 錠投与した際の吸収速度と吸収量について比較し、両社製剤の生物学的同等性について検討する。またForest 社製剤の薬物動態に及ぼす食事の影響についても検討する。無作為化、非盲検、クロスオーバーメマンチン塩酸塩 10 mg 錠［43087］ 20 mg 空腹時経口外国人健康成人男女 23/23 （男性17/女性 6） 25 歳（19～35） 23.7 (3.6) 5.8 （0.7） 1824.3 (450.2) 57.2 （10.9）－－－－［5.3.3.4.1］ a) 累積尿中排泄率（[14_{C]-標識体投与量に対する割合（%））} b) 食後投与時／空腹時投与時の 90%信頼区間 24

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メマンチン塩酸塩：2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 25 表 2.7.1.4－2 メマンチン塩酸塩の生物学的同等性試験の要約パラメータの平均値a)_{（標準偏差）} 幾何平均値の比（信頼区間）試験番号（国）試験の目的試験デザイン投与方法用法、用量投与経路［ロット番号］被験者の種類被験者数評価数／登録数平均年齢（年齢範囲） Cmax （ng/mL） tmax （hr） AUCt （ng·hr/mL） t1/2 （hr） MRT （hr） Cmax AUCt 試験報告書添付場所メマンチン塩酸塩5 mg 錠［3309］ 20 mg 単回経口 29.600 _（2.7）4.3 2108.12 _（12.62）58.20 _（11.34）69.37 IE1301 （日本）健康成人男性を対象とし、2 種のメマンチン塩酸塩製剤（5 mg 製剤及び10 mg 製剤）を単回経口投与後、血漿中の薬物濃度を経時的に測定することにより、メマンチン塩酸塩の5 mg 製剤と10 mg 製剤の生物学的同等性を検討する。非盲検、クロスオーバーメマンチン塩酸塩10 mg 錠［3310］ 20 mg 単回経口健康成人男性 18/18 25.8 歳（20～34） 33.193 _（1.4）2.8 2170.24 _（11.82）58.66 _（12.80）68.84 0.8918 （0.8536, 0.9317）b) 0.9714 （0.9477, 0.9957）b) ［5.3.1.2.1］メマンチン塩酸塩 10 mg 錠［4Y20］ 20 mg 単回経口 31.748 3.9 （2.3） 2161.21 60.83 （13.05） 71.60 （14.54） IE1602 （日本）健康成人男性を対象とし、2 種のメマンチン塩酸塩製剤（10 mg 製剤及び20 mg 製剤）を単回経口投与後、血漿中の薬物濃度を経時的に測定することにより、メマンチン塩酸塩の 10 mg 製剤と 20 mg 製剤の生物学的同等性を検討する。非盲検、クロスオーバーメマンチン塩酸塩20 mg 錠［6912］ 20 mg 単回経口健康成人男性 18/18 25.8 歳（20～35） 30 320 _（3.2）4.2 2091.25 _（12.65）60.43 _（15.08）71.32 1.0471 （1.0175, 1.0776）c) 1.0335 （0.9943, 1.0741）c) ［5.3.1.2.2］ a) Cmax、AUCtは幾何平均値を、その他のパラメータについては算術平均値（標準偏差）を示した。 b) 5 mg 錠投与時／10 mg 錠投与時の幾何平均値の比及び 90%信頼区間 c) 10 mg 錠投与時／20 mg 錠投与時の幾何平均値の比及び 90%信頼区間

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通知・ガイドライン

i) 平成 9 年 12 月 22 日医薬審第 487 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて」

目次 生物薬剤学試験及び関連する分析法 背景及び概観 製剤開発過程 バイオアベイラビリティ メマンチン塩酸塩の絶対バイオアベイラビリティ メマン