目次
1. （5 群）背景及び概観 ...6 1.1 （5 群）臨床試験の概要... 6 1.1.1 （5 群）日本比較試験 ... 9 1.1.2 （5 群）日本一般臨床試験 ... 10 1.2 （5 群）目標とする適応症及び適応菌種に対する有効性評価 ... 10 1.2.1 （5 群）日本の臨床試験成績の統合データ ... 11 1.2.2 （5 群）経口剤申請資料（日本） ... 12 1.2.3 （5 群）米国比較試験 ... 12 1.2.4 （5 群）米国一般臨床試験 ... 13 1.2.5 （5 群）米国申請資料（ISE） ... 14 2. （5 群）個々の試験結果の要約...16 2.1 （5 群）日本比較試験... 16 2.1.1 （5 群）臨床効果 ... 16 2.1.2 （5 群）微生物学的効果 ... 16 2.2 （5 群）日本一般臨床試験... 18 2.2.1 （5 群）疾患別臨床効果 ... 18 2.2.2 （5 群）微生物学的効果 ... 18 2.2.3 （5 群）PK/PD パラメータ ... 19 2.3 （5 群）経口剤申請資料... 20 2.3.1 （5 群）疾患別臨床効果 ... 20 2.3.2 （5 群）微生物学的効果 ... 20 2.4 （5 群）米国比較試験... 21 2.4.1 （5 群）臨床効果 ... 21 2.4.2 （5 群）微生物学的効果 ... 22 2.5 （5 群）米国一般臨床試験... 22 2.5.1 （5 群）臨床効果 ... 23 2.5.2 （5 群）微生物学的効果 ... 23 2.6 （5 群）米国申請資料... 24 3. （5 群）全試験を通しての結果の比較と解析 ...26 3.1 （5 群）試験対象集団... 26 3.1.1 （5 群）被験者背景 ... 26 3.1.1.1 （5 群）日本の臨床試験... 26 3.1.1.2 （5 群）米国臨床試験並びに申請資料... 29 3.2 （5 群）全有効性試験の結果の比較検討... 30 3.2.1 （5 群）臨床効果 ... 303.2.1.1 （5 群）疾患別臨床効果... 30 3.2.1.2 （5 群）原因菌別臨床効果... 31 3.2.1.3 （5 群）非定型病原体... 33 3.2.2 （5 群）微生物学的効果 ... 34 3.2.2.1 （5 群）日本の臨床試験での原因菌別菌消失率 ... 34 3.2.2.2 （5 群）日本の臨床試験及び経口剤試験での原因菌別 MIC 別菌消失率... 35 3.2.2.3 （5 群）経口剤試験及び米国臨床試験... 40 3.2.2.4 （5 群）ペニシリン耐性肺炎球菌... 42 3.3 （5 群）部分集団における結果の比較... 44 3.3.1 （5 群）被験者背景別臨床効果 ... 44 3.3.2 （5 群）直前抗菌化学療法無効被験者での臨床効果 ... 45 3.3.3 （5 群）無効被験者に関する考察 ... 46 3.3.3.1 （5 群）無効被験者の背景因子... 46 3.3.3.2 （5 群）臨床効果が無効の被験者での微生物学的効果 ... 47 4. （5 群）推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ...48 4.1 （5 群）欧米及び日本経口剤の用法・用量... 48 4.2 （5 群）推奨用法・用量の検討... 48 5. （5 群）効果の持続、耐薬性 ...50 6. （5 群）付録 ...50
略号一覧
略号 名称
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC 血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
AUC/MIC 24 時間の AUC と MIC の比
AUC0-24h 投与後 24 時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積 AUC0-72h 投与後 72 時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積 b.i.d 1 日 2 回投与 BUN 尿素窒素 CAP 市中肺炎 CD4 ヘルパーT 細胞の膜表面にある抗原 CI Confidence Interval（信頼区間） CLcr クレアチニンクリアランス
CLSI Clinical Laboratory Standards Institute
Cmax 最高血漿（血清）中濃度
Cmax/MIC 最高血漿（血清）中濃度と MIC の比
CRP C 反応性蛋白
GOT グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ
GPT グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
HIV Human Immunodeficiency Virus（ヒト免疫不全ウイルス） ISE Integrated Summary of Efficacy（統合有効性概要） ITT Intention-To-Treat
LPF 弱拡大視野
MIC 最小発育阻止濃度
MIC90 供試菌株の 90%の発育を阻止する MIC
NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards
PaO2 動脈血酸素分圧
PK Pharmacokinetics（薬物動態学） PK / PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics
PMNs Polymorphonuclear neutrophils（多形核好中球） PPS Per Protocol Set
PROBE Prospective, Randomized, Open, Blinded-Endopoint design q.d. 1 日 1 回投与
QT 心室筋に興奮が起こってから消退するまでの時間
static AUC/MIC 治療 24 時間後の菌数を治療開始時の菌数に抑制する AUC/MIC
SD 標準偏差
SEC Squamous Cell（扁平上皮細胞）
SpO2 動脈血酸素飽和度
t.i.d. 1 日 3 回投与
UTI Urinary Tract Infection（尿路感染症） WBC White Blood Cell（白血球）
菌名の略号一覧
略号 名称
A. baumannii Acinetobacter baumannii
A. calcoaceticus Acinetobacter calcoaceticus (注：現在では A.baumanii と分類されている) A. junii Acinetobacter junii
A. lwoffii Acinetobacter lwoffii
BLNAR β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae BLNAS β-lactamase-negative ampicillin-susceptible Haemophilus influenzae BLPAR β-lactamase-positive ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
C. freundii Citrobacter freundii
C. pneumoniae Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae E. aerogenes Enterobacter aerogenes
E. amnigenus Enterobacter amnigenus E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. faecium Enterococcus faecium H. influenzae Haemophilus influenzae K. oxytoca Klebsiella oxytoca K. ozaenae Klebsiella ozaenae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae L. pneumophila Legionella pneumophila
M. (B.) catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis M. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
MRSA Methicillin- resistant Staphylococcus aureus
MSCNS Methicillin-susceptible coagulase-negative staphylococci MSSA Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus
P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
PISP Penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae
P. mirabilis Proteus mirabilis P. rettgeri Providencia rettgeri
PRSP Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae PSSP Penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae
P. vulgaris Proteus vulgaris S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. aureus Staphylococcus aureus S. constellatus Streptococcus constellatus S. haemolyticus Staphylococcus haemolyticus S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia S. marcescens Serratia marcescens
S. milleri Streptococcus milleri S. mitis Streptococcus mitis S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. pyogenes Streptococcus pyogenes
抗菌薬の略号一覧 略号 名称 AMPC アモキシシリン AZM アジスロマイシン CTRX セフトリアキソン CVA クラブラン酸 CXM-AX セフロキシムアキセチル LVFX レボフロキサシン
化合物一覧表 略号 化学名 構造式 由来 レボフロキ サシン (LVFX) (−)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl- 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid レボフロキ サシン水和 物 (－)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro- 3-methyl-10-(4-methyl- 1-piperazinyl)-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate
原薬 臨床試験略名 試験略名 添付資料 番号 試験名 第 I 相単回投与試験 5.3.3.1-1 DR-3355 注射剤 臨床薬理試験（第 I 相）―健康成人男性を対象とした単回投与 試験― 日本一般臨床試験 5.3.5.2-1 DR-3355 注射剤の市中肺炎または慢性呼吸器病変の二次感染を対象とした一般 臨床試験（後期第 II 相／第 III 相） 日本比較試験 5.3.5.1-1 DR-3355 注射剤の市中肺炎を対象とした無作為化群間比較による検証的試験（第 III 相）
米国一般臨床試験 5.3.5.2-4 A noncomparative,multicenter study to evaluate the safety and efficacy of levofloxacin 500 mg once-daily in the treatment of community acquired pneumonia in adults.
米国比較試験 5.3.5.1-2
Multicenter, double-blind, randomized study to compare the safety and efficacy of levofloxacin 750 mg once daily for five days vs.levofloxacin 500 mg once daily for 10 days in the treatment of mild to severe community - acquired pneumonia in adults
日本経口剤試験 5.3.5.2-2 DR-3355 の呼吸器感染症を対象とした一般臨床試験（第 III 相）
中国経口剤試験 5.3.5.2-3 クラビット®（レボフロキサシン）500 mg 錠の下気道感染症（DR3355-C02R）お よび尿路感染症（DR3355-C02U）を対象とした臨床試験
1
.
(
5群)背景及び概観
1.1(
5
群)臨床試験の概要
レポブロキサシンは、経口剤が国内外、注射剤が海外においてそれぞれ承認されており、 承認申請データとして種々の国内外臨床データが集積されている これらのデータを活用 し、日本人における臨床用量を推定した上で、表2.7.3.1.1-1に示す後期第II相/第III相 一般臨床試験(以下、日本一般臨床試験)及び第凹相比較試験(以下、日本比較試験) を計画した。 試験は「抗菌薬臨床評価のガイドラインJ1)I成人市中肺炎診療ガイドライ ンJ2)I呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法(案)J 3)を参考に実施計画を 立案し、日本一般臨床試験では臨床推定用量の安全性を確認するとともに、呼吸器感染症 に対する有効性評価及びPK!PDの検討を行い、日本比較試験では呼吸器感染症に対する有 効性を既存の注射用抗菌剤と比較検討した。 表2.7.3.1.1・1 臨床試験計画の概略 日本比較試験 (5.3.5ト1) 日本一般臨床試験 (5.3.5.2・1) に対するレボフロキサシン 500mg 1日l 回 7~14 日間点滴静注の有効性及び安全 性を確認する。 デザイン ￨多施設共同、無作為化、オープンラベル、非 ￨多施設共同、オープンラベル 試験 (PROBE法b)) 被験者数の ￨レボアロキサシン群:120名 セアトリアキソン群:120名 投与量 レボフロキサシン:500mg /回I
500昭 / 回 セアト リアキソン:1 g (力価)/回 投与方法 レボアロキサシン:1日l回7"-'14日間点滴 い 日l回7"-'14日間点滴静注(約60分) 静i注(約60分) セア トリアキソン:1日2回7"-'14日間点滴 静注(約30分) 臨床効果(有効率) 微 生 物学的効果 (菌消失率) a宣言:.j¥)J(7)併願者の同意取得日 最終観察日b:Prospec1i v巴ョRandomized，Open， Blinded-Endopointd巴S1gn エンドポイントの評価を、被験者がし、ずれの群
に害)1り付けられたかを知らない第三者が行うことにより盲検化するデザイン c計画された被験者数 日本一般臨床試験及び日本比較試験では、以下に示すように対象疾唐、、投与量あるいは 有効性評価の指標など、試験の基本となる条件は同様の基準で設定した。選択基準 ・除外 基準は2.7.3.6(付表2.7.3-2及び付表2.7.3-4)に示した。 1) 対象疾患 注射用抗菌剤の適応疾患として「抗菌薬臨床評価のガイドラインJ に規定された呼吸
び慢性呼吸器病変の二次感染とした。日本一般臨床試験は非定型肺炎（マイコプラズマ肺 炎、クラミジア肺炎、レジオネラ肺炎）を含む市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染を 対象疾患とした。日本比較試験は対照薬としてセフトリアキソンを選定したことから、セ フトリアキソンが適応を有していない非定型肺炎を除く細菌性の市中肺炎を対象疾患とし た。 市中肺炎は「成人市中肺炎診療ガイドライン」2)の定義、慢性呼吸器病変の二次感染は 「医療用医薬品再評価結果 平成 16 年度（その 3）について」（平成 16 年 9 月 30 日 薬 食発第 0930002 号）4)の疾患名に準じた。 2) 用法・用量 用法・用量は以下に示すように、PK/PD の検討、海外臨床試験成績、並びに薬物動態の 人種間比較の結果から、1 回 500 mg、1 日 1 回投与（60 分点滴静注）と設定した。 （1） MIC90から想定される PK/PD パラメータ キノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要な PK/PD パラメータは AUC/MIC であるこ とが報告されている5-7)。レボフロキサシンが肺炎の代表的な原因菌である Streptococcus pneumoniae に対して効果を示す条件は AUC/MIC ≥ 30 とされている8)。また、キノロン系 抗菌薬への S. pneumoniae の耐性化を防止するためには、Cmax/MIC を 5～10 以上とするこ とが必要であるとの報告がある9-11)。S. pneumoniae の臨床分離株に対するレボフロキサシ ンの MIC90は 1 μg/mL であることから12, 13)、第 I 相単回投与試験の 250 mg、500 mg、750 mg、 及び 1000 mg の薬物動態パラメータを使用し、各投与量の AUC/MIC90及び Cmax/MIC90を 算出した。表 2.7.3.1.1-2 に示すように、有効性が確保され、かつ原因菌の耐性化を抑制す る用量は 1 回 500 mg 以上の 1 日 1 回投与以上と考えられた。 表 2.7.3.1.1-2 S. pneumoniae でのレボフロキサシン注射剤投与時の PK/PD パラメータ 250 mg × 1 回 500 mg ×1 回 750 mg × 1 回 1000 mg × 1 回 AUC/MIC90 23.45 52.09 91.12 127.85 Cmax/MIC90 5.09 9.79 12.03 14.85 （2） モンテカルロ・シミュレーション ··· 添付資料番号 5.3.5.3-1（参考） レボフロキサシンの用量として、250 mg、500 mg、及び 750 mg を 1 日 1 回投与した場 合の臨床効果をモンテカルロシミュレーションにて予測した結果、表 2.7.3.1.1-3 に示すよ うに、肺炎球菌性肺炎患者で AUC/MIC ≥ 30 を満たす割合はそれぞれ 92.43%、97.61%、及 び 98.06%であった。この結果から、有効性が期待できる 500 及び 750 mg では、臨床効果 に大差はないものと推察した。
表 2.7.3.1.1-3 肺炎球菌性肺炎患者に対するレボフロキサシンの臨床効果の予測（モンテ カルロ・シミュレーション） レボフロキサシン 1 日投与量 250 mg × 1 回 500 mg × 1 回 750 mg × 1 回 AUC/MIC ≥ 30 を満たす患者 の割合（推定値） 92.43% 97.61% 98.06% （3） 海外の臨床データ 米国の臨床試験の統合解析から、呼吸器感染症を対象にレボフロキサシン 500 mg を 1 日 1 回静脈内又は経口投与した成績を抽出した。市中肺炎では 96.1%、慢性気管支炎の急 性増悪では 93.4%の患者で、臨床効果が治癒又は改善と判定された。また、主な原因菌は
Haemophilus influenzae、S. pneumoniae、Moraxella (Branhamella) catarrhalis、及び
Staphylococcus aureus であり、その微生物学的効果は 88.5～100.0%の菌消失率を示した。さ
らに、非定型病原体の Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae、Mycoplasma pneumoniae、及 び Legionella pneumophila においても 90.0～100.0%の菌消失率を示した。 （4） 薬物動態（人種間比較） 第 I 相単回投与試験において、レボフロキサシン 500 mg を点滴静注時の薬物動態を日本 人及び白人で比較検討した結果、Cmaxはそれぞれ 9.79 及び 6.84 μg/mL、AUC0-72hはそれぞ れ 51.96 及び 51.69 μg･h/mL であり、Cmaxは日本人の方が高い値を示したが、AUC0-72hは同 程度の値であった。したがって、海外で有効性が確認されている 500 mg 1 日 1 回の点滴静 注において、日本人の血漿中濃度は外国人を上回ることが予想され、500 mg 1 日 1 回は海 外と同様に日本人でも有効性を示し得る用量と考えた。 （5） 投与方法 非臨床試験及び海外の投与方法から約 60 分かけて点滴静注することとした （「2.7.4.2.1.5.8 血管障害」参照）。 3) 投与期間 投与期間は、「呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法（案）」（日本化学療法 学会）3）に基づき 7～14 日間とし、治療目的が達成された場合又は投与中止の必要がある 場合は、治験薬の投与を終了又は中止することとした。 4) 有効性評価 表 2.7.3.1.1-4 に示す臨床効果（有効率）及び微生物学的効果（菌消失率）を指標に市中 肺炎に対する有効性を評価した。臨床効果は、「呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨 床評価法（案）」（日本化学療法学会）3)の判定基準を参考に「有効」、「無効」、又は「判定
開始 7 日後、及び最終観察時、微生物学的効果は投与終了／中止時とした。なお、慢性呼 吸器病変の二次感染は、日本一般臨床試験でのみ対象とし、「呼吸器感染症における新規抗 微生物薬の臨床評価法（案）」（日本化学療法学会）3)の判定基準を参考に評価した。 表 2.7.3.1.1-4 有効性評価方法（市中肺炎） 日本比較試験 日本一般臨床試験 臨床効果（有効率 = 「有効被験者数」／「解析対象被験者数（PPS では判定不能は分母から除く）」） 評価実施時期 投与終了／中止時 投与開始 3 日後 投与開始 7 日後 最終観察時（投与終了／中止日 7～14 日後） 判定基準 投与終了／中止時 投与開始 3 日後 投与開始 7 日後 「有効」 : 4 項目中 3 項目以上を満たすもので、3 項目のみを満たす場合は残る 1 つも増悪 を認めないもの i) 体温 < 37 C に低下 ii) 胸部 X 線点数 前値の 70%以下に低下 iii) 白血球数 < 9000/mm3に低下 iv) CRP 前値の 30%以下に低下 「無効」 : 有効の判定基準を満たさないもの 「判定不能」 : 各項目の判定不可能なもの 判定基準 最終観察時 「有効」 : 他の抗菌薬投与が不要であった場合 「無効」 : 急性所見又は症状が再燃し、他 の抗菌薬投与を必要とした場合。なお、投 与終了／中止時に無効と判定された場合 は最終観察時を無効とする。 「判定不能」 : 検査・観察が不十分で判定 が不可能な場合 「有効」 : すべての急性所見及び症状が回復 又は他の抗菌薬投与が不要なまでに改善した 場合 「無効」 : 下記項目のうち、1 項目でも該当 する場合 i) 他の抗菌薬の投与 ii) 投与終了／中止時に無効と判定された 場合 iii) 最終観察時までに感染症状・所見が悪化 した場合 「判定不能」 : 検査・観察が不十分で判定が 不可能 微生物学的効果（菌消失率 = 「消失菌株数」／「解析対象菌株数（判定不能は分母から除く）」） 評価実施時期 投与終了／中止時 判定基準 「消失」：投与開始前に認められた原因菌が投与終了／中止時に認められない場合、あるい は投与終了／中止時に治癒・改善により喀痰が採取不能となった場合 「存続」：投与開始前に認められた原因菌が投与終了／中止時にも認められる場合 「判定不能」：投与開始前に原因菌が認められたが、投与終了／中止時の検査が未実施の場 合
1.1.1
（5 群）日本比較試験
··· 添付資料番号 5.3.5.1-1 市中肺炎に対するレボフロキサシン注射剤の有効性について、セフトリアキソンを対照 に非劣性を検証した。 対照薬は、既存のキノロン系注射剤では肺炎の主要な原因菌である S. pneumoniae の適応 を取得しておらず、有効性の比較対象としては好ましくないと考えた。そこで、「抗菌薬使 用のガイドライン」14）を参考に、レボフロキサシン注射剤の治療対象である患者集団（IV 群）に対して、注射用抗菌剤の第一選択薬として推奨されている β-ラクタム系抗菌薬のう ち、国内外で最も使用実績があるセフトリアキソンを選択した。セフトリアキソンは非定 型病原体の適応を取得していないことから対象を細菌性の市中肺炎とした。投与量及び投 与方法は、通常用法用量の範囲内で最も高い time above MIC が期待される 1 回 1 g（力価）、 1 日 2 回（朝、夕）とし、約 30 分かけて点滴静注した。試験は PROBE （Prospective、Randomized、Open、Blinded-End-point design）法にて実施 した。レボフロキサシン注射剤とセフトリアキソンでは製剤の外観が異なり、また 1 日 1 回投与のレボフロキサシン注射剤に対しセフトリアキソンは 1 日 2 回投与であるため、盲 検性確保が困難である。したがって、中央登録による被験者の無作為割付を行い、治験担 当医師による有効性評価とは別に、盲検化で第三者（評価判定委員会）による有効性評価 を行った。 主要評価項目は、評価判定委員会による投与終了／中止時の臨床効果とし、副次評価項 目は、評価判定委員会による 3 日後、7 日後、及び最終観察（投与終了 7～14 日後）の臨 床効果並びに投与終了／中止時の微生物学的効果、治験担当医師による投与終了／中止時 の臨床効果とした。
1.1.2
（5 群）日本一般臨床試験
··· 添付資料番号 5.3.5.2-1 レボフロキサシン注射剤の臨床推定用量（1 回 500 mg、1 日 1 回投与）の安全性を確認 するとともに、市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染に対する有効性評価、及び PK/PD に関する検討を行った。試験は Step1 及び Step2 の 2 段階で構成した。Step1 で 80 名の被験者を対象に臨床推定 用量の安全性を確認した後、Step2 で被験者層を広げ（80 歳以上の超高齢者まで拡大）、対 象疾患に対する有効性を評価した。 主要評価項目は、治験担当医師による投与終了／中止時の臨床効果とし、副次評価項目 は、3 日後、7 日後、及び最終観察（投与終了 7～14 日後）の臨床効果、並びに投与終了／ 中止時の微生物学的効果とした。 また、母集団薬物動態解析及びベイズ推定を用いて被験者ごとに薬物動態パラメータと PK/PD パラメータを算出し、有効性及び安全性との関連性を検討した。
1.2
（5 群）目標とする適応症及び適応菌種に対する有効性評価
目標とする適応症（市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染）及び適応菌種に対する有 効性は、表 2.7.3.1.2-1 に示すように日本比較試験（添付資料番号 5.3.5.1-1）及び日本一般 臨床試験（添付資料番号 5.3.5.2-1）の成績を中心に、日本の経口剤申請資料（1.13.1.2.5CTD 第 2 部（クラビット®錠 250 mg、錠 500 mg））、米国で実施した第 III 相試験成績（試験番 号 CAPSS-150［米国比較試験］、試験番号 LOFBIV-PCAP-001［米国一般臨床試験］）、及び Penicillin-resistant S. pneumoniae（PRSP）の適応追加のための米国申請資料のうち Integrated Summary of Efficacy（ISE［添付資料番号 5.3.5.4-1］）を参考に、総合的に評価した。市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染に対する有効性は、日本比較試験及び日本一般 臨床試験の臨床効果データを統合し評価した。適応菌種については、両試験の微生物学的 効果データを統合し、米国の臨床試験及び申請資料（ISE）あるいは日本の経口剤申請資料
目標とする適応症及び適応菌種に対する有効性評価 実 施 時 期 対 象疾患 参 考 資 料 米 国 第 凹相 試 験 日本 一般 臨床試 験 (5.3.5.2-1) 評 価資料 表
2
.
7
.
3
.
1
.
2
-
1
日本 比較 試 験 (5.3.5.1-1) 点 間 -一 ロ 一 ト L 口 H L U 文 注 一 4 h 一 日 口 静 一 ぺ 卯 一 1 経 滴 一 千 500m 1 S 1回 経口文は点滴静注 500m 1 S 1回 点滴 (約60分)静脈内投与 投与量 投 与方 法 主 な試験方法 7~14 日間 治療後(投 与撚了後5 ~7 日) の 微 生物 学 的 効 果 10日間 与 ヴ 物 投 ト生 J U J け 微 課 後刊惇乃努 療 了 ド 的 治 終 日 学 与 日 効 投 床 f k 7 h 晶 後 後 叫 療 了 ) 治 終 日 果 7~14 日間 治療後(最 終投与後7 ~14 日以 内)の総合 薬効有効率 7日間 投与終了/ 中止時の臨 床 効 果 投与終了/中 止 時 の 臨 床 効 果 7~14 日間 投与終了/中 止 時の臨尿効 果 投与期 間 主要 評 価 値項目及 び評価例 数 評価可能例 数 241名 (微生物学 的効果評価 可能集団) 評価可 能 伊j 数 398名 ( 微 生 物 学 的 効 果 評 価 可能集団) 評価可能例 数 192名 (臨尿評価 可能集団) 評価 可能例 数 775名(pPS) 評価可 能例 数 市中肺炎 102名(pPS) 慢 性 呼 吸 器病変の 二次感染 28名(pPS) 評 価 可 能 例 数 181名 (pPS) 評価可能例数 108名 (pPS) 臨床効果 非定型 病 原 体 微 生 物 学 的効果 PRSP 。 評 価 資 料 、 O 参 考 資 料 a検 討 用 量500mg及 び750mgの う ち500mgのデータのみを評価の参考にした b: ISEに含まれる試験 は、[2.7.3.6 付 表2.7.3-1米国申請資料 (1999年ISE)に含まれる試験一覧」参 照 c 中国経口斉j試験の慢性気管支炎の急性増悪は 7~10 日間 d: S pneurno町 田 検 出被 験 者 c 日本比較試験では対象外 疾 愚として取り扱われた。
。
。
。
e) 有 効 性 評 価。
。
。
。
。
日本の臨床試
験
成
績
の統合データ
…添付資料番号5
.
3
.
5
.
3
-
3
日本一般臨床試験及び日本比較試験の基本的な試験条件は共通であ るが、主要評価項目である臨床効果及び副次評価項目である微生物学的効果は、 臨床試験は治験担当医師が評価し、 日本比較試験では評価判定委員会が評価した。 日本一般臨床試験は治験担当医師、日本比較試験は評価判 日本一般 (5群
)
2.7.3.1.1のとおり、1
.
2
.
1
両臨床 試験を統合するに当たっては、 定委員会による評価を用 いた。なお、日本比較試験で認められたクラミジア肺炎の2名及びマイコプラズマ肺炎の 2名 は、評価判定委員会で対象外疾患(判定不能)として取り扱われたため、治験担当医師の 判定を使用した。
1
.
2
.
2
(
5群)経口剤申請資料(日本)
……添付資料番号5.3.5.2・2(参考)、 5.3.5.2・3(参考) 経口剤申請資料は、日本及び中国の臨床試験(日本経口剤試験、中国経口剤試験)を評 価資料としている。呼吸器感染症の有効性評価の対象となった臨床試験一覧を表2.7.3.1.2-2 に示す。 日本経口剤試験は、日本一般臨床試験とほぼ同時期である 20_年 品 川 20_年 島 まで実施され、市中肺炎、慢性呼吸器病変の三次感染、及び急性気管支炎を対象にレボフ ロキサシン5仙 ngをl日l回7日間経口投与した。また、中国経口剤試験は、 20_年E
月から 20_年.月まで実施され、下気道感染症(市中肺炎及び慢性気管支炎の急性増悪) 並びに尿路感染症を対象にレボフロキサシン500mgを1日l回3'"'-'14日間(下気道感染 症は7'"'-'14日間)経口投与した。選択基準・除外基準は 2.7.3.6(付表2.7.3-2及び付表2.7.3-4) に示 す。 日本 経口剤試験からは、市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染のデータを使用した。 中国経口剤試験からは、下気道感染症(市中肺炎及び慢性気管支炎の急性増悪)のデータ を使用した。 日本 経口剤試験の登録被験者152名のうち、有効性解析対象集団 (pPS)は、 市中肺炎 102名、慢性呼吸器病変の三次感染28名であった。 中国経口剤試験で下気道感染症として 登録された被験者899名のうち、有効性解析対象集団 (pPS)は、市中肺炎359名、慢性 気管支炎の急性増悪416名であった。 表2.7.3.1.2-2 経口剤申請資料(日本)での臨床試験の一覧 試験名 試験課題名 日本経口剤試験 (5.3.5.2-2) 中国経口剤試験 (5.3.5.2-3)1
.
2
.
3
(
5群)米国比較試験
DR-3355の呼吸器感染症を対象とした一般臨床試験 (試験番号 DR3355-30) クラビット∞(レボブロキサシン)500rng錠 の下気道感染症(試 験 番 号 DR3355-C02R ) 及 び 尿路 感 染 症 ( 試 験 番 号 DR3355-C02U)を対象とした臨床試験 ・・添付資料番号5.3.5.1-2(参考) 軽症から重症の市中肺炎を対象にレポフロキサシン750mgの500mgに対する非劣性検 証を目的に米国で実施し、 750mgの1日l回 5日間投与の用法・用量追加のための主要試 験として米国の承認申請資料に組み入れた。選択基準・除外基準は 2.7.3.6（付表 2.7.3-3 及び付表 2.7.3-5）に示す。 レボフロキサシンの投与量は 500 mg 又は 750 mg、投与方法は経口又は点滴静注（点滴 時間は 500 mg が 60 分、750 mg が 90 分）で、投与期間は 500 mg が 10 日間、750 mg が 5 日間とした。点滴静注を行った被験者では、投与期間中経口投与への切り替えを可能とし た。今回の申請では、このうち 500 mg を投与した被験者のデータを用いた。 有効性は、表 2.7.3.1.2-3 に示す臨床効果及び微生物学的効果により評価した。 表 2.7.3.1.2-3 有効性評価の基準（米国比較試験） 項目 判定 基準 臨床効果 治癒 治療開始前の臨床徴候及び症状の異常が消失し、以後の CAP に対する抗菌薬 治療を必要としない。 改善 被験者における感染症の臨床症状は完全には消失していないが、臨床所見が 著明に改善し、以後の CAP に対する抗菌薬治療を必要としない。 無効 明らかな治療効果は認められない、あるいは効果不十分で CAP に対する追加 的抗菌薬治療が必要である。また、治療無効のため早期に治療中止となった 被験者も無効とした。 評価不能 被験者が来院しないため治癒、改善又は無効と判断できない。 微生物学 的効果 消失 効果的と考えられる全身投与の抗菌薬の非存在下で得られた治療後の喀痰又 は血液培養で登録時原因菌が検出されない。 推定消失 有効とみなされたが、test-of-cure 培養用の喀痰が得られず、登録時原因菌が 治療後に消失したと推定される。血液培養では推定消失はないものとした。 存続 登録時原因菌が治療後の喀痰又は血液培養で存続した 推定存続 無効とされ test-of-cure 培養が実施されなかった又は効果的と考えられる全身 投与の抗菌薬の存在下で test-of-cure 培養が陰性であった被験者において、登 録時原因菌が治療後にも存続したと推定。 存続 + 耐性 獲得 登録時の喀痰又は血液培養での原因菌が、治療後の培養でも存続し、菌は耐 性の獲得が認められた。 不明 被験者が追跡不能であった又は早期に治療早期に中止したため test-of-cure 培 養が実施できない、あるいは効果的と考えられる全身投与の抗菌薬の存在下 で実施した培養が陰性である（上記「推定存続」以外）。
1.2.4
（5 群）米国一般臨床試験
··· 添付資料番号 5.3.5.2-4（参考） ペニシリン又はマクロライド耐性 S. pneumoniae による市中肺炎に対するレボフロキサ シンの有効性及び安全性評価を主目的に米国及びカナダで実施し、PRSP に対する適応追 加のための主要試験として米国の承認申請資料に組み入れた。 試験は多施設共同、オープンラベルにて実施した。 対象疾患は、ペニシリン又はマクロライド耐性 S. pneumoniae による市中肺炎のほか、 L. pneumophila による市中肺炎とした。選択基準・除外基準は 2.7.3.6（付表 2.7.3-3 及び付 表 2.7.3-5）に示した。 ペニシリン及びレボフロキサシンに対する薬剤感受性判定基準は、表 2.7.3.1.2-4 に示す とおり National Committee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）ガイドライン15, 16)に 従った。なお、日本の臨床試験では、薬剤感受性は 2006 年の Clinical Laboratory Standards Institute（CLSI）17)の判定基準に従っているが、両者の判定基準は同一であった。表 2.7.3.1.2-4 日本と米国の S. Pneumoniae の薬剤感受性判定基準
ペニシリン レボフロキサシン
日本 米国 日本 米国
MIC（μg/mL） MIC（μg/mL） MIC（μg/mL） MIC（μg/mL）
感受性 ≤ 0.06 ≤ 0.06 ≤ 2 ≤ 2 中等度耐性 0.12～1 0.12～1 4 4 耐性 ≥ 2 ≥ 2 ≥ 8 ≥ 8 レボフロキサシンの投与量は 500 mg、投与方法は経口又は点滴静注（点滴時間 60 分） で、投与期間は 7～14 日とした。点滴静注を行った被験者では、投与期間中経口投与への 切り替えを可能とした。 有効性は、表 2.7.3.1.2-5 に示す臨床効果及び微生物学的効果により評価した。 表 2.7.3.1.2-5 有効性評価の基準（米国一般臨床試験） 項目 判定 基準 治癒 胸部 X 線所見により改善又は安定化が示され、活動的な感染に伴う徴候及び 症状が消失。 改善 胸部 X 線所見により改善又は安定化が示され、臨床徴候及び症状の部分的消 失により、以降の抗菌薬治療が不要。 無効 治療に対し効果不十分のため、原疾患の治療に対し追加的抗菌薬治療が必 要。 臨床効果 評価不能 被験者が試験 1 日目以降評価されなかったため効果判定不能（追跡調査不 能）。 消失 治療後の培養で登録時原因菌が消失。 推定消失 感染症の十分な改善により培養材料が入手できなかったことにより登録時 原因菌が消失したと推定される。 存続 登録時原因菌が治療後の培養で存続した。 推定存続 無効とされ test-of-cure 培養が実施されなかった又は抗菌薬投与下で培養検 体を採取した被験者において、登録時原因菌が治療後にも存続したと推定 存続 + 耐性 獲得 登録時原因菌が治療後の喀痰培養でも存続し、菌は耐性の獲得が認められ た。 微生物学 的効果 不明 被験者が追跡不能であった又は被験者が抗菌薬投与中に培養検体が採取さ れたため test-of-cure 培養検体が不適当（上記「推定存続」に該当する場合を 除く）。
1.2.5
（5 群）米国申請資料（ISE）
··· 添付資料番号 5.3.5.4-1（参考） 本 ISE で検討された 7 試験を 2.7.3.6（付表 2.7.3-1）に示す。本 ISE には市中肺炎のみの データが使用されている。市中肺炎の治療に用いたレボフロキサシン投与量は、すべての 試験でレボフロキサシン 488 mg（レボフロキサシン水和物として 500 mg）又は 500 mg を 静脈内又は経口で 1 日 1 回 7～14 日間投与した。FF/93/355/02 試験は、レボフロキサシン 500 mg 1 日 2 回投与が可能であったが、PRSP が分離された被験者は 500 mg 1 日 1 回投与M92-075、K90-071、及び LOFBIV-MULT-001 は、米国 FDA 初回申請資料に使用された試 験であり、FF/93/355/02 は、欧州初回申請資料に使用された試験である。 7 試験でレボフロキサシンが投与された被験者のうち 280 名から S. pneumoniae が分離さ れた。intention-to-treat（ITT）解析集団では、280 名中 13 名がペニシリン耐性で 38 名がペ ニシリン中等度耐性であった。微生物学的効果評価可能解析集団では、241 名中 12 名がペ ニシリン耐性で 35 名がペニシリン中等度耐性であった。
2.
（5 群）個々の試験結果の要約
2.1
（5 群）日本比較試験
··· 添付資料番号 5.3.5.1-12.1.1
（5 群）臨床効果
本試験はレボフロキサシン群で 136 名、セフトリアキソン群で 124 名の被験者が登録さ れ、有効性解析対象集団（PPS）はレボフロキサシン群で 108 名、セフトリアキソン群で 92 名であった。 PPS での評価判定委員会による投与終了／中止時の臨床効果（有効率）を表 2.7.3.2.1-1 に示す。 投与終了／中止時の有効率は、レボフロキサシン群で 88.5%（92/104）、セフトリアキソ ン群で 88.8%（79/89）であり、群間差（レボフロキサシン群 − セフトリアキソン群）は −0.3%（95%CI：−9.3～8.7）であった。群間差の 95%信頼区間の下限値が−10%を上回り、 レボフロキサシンのセフトリアキソンに対する非劣性が検証された。レボフロキサシンの 臨床効果はセフトリアキソンと同程度と判断された。 表 2.7.3.2.1-1 臨床効果（有効率）（日本比較試験） 投与群 有効 無効 判定 不能 合計 有効率（%）a） （95%信頼区間）c） 有効率の差（%）b） （95%信頼区間）c） LVFX 群 92 12 4 108 88.5（82.3, 94.6） CTRX 群 79 10 3 92 88.8（82.2, 95.3） −0.3（−9.3, 8.7） a: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く） b: LVFX 群の有効率 − CTRX 群の有効率 c: 正規近似による信頼区間2.1.2
（5 群）微生物学的効果
PPS での評価判定委員会が判定した原因菌での投与終了／中止時の原因菌別の微生物学 的効果（菌消失率）を表 2.7.3.2.1-2 に示す。 原因菌全体での微生物学的効果（菌消失率）は、レボフロキサシン群で 97.2%（69/71 株）、 セフトリアキソン群で 98.0%（50/51 株）であり、両群とも高い菌消失率を示した。 主な原因菌別の菌消失率は、S. pneumoniae ではレボフロキサシン群で 96.3%（26/27 株）、 セフトリアキソン群で 100.0%（26/26 株）であった。H. influenzae では、レボフロキサシン 群で 100.0%（26/26 株）、セフトリアキソン群で 100.0%（11/11 株）であった。 各種耐性菌の菌消失率は、PRSP ではレボフロキサシン群で 1 株中 1 株が消失、セフト リアキソン群で 2 株中 2 株が消失し、マクロライド耐性 S. pneumoniae ではレボフロキサシ ン群で 95.0%（19/20 株）、セフトリアキソン群で 100.0%（23/23 株）であり、β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae（BLNAR）ではレボフロキサシン群で 100.0%（11/11 株）、セフトリアキソン群で 1 株中 1 株が消失した。
表 2.7.3.2.1-2 原因菌別微生物学的効果（菌消失率）（日本比較試験） 原因菌 投与群 消失 存続 判定 不能 合計 菌消失率（%）a） （95%信頼区間）b） LVFX 群 36 2 0 38 94.7（87.6, 100.0） グラム陽性菌 CTRX 群 31 0 2 33 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 10 1 0 11 90.9（73.9, 100.0） S. aureus CTRX 群 4 0 0 4 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 6 0 0 6 100.0（100.0, 100.0） MSSA CTRX 群 2 0 0 2 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 26 1 0 27 96.3（89.2, 100.0） S. pneumoniae CTRX 群 26 0 2 28 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） PRSP CTRX 群 2 0 0 2 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 7 0 0 7 100.0（100.0, 100.0） PISP CTRX 群 8 0 0 8 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 17 1 0 18 94.4（83.9, 100.0） PSSP CTRX 群 16 0 2 18 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 19 1 0 20 95.0（85.4, 100.0） マクロライド耐性 CTRX 群 23 0 2 25 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 6 0 0 6 100.0（100.0, 100.0） マクロライド感受性 CTRX 群 3 0 0 3 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 0 0 0 0 -S. mitis CTRX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 33 0 1 34 100.0（100.0, 100.0） グラム陰性菌 CTRX 群 19 1 1 21 95.0（85.4, 100.0） LVFX 群 3 0 0 3 100.0（100.0, 100.0） M.(B.) catarrhalis CTRX 群 4 0 0 4 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 3 0 0 3 100.0（100.0, 100.0） K. pneumoniae CTRX 群 3 1 0 4 75.0（32.6, 100.0） LVFX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） K. oxytoca CTRX 群 0 0 0 0 -LVFX 群 0 0 0 0 -E. cloacae CTRX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 26 0 1 27 100.0（100.0, 100.0） H. influenzae CTRX 群 11 0 1 12 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 11 0 1 12 100.0（100.0, 100.0） BLNAR CTRX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 12 0 0 12 100.0（100.0, 100.0） BLNAS CTRX 群 8 0 1 9 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） BLPAR CTRX 群 2 0 0 2 100.0（100.0, 100.0） LVFX 群 69 2 1 72 97.2（93.3, 100.0） 合計 CTRX 群 50 1 3 54 98.0（94.2, 100.0） a: 消失菌株数／解析対象菌株数（判定不能は分母から除く） b: 正規近似による信頼区間
2.2
（5 群）日本一般臨床試験
··· 添付資料番号 5.3.5.2-12.2.1
（5 群）疾患別臨床効果
登録被験者 206 名のうち、有効性解析対象集団（PPS）は市中肺炎 146 名、慢性呼吸器 病変の二次感染 35 名であった。 PPS での投与終了／中止時の臨床効果を表 2.7.3.2.2-1 に示す。 全体の投与終了／中止時の有効率は 95.6%（173/181、95%CI：92.6～98.6）であった。 疾患別にみると、市中肺炎では 95.9%（140/146、95%CI：92.7～99.1）、慢性呼吸器病変 の二次感染では 94.3%（33/35、95%CI：86.6～100.0）であった。 表 2.7.3.2.2-1 投与終了／中止時の臨床効果（有効率） 疾患名 有効 無効 判定不能 合計 有効率（%） a） （95%信頼区間）b） 全体 173 8 0 181 95.6（92.6, 98.6） 市中肺炎 140 6 0 146 95.9（92.7, 99.1） 慢性呼吸器病変の二次感染 33 2 0 35 94.3（86.6, 100.0） a: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く） b: 正規近似による信頼区間2.2.2
（5 群）微生物学的効果
PPS での投与終了／中止時の原因菌別微生物学的効果（菌消失率）を表 2.7.3.2.2-2 に示 す。 検出された原因菌全体の菌消失率は 97.8%（91/93）であった。原因菌別の菌消失率は、 Pseudomonas aeruginosa では 66.7%（4/6）であり、それ以外の原因菌の菌消失率はいずれ も 100%であった。なお、L. pneumophila が 1 株分離培養され、消失した。表 2.7.3.2.2-2 投与終了／中止時の原因菌別の微生物学的効果（菌消失率） 原因菌 消失 存続 判定不能 合計 菌消失率（%） a） （95%信頼区間）b） グラム陽性菌 40 0 2 42 100.0（100.0, 100.0） S. aureus 4 0 0 4 100.0（100.0, 100.0） MSSA 4 0 0 4 100.0（100.0, 100.0） S. pyogenes 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） S. pneumoniae 33 0 2 35 100.0（100.0, 100.0） PRSP 4 0 0 4 100.0（100.0, 100.0） PISP 7 0 0 7 100.0（100.0, 100.0） PSSP 21 0 2 23 100.0（100.0, 100.0） マクロライド耐性 26 0 2 28 100.0（100.0, 100.0） マクロライド感受性 6 0 0 6 100.0（100.0, 100.0） S. constellatus 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） Corynebacterium sp. 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） グラム陰性菌 51 2 0 53 96.2（91.1, 100.0） M. (B.) catarrhalis 8 0 0 8 100.0（100.0, 100.0） K. pneumoniae 3 0 0 3 100.0（100.0, 100.0） K. oxytoca 2 0 0 2 100.0（100.0, 100.0） E. cloacae 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） E. aerogenes 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） H. influenzae 31 0 0 31 100.0（100.0, 100.0） BLNAR 12 0 0 12 100.0（100.0, 100.0） BLNAS 18 0 0 18 100.0（100.0, 100.0） P. aeruginosa 4 2 0 6 66.7（28.9, 100.0） L. pneumophila 1 0 0 1 100.0（100.0, 100.0） 合計 91 2 2 95 97.8（94.9, 100.0） a: 消失菌株数／解析対象菌株数（判定不能は分母から除く） b: 正規近似による信頼区間
2.2.3
（5 群）PK/PD パラメータ
S. pneumoniae が検出された被験者の PK/PD パラメータ（AUC0-24h/MIC 又は Cmax/MIC） と臨床効果及び微生物学的効果を表 2.7.3.2.2-3 に示す。
PK/PD 解析対象集団（有効性）は 77 名であり、このうち S. pneumoniae が検出された被 験者は 33 名であった。消長が判定可能であった原因菌は 86 株であり、このうち
S. pneumoniae は 31 株であった。
S. pneumoniae を原因菌に含む被験者のうち、有効性の指標とされている AUC0-24h/MIC が 30 以上の被験者の割合は 100%（33/33）であり、これらの被験者の有効率は 100%（33/33）、 菌消失率は 100%（31/31）であった。S. pneumoniae を原因菌に含む被験者の AUC0-24h/MIC の中央値は 98.8（最小 37.1、最大 205.7）であった。
一方、耐性化の抑制には Cmax/MIC が関与していると考えられており、S. pneumoniae の 耐性化抑制には Cmax/MIC が 5～10 以上必要との報告がある9-11)。Cmax/MIC が 5 以上の被験 者の割合は 100%（33/33）、10 以上は 84.8%（28/33）であった。S. pneumoniae を原因菌に
含む被験者の Cmax/MIC の中央値は 13.3（最小 6.8、最大 31.6）であった。 表 2.7.3.2.2-3 PK/PD パラメータと臨床効果及び微生物学的効果（S. pneumoniae） 臨床効果a) 微生物学的効果a) 被験者数 有効被験者数(%) 株数 消失株数(%) 全体 33 33(100.0) 31 31(100.0) 30 未満 0 - 0 -30 以上 60 未満 4 4(100.0) 4 4(100.0) 60 以上 125 未満 17 17(100.0) 17 17(100.0) 125 以上 250 未満 12 12(100.0) 10 10(100.0) 250 以上 500 未満 0 - 0 -AUC0-24h/MIC 500 以上 0 - 0 -5 未満 0 - 0 -5 以上 10 未満 5 5(100.0) 5 5(100.0) 10 以上 25 未満 22 22(100.0) 22 22(100.0) 25 以上 50 未満 6 6(100.0) 4 4(100.0) 50 以上 100 未満 0 - 0 -Cmax/MIC 100 以上 0 - 0 -a: 判定不能は除く
2.3
（5 群）経口剤申請資料
···添付資料番号 5.3.5.2-2（参考）、5.3.5.2-3（参考）2.3.1
（5 群）疾患別臨床効果
日本経口剤試験の臨床効果の有効率（投与終了／中止時）は、市中肺炎で 93.1%（94/101、 95%CI：88.1～98.0）、慢性呼吸器病変の二次感染で 100.0%（28/28、95%CI：100.0～100.0） であった。中国経口剤試験の臨床効果の有効率（治療終了時）は、市中肺炎で 97.5%（348/357、 95%CI：95.9～99.1）、慢性気管支炎の急性増悪で 97.1%（399/411、95%CI：95.5～98.7）で あった。2.3.2
（5 群）微生物学的効果
日本経口剤試験及び中国経口剤試験の原因菌別菌消失率（日本は投与終了／中止時、中 国は治療終了時）を表 2.7.3.2.3-1 に示す。日本では、S. pneumoniae、H. influenzae、 M. (B.) catarrhalis の検出頻度が高く、すべて消失した。また、中国では K. pneumoniae、 H. influenzae、S. pneumoniae、S. aureus の検出頻度が高く、その微生物学的効果は 95.7～表 2.7.3.2.3-1 原因菌別菌消失率（経口剤試験） 日本経口剤試験 中国経口剤試験 菌名 消失株数/ 解析対象株数a) 菌消失率（%） 消失株数/ 解析対象株数a) 菌消失率（%） グラム陽性菌 S. aureus 1/1 100.0 20/20 100.0 S. agalactiae - - 1/1 100.0 S. mitis - - 1/1 100.0 β-hemolytic Streptococcus - - 5/6 83.3 S. pneumoniae 18/18 100.0 22/23 95.7 E. faecium - - 0/1 0.0 グラム陰性菌 M.(B.) catarrhalis 7/7 100.0 7/7 100.0 E. coli - - 5/6 83.3 C. freundii - - 1/1 100.0 K. pneumoniae 1/1 100.0 57/58 98.3 K. ozaenae - - 2/2 100.0 K. oxytoca - - 3/3 100.0 E. cloacae - - 1/3 33.3 E. aerogenes - - 1/1 100.0 S. marcescens - - 3/3 100.0 P. mirabilis - - 5/5 100.0 P. vulgaris - - 2/2 100.0 P. rettgeri - - 1/1 100.0 H. influenzae 17/17 100.0 31/32 96.9 P. aeruginosa - - 8/14 57.1 S. maltophilia - - 2/2 100.0 A. baumannii - - 13/14 92.9 A. lwoffii - - 3/3 100.0 A. junii - - 2/2 100.0 a: 判定不能は分母から除く
2.4
（5 群）米国比較試験
··· 添付資料番号 5.3.5.1-2（参考） レボフロキサシン 500 mg 群のみデータを示す。レボフロキサシン 500 mg 群は 273 名の 被験者が登録されたが、1 名は試験治療を受けなかったことから、試験治療を少なくとも 1 回受けた被験者 272 名を ITT 解析集団とした。2.4.1
（5 群）臨床効果
ITT 解析集団 272 名のうち 192 名が臨床効果判定可能であった。 治療後（投与終了後 7～14 日）の臨床効果（治癒 ＋ 改善）は、臨床効果判定可能集団 で 91.1%（175/192）、微生物学的効果判定可能集団で 94.6%（87/92）であった。2.4.2
（5 群）微生物学的効果
検出頻度が高い原因菌（n ≥ 5）、及び検出頻度が低い原因菌（n ≤ 4）のうち適応菌種と して取得目標としている原因菌に対する治療後（投与終了後 7～14 日）の微生物学的効果 （菌消失率）を表 2.7.3.2.4-1 に示す。
検出頻度が高い原因菌（n ≥ 5）の菌消失率は 82.6～100.0%であった。特に検出頻度が高 かった原因菌は、S. pneumoniae、H. influenzae、M. pneumoniae、C. pneumoniae であり、そ
の微生物学的効果は 82.6～100.0%と高い菌消失率を示した。 表 2.7.3.2.4-1 原因菌別菌消失率（米国比較試験） 微生物学的効果 原因菌a) 分離菌数 消失b) グラム陽性菌 S. aureus 2 2（100.0） S. haemolyticus 1 1（100.0） S. agalactiae 3 3（100.0） Streptococcus Group G 2 2（100.0） S. milleri 1 1（100.0） Streptococcus sp. 2 1（50.0） S. pneumoniae 23 19（82.6） グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 4 3（75.0） E. coli 2 2（100.0） K. pneumoniae 2 2（100.0） E. cloacae 1 1（100.0） E. amnigenus 2 2（100.0） S. marcescens 1 1（100.0） H. influenzae 14 12（85.7） P. aeruginosa 1 1（100.0） 非定型病原体c) M. pneumoniae 36 34（94.4） C. pneumoniae 16 16（100.0） L. pneumophila 5 5（100.0） 括弧内は% a:喀痰培養で分離された原因菌、血液培養で分離された原因菌、血清学的検査（M. pneumoniae、
C. pneumoniae、L. pneumophila）で同定された原因菌、及び尿中抗原検査（L. pneumophila）で同定された
原因菌を含む
b: 微生物学的効果の「消失」には消失及び推定消失が含まれる c: 微生物学的効果判定は臨床効果に基づいた
2.5
（5 群）米国一般臨床試験
析集団とした。ITT 解析集団 655 名のうち 532 名が臨床効果判定可能であり、398 名が微 生物学的効果判定可能であった。
2.5.1
（5 群）臨床効果
治療後（投与終了後 5～7 日）の臨床効果は、臨床効果判定可能集団で 96.1%（511/532）、 微生物学的効果判定可能集団で 96.5%（384/398）であった。2.5.2
（5 群）微生物学的効果
微生物学的効果（菌消失率）は、微生物学的効果判定可能集団で 96.2%（383/398）であ った。 検出頻度が高い原因菌（n ≥ 5）、及び検出頻度が低い原因菌（n ≤ 4）のうち適応菌種と して取得目標としている原因菌に対する、治療後（投与終了後 5～7 日）の微生物学的効果 （菌消失率）を表 2.7.3.2.5-1 に示す。 検出頻度が高い原因菌（n ≥ 5）の菌消失率は 83.3～100.0%であった。特に検出頻度が高 かった原因菌（n ≥ 50）は、M. pneumoniae、S. pneumoniae、C. pneumoniae、H. influenzae で あり、その微生物学的効果は 96.9～98.4%と高い菌消失率を示した。また、L. pneumophila の菌消失率は 91.9%であった。表 2.7.3.2.5-1 原因菌別菌消失率（米国一般臨床試験） 微生物学的効果 原因菌 （喀痰培養） 分離菌数 消失a) 存続 不明 グラム陽性菌 S. aureus 18 17（94.4） 1（5.6） 0（0.0） S. haemolyticus 1 1（100.0） 0（0.0） 0（0.0） S. pyogenes 6 5（83.3） 1（16.7） 0（0.0） S. agalactiae 2 2（100.0） 0（0.0） 0（0.0） Streptococcus Group C 2 2（100.0） 0（0.0） 0（0.0） Streptococcus Group G 1 1（100.0） 0（0.0） 0（0.0） S. mitis 1 1（100.0） 0（0.0） 0（0.0） Streptococcus sp. 3 2（66.7） 1（33.3） 0（0.0） S. pneumoniae 130 126（96.9） 4（3.1） 0（0.0） グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 15 15（100.0） 0（0.0） 0（0.0） E. coli 11 11（100.0） 0（0.0） 0（0.0） K. pneumoniae 12 12（100.0） 0（0.0） 0（0.0） K. oxytoca 4 4（100.0） 0（0.0） 0（0.0） E. cloacae 6 6（100.0） 0（0.0） 0（0.0） E. aerogenes 2 2（100.0） 0（0.0） 0（0.0） S. marcescens 1 1（100.0） 0（0.0） 0（0.0） H. influenzae 58 57（98.3） 1（1.7） 0（0.0） P. aeruginosa 10 9（90.0） 1（10.0） 0（0.0） A. calcoaceticus b) 3 3（100.0） 0（0.0） 0（0.0） 非定型病原体c) M. pneumoniae 182 179（98.4） 3（1.6） 0（0.0） C. pneumoniae 84 82（97.6） 2（2.4） 0（0.0） L. pneumophila 37 34（91.9） 3（8.1） 0（0.0） 括弧内は% a: 微生物学的効果の「消失」には消失及び推定消失が含まれる b: 現在は A. baumannii として分類されている c: 血清学的検査及び尿中抗原検査により診断した被験者を含む
2.6
（5 群）米国申請資料
··· 添付資料番号 5.3.5.4-1（参考） 米国（6 試験）及び欧州（1 試験）で実施された 7 試験で市中肺炎被験者約 2400 名が登 録され、そのうち約 1800 名にレボフロキサシン 500 mg が 1 日 1 回投与された。レボフロ キサシン投与被験者のうち 280 名から S. pneumoniae が分離された。ITT 解析集団では、280 名中 13 名からペニシリン耐性株が検出され 38 名からペニシリン中等度耐性株が検出され た。微生物学的効果評価可能解析集団では、241 名中 12 名からペニシリン耐性株が検出さ れ 35 名からペニシリン中等度耐性株が検出された。ペニシリン感受性別に分類すると、ペニシリン感受性分離株の感染被験者 160 名中 155 名（96.9%）、ペニシリン中等度耐性分離株の感染被験者 35 名中 35 名（100.0%）、ペニシ リン耐性分離株の感染被験者 12 名中 12 名（100.0%）及びペニシリン感受性が不明であっ た分離株の感染被験者 34 名中 34 名（100.0%）では、臨床効果が有効及び微生物学的効果 が菌消失と判定された。
3.
（5 群）全試験を通しての結果の比較と解析
日本人の成人呼吸器感染症を対象に実施した臨床試験（日本比較試験、日本一般臨床試 験）を併合解析した。また、有効性評価の参考として日本の経口剤申請資料（日本経口剤 試験、中国経口剤試験）、米国臨床試験（米国比較試験、米国一般臨床試験）、及び米国申 請資料（ISE）の成績を示す。3.1
（5 群）試験対象集団
3.1.1
（5 群）被験者背景
3.1.1.1 （5 群）日本の臨床試験 PPS での被験者背景を表 2.7.3.3.1-1 に示す。 登録被験者のうち PPS に採用された被験者は、市中肺炎で 301 名中 254 名（84.4%）、慢 性呼吸器病変の二次感染で 41 名中 35 名（85.4%）であった。 性別は、男性被験者が市中肺炎で 64.6%（164/254）、慢性呼吸器病変の二次感染で 71.4% （25/35）、全体で 65.4%（189/289）と男性被験者の割合が高かった。 年齢構成は、65 歳以上の被験者は市中肺炎で 44.9%（114/254）、慢性呼吸器病変の二次 感染で 80.0%（28/35）と慢性呼吸器病変の二次感染で高齢者の割合が高かった。 感染症重症度 1 は、市中肺炎では軽症、中等症がそれぞれ 23.2%（59/254）、68.5%（174/254） であり、慢性呼吸器病変の二次感染では軽症、中等症がそれぞれ 8.6%（3/35）、88.6%（31/35） であった。 感染症重症度 2 は、市中肺炎のみであるが、軽症、中等症がそれぞれ 50.4%（128/254）、 44.5%（113/254）であった。表 2.7.3.3.1-1 被験者背景（日本併合解析） 市中肺炎 慢性呼吸器病変の 二次感染 全体 被験者数 254 35 289 男 164（64.6） 25（71.4） 189（65.4） 性別 女 90（35.4） 10（28.6） 100（34.6） 65 未満 140（55.1） 7（20.0） 147（50.9） 65 以上 75 未満 74（29.1） 15（42.9） 89（30.8） 75 以上 80 未満 33（13.0） 5（14.3） 38（13.1） 80 以上 7（2.8） 8（22.9） 15（5.2） mean ± SD 58.3 ± 16.7 71.5 ± 9.5 59.9 ± 16.5 年齢（歳） min, max 21, 89 41, 86 21, 89 40 未満 7（2.8） 3（8.6） 10（3.5） 40 以上 60 未満 157（61.8） 26（74.3） 183（63.3） 60 以上 80 未満 81（31.9） 6（17.1） 87（30.1） 80 以上 9（3.5） 0（0.0） 9（3.1） mean ± SD 56.4 ± 11.7 50.9 ± 9.8 55.7 ± 11.6 体重（kg） min, max 24.8, 90.0 29.0, 72.0 24.8, 90.0 50 未満 31（12.2） 11（31.4） 42（14.5） 50 以上 80 未満 98（38.6） 18（51.4） 116（40.1） CLcra) （mL/min） 80 以上 125（49.2） 6（17.1） 131（45.3） 軽症 59（23.2） 3（8.6） 62（21.5） 中等症 174（68.5） 31（88.6） 205（70.9） 重症 18（7.1） 1（2.9） 19（6.6） 感染症重症度 1b) 判定不能 3（1.2） 0（0.0） 3（1.0） 軽症 128（50.4） - 128（44.3） 中等症 113（44.5） - 113（39.1） 重症 12（4.7） - 12（4.2） 感染症重症度 2c) 超重症 1（0.4） - 1（0.3） なし 30（11.8） 1（2.9） 31（10.7） 併用薬 あり 224（88.2） 34（97.1） 258（89.3） なし 205（80.7） 31（88.6） 236（81.7） 前治療 あり 49（19.3） 4（11.4） 53（18.3） 括弧内は%
a: CLcr は Cockcroft and Gault 式を用いて算出
b: 日本化学療法学会「呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法（案）」判定基準による分類 （2.7.3.6 付表 2.7.3-8） c: 日本呼吸器学会「成人市中肺炎診療ガイドライン」判定基準による分類（2.7.3.6 付表 2.7.3-9） 次に、原因菌の内訳を表 2.7.3.3.1-2 に示す。 PPS 解析対象集団 289 名のうち、グラム陽性菌が 76 名（26.3%）に、グラム陰性菌が 82 名 （28.4%）に検出された。主な原因菌の内訳は、市中肺炎では S. pneumoniae が 22.0%（56/254）、
H. influenzae が 19.3%（49/254）、S. aureus が 5.9%（15/254）、Klebsiella pneumoniae が 2.4%
（6/254）、M.(B.) catarrhalis が 2.0%（5/254）であった。慢性呼吸器病変の二次感染では、
H. influenzae が 25.7%（9/35）、S. pneumoniae が 17.1%（6/35）、M.(B.) catarrhalis が 17.1%（6/35）、 P. aeruginosa が 8.6%（3/35）であった。「成人市中肺炎診療ガイドライン」18)では、成人市 中肺炎での一般細菌の検出頻度は、S. pneumoniae が 12.3～26.3%、H. influenzae が 4.7～18.5%、
S. aureus が 0.9～7.1%、M.(B.) catarrhalis が 1.7～6.5%、クレブシエラ属が 1.2～2%、 P. aeruginosa が 0.4～2%と示されている。また、「成人気道感染症診療の基本的考え方」19)
では、慢性呼吸器病変の二次感染での原因菌の検出頻度は、H. influenzae が 27～52%、
P. aeruginosa が 14～31%、S. pneumoniae が 6～19%、M.(B.) catarrhalis が 6～23%と示され
ている。以上から、国内臨床試験で検出された原因菌の検出頻度は、上記ガイドラインの 検出頻度と類似しており医療現場の実情を反映した結果と考えられた。 表 2.7.3.3.1-2 原因菌の内訳（日本併合解析） 市中肺炎 慢性呼吸器病変 の二次感染 全体 被験者数 254 35 289 グラム陽性菌 69(27.2) 7(20.0) 76(26.3) S. aureus 15(5.9) 0(0.0) 15(5.2) MSSA 10(3.9) 0(0.0) 10(3.5) S. pyogenes 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) S. pneumoniae 56(22.0) 6(17.1) 62(21.5) PRSP 5(2.0) 0(0.0) 5(1.7) PISP 11(4.3) 3(8.6) 14(4.8) PSSP 38(15.0) 3(8.6) 41(14.2) マクロライド耐性 44(17.3) 4(11.4) 48(16.6) マクロライド感受性 10(3.9) 2(5.7) 12(4.2) S. constellatus 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) Corynebacterium sp. 0(0.0) 1(2.9) 1(0.3) グラム陰性菌 65(25.6) 17(48.6) 82(28.4) M.(B.) catarrhalis 5(2.0) 6(17.1) 11(3.8) K. pneumoniae 6(2.4) 0(0.0) 6(2.1) K. oxytoca 3(1.2) 0(0.0) 3(1.0) E. cloacae 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) E. aerogenes 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) H. influenzae 49(19.3) 9(25.7) 58(20.1) BLNAR 21(8.3) 3(8.6) 24(8.3) BLNAS 24(9.4) 6(17.1) 30(10.4) BLPAR 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) P. aeruginosa 2(0.8) 3(8.6) 5(1.7) L. pneumophila 1(0.4) 0(0.0) 1(0.3) 括弧内は%
3.1.1.2 （5 群）米国臨床試験並びに申請資料 参考資料として使用した米国の臨床試験（米国一般臨床試験、米国比較試験）並びに申 請資料（日本経口剤申請資料、米国申請資料）の被験者背景（主要な解析対象集団）を表 2.7.3.3.1-3 に示す。経口剤申請資料は有効性解析対象集団（PPS）、米国比較試験及び米国 一般臨床試験は臨床効果評価可能集団、米国申請資料は登録時に S. pneumoniae が分離され た微生物学的効果評価可能解析集団である。 表 2.7.3.3.1-3 被験者背景（米国臨床試験及び経口剤試験） 経口剤申請資料 市中肺炎 慢性呼吸器病変の 二次感染a) 米国比較 試験 米国一般 臨床試験 米国申請 資料 （ISE） 日本 中国 日本 中国 市中肺炎 市中肺炎 市中肺炎 被験者数 102 359 28 416 192 532 241 性別 男 50(49.0) 200(55.7) 14(50.0) 254(61.1) 113(58.9) 312(58.6) 144(59.8) 女 52(51.0) 159(44.3) 14(50.0) 162(38.9) 79(41.1) 220(41.4) 97(40.2) 人種b) 白人 - - - - 135(70.3) 379(71.2) 166(68.9) 黒人 - - - - 38(19.8) 129(24.2) 69(28.6) アジア人 102(100.0) 359(100.0) 28(100.0) 416(100.0) 3(1.6) 4(0.8) 1(0.4) ヒ ス パ ニ ッ ク - - - - 16(8.3) 12(2.3) 4(1.7) その他 - - - - 0(0.0) 8(1.5) 1(0.4) 年齢（歳） 65 未満 74(72.5) 335(93.3) 9(32.1) 306(73.6) 125(65.1) 341(64.1) 157(65.1) 65 以上 28(27.5) 24(6.7) 19(67.9) 110(26.4) 67(34.9) 191(35.9) 84(34.9) n 102 359 28 416 192 532 241 mean±SD 52.0±17.2 39.4±15.6 64.2±17.8 54.1±12.4 55.4±17.70 55.6±18.0 55.5±17.31 min、 max 20、 89 18、 69 21、 86 21、 70 18、 87 18、 96 18、 91 体重（kg）c) n 102 359 28 416 192 513 219 mean±SD 54.7 ±10.7 62.1 ±12.2 57.1 ±12.9 62.8 ±10.4 81.8 ±21.1 75.5 ±19.3 71.6 ±18.5 min、 max 35.0、 89.0 35.0、 116.0 38.1、 102.0 40.0、 105.0 40.9、 167.6 37.2、 144.8 40.9、 138.0 感染症重症度 軽症/中等症 102(100.0) 358(99.7) 28(100.0) 416(100.0) 388(72.9) 136(56.4) 重症 0(0.0) 1(0.3) 0(0.0) 0(0.0) 144(27.1) 99(41.1) 判定不能 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) - d) 0(0.0) 6(2.5) 括弧内は% a: 中国は慢性気管支炎の急性増悪 b: 日本の試験の日本人と中国の試験の中国人はアジア人に記載 c: 米国臨床試験は、1 ポンド = 0.454 kg として換算
3.2
（5 群）全有効性試験の結果の比較検討
3.2.1
（5 群）臨床効果
3.2.1.1 （5 群）疾患別臨床効果 3.2.1.1.1 （5 群）日本の臨床試験 日本併合解析における疾患別の投与終了／中止時の臨床効果を表 2.7.3.3.2-1 に示す。 市中肺炎の被験者は、日本比較試験及び日本一般臨床試験での PPS の 254 名、慢性呼吸 器病変の二次感染は、日本一般臨床試験での PPS の 35 名であった。 市中肺炎の有効率は 92.8%（232/250）、慢性呼吸器病変の二次感染の有効率は 94.3% （33/35）、呼吸器感染症全体の有効率は 93.0%（265/285）であった。 表 2.7.3.3.2-1 疾患別臨床効果（日本併合解析） 疾患名 症例数 有効 無効 判定不能 有効率（%） a) （95%信頼区間）b) 市中肺炎c) 254 232 18 4 92.8 (89.6, 96.0) 慢性呼吸器病変 の二次感染 35 33 2 0 94.3 (86.6, 100.0) 全体 289 265 20 4 93.0 (90.0, 95.9) a: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く） b: 正規近似による信頼区間 c: 非定型肺炎を含む 3.2.1.1.2 （5 群）経口剤試験及び米国臨床試験 経口剤試験及び米国臨床試験における臨床効果（有効率）を表 2.7.3.3.2-2 に示す。 臨床効果の評価実施時期は、経口剤試験の日本が投与終了／中止時、中国が治療終了時、 米国比較試験が投与終了後 7～14 日、米国一般臨床試験が投与終了後 5～7 日であった。 市中肺炎の有効率は経口剤試験で 93.1～97.5%、米国臨床試験で 91.1～96.1%であった。 慢性呼吸器病変の二次感染（中国経口剤試験は慢性気管支炎の急性増悪）の有効率は 97.1 ～100.0%であった。 表 2.7.3.3.2-2 疾患別臨床効果（経口剤試験及び米国臨床試験） 経口剤申請資料 日本経口剤試験 中国経口剤試験 米国比較試験 a) 米国一般臨床試験a) 有効/ 症例数b) 有効率 （%） 有効/ 症例数b) 有効率 （%） 有効/ 症例数b) 有効率 （%） 有効/ 症例数b) 有効率 （%） 市中肺炎 94/101 93.1 348/357 97.5 175/192 91.1 511/532 96.1 慢性呼吸器病変 の二次感染c) 28/28 100.0 399/411 97.1 - - - -a: 臨床効果判定可能集団 b: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く） c: 中国経口剤試験は慢性気管支炎の急性増悪3.2.1.2 （5 群）原因菌別臨床効果 3.2.1.2.1 （5 群）日本の臨床試験
投与終了／中止時の原因菌別の臨床効果を表 2.7.3.3.2-3 に示す。
主な原因菌別の有効率は、全体で S. pneumoniae が 93.5%（58/62）、H. influenzae が 94.8% （55/58）、M.(B.) catarrhalis が 90.9%（10/11）、S. aureus が 100.0%（15/15）、K. pneumoniae が 100.0%（6/6）、P. aeruginosa が 80.0%（4/5）であった。また、複数菌感染被験者では、2 菌種の被験者で 88.9%（16/18）が有効であり、3 菌種以上で 1 名中 1 名が有効であった。 表 2.7.3.3.2-3 原因菌別臨床効果（日本併合解析） 市中肺炎 慢性呼吸器病変の 二次感染 全体 原因菌 評価被 験者数 有効被験 者数(%)a) 評価被 験者数 有効被験 者数(%)a) 評価被 験者数 有効被験 者数(%)a) グラム陽性菌 計 69 65(94.2) 7 7(100.0) 76 72(94.7) S. aureus 15 15(100.0) 0 0 15 15(100.0) MSSA 10 10(100.0) 0 0 10 10(100.0) S. pyogenes 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) S. pneumoniae 56 52(92.9) 6 6(100.0) 62 58(93.5) PRSP 5 5(100.0) 0 0 5 5(100.0) PISP 11 10(90.9) 3 3(100.0) 14 13(92.9) PSSP 38 35(92.1) 3 3(100.0) 41 38(92.7) マクロライド耐性 44 42(95.5) 4 4(100.0) 48 46(95.8) マクロライド感受性 10 8(80.0) 2 2(100.0) 12 10(83.3) S. constellatus 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) Corynebacterium sp. 0 0 1 1(100.0) 1 1(100.0) グラム陰性菌 計 65 61(93.8) 17 16(94.1) 82 77(93.9) M.(B.) catarrhalis 5 4(80.0) 6 6(100.0) 11 10(90.9) K. pneumoniae 6 6(100.0) 0 0 6 6(100.0) K. oxytoca 3 2(66.7) 0 0 3 2(66.7) E. cloacae 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) E. aerogenes 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) H. influenzae 49 46(93.9) 9 9(100.0) 58 55(94.8) BLNAR 21 20(95.2) 3 3(100.0) 24 23(95.8) BLNAS 24 22(91.7) 6 6(100.0) 30 28(93.3) BLPAR 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) P. aeruginosa 2 2(100.0) 3 2(66.7) 5 4(80.0) L. pneumophila 1 1(100.0) 0 0 1 1(100.0) 計（単数菌） 109 104(95.4) 18 17(94.4) 127 121(95.3) 計（複数菌 2 菌種） 16 14(87.5) 2 2(100.0) 18 16(88.9) 計（複数菌 3 菌種以上） 0 0 1 1(100.0) 1 1(100.0) 合計 125 118(94.4) 21 20(95.2) 146 138(94.5) a: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く）
次に、肺炎球菌尿中抗原陽性の被験者を含めた、肺炎球菌による感染症被験者に対する 臨床効果を表 2.7.3.3.2-4 に示す。 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者での有効率は 94.3%（50/53）、肺炎球菌による感染被験者 全体（肺炎球菌検出被験者又は肺炎球菌尿中抗原陽性被験者）での有効率は 92.9%（79/85） であり肺炎球菌検出被験者同様に高い有効率を示した。 表 2.7.3.3.2-4 肺炎球菌による感染被験者に対する臨床効果（日本併合解析） 分類 被験者数 有効 無効 判定不能 有効率（%） a） （95%信頼区間）b） 肺炎球菌検出被験者 62 58 4 0 93.5 (87.4, 99.7) 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 54 50 3 1 94.3 (88.1, 100.0) 肺炎球菌検出被験者かつ 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 30 29 1 0 96.7 (90.2, 100.0) 肺炎球菌検出被験者又は 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 86 79 6 1 92.9 (87.5, 98.4) a: 有効被験者数／解析対象被験者数（判定不能は分母から除く） b: 正規近似による信頼区間 3.2.1.2.2 （5 群）経口剤試験及び米国臨床試験 経口剤試験の主な原因菌別の臨床効果（有効率）を表 2.7.3.3.2-5 に示す。臨床効果の評 価実施時期は、日本が投与終了／中止時、中国が治療終了時であった。いずれの原因菌に 対しても高い有効率を示した。 表 2.7.3.3.2-5 原因菌別臨床効果（経口剤試験） 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染a) 日本 中国 日本 中国 原因菌 有効/ 評価被 験者数 有効率 （%） 有効/ 評価被 験者数 有効率 （%） 有効/ 評価被 験者数 有効率 （%） 有効/ 評価被 験者数 有効率 （%） グラム陽性菌 S. aureus 0 - 10/10 100.0 2/2 100.0 11/11 100.0 S. pneumoniae 15/16 93.8 15/16 93.8 3/3 100.0 16/16 100.0 グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 5/5 100.0 2/2 100.0 2/2 100.0 5/5 100.0 A. baumannii 0 - 4/4 100.0 0 - 10/11 90.9 K. pneumoniae 1/1 100.0 33/34 97.1 0 - 34/34 100.0 H. influenzae 12/14 85.7 24/25 96.0 5/5 100.0 15/16 93.8 P. aeruginosa 0 - 2/2 100.0 0 - 13/13 100.0
