免疫と自律神経

総  説

免疫と自律神経

〔書璽講，第蟻，肇i言」

東京都老人総合研究所自律神経部門 概究員     ア   ダチ    タケ   ピコ

    足 立  健 彦

  東京都老人総合研究所 副所長     サ    トウ    ァキ    オ

    佐 藤  昭 夫

（受付 平成4年10月20日） Interactions between Immune and Autonomic Nervo覗s System

      Takehiko ADACHI

Department of Autonolnic Nervous System， Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology       Akio SATO       Vice−Director， Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology   The immune system has long been thought to be an independent and self・completing system． However，量t has also been known that a non−antigen stimulus such as stress can regulate the immune system as it does the autonomic nervous function． An antigen stimulus can regulate the neuroendo− crine system， too． Therefore， study of the functional linkages between the immune， autonomic nervous and neur㏄ndGcrine systems appears to have been emphasized． This review focuses on interactions between the immune and autonomic nervous systems． Main topics are as follow量ng；（1） the innervation of the lymphoid organs by the autonomic nervous system，（2）autonomic nervous regulation of the immune system，（3）immune regulation of the autonomic nervous system。         1．はじめに  免疫学は最：初感染に対する免疫の研究から始 まった．当初は免疫系は独立しており，免疫系自 身の中で制御可能な自己完結的な系であると考え られてきた．しかし，古くから知られているスト レスによるグルココルチコイドを介した免疫機能 の抑制に加えて，1970年頃からリンパ球にはアド レナリン，ノルァドレナリン，アセチルコリン等 いくつかの神経伝達物質の受容体が存在し，これ らの神経伝達物質がリンパ球の増殖，抗体産生， 細胞障害性等に影響を与え得る事実がin vitroあ るいはin vivoの実験で報告されてきた．また解 剖学的に胸腺や脾臓，リンパ節等が自律神経系に よって支配されていることも証明され，内分泌系 および自律神経系が免疫系に影響を及ぼす事実が 明らかになってきた．一方，免疫細胞由来のサイ トカインが次々に分離同定されるにつれて，これ らのサイトカインの少なくとも一部が視床下部・ 下垂体や自律神経に作用する，即ち逆に免疫系が 内分泌系・自律神経系に影響を及ぼす事実も明ら かになってきた．  今日では，神経系・内分泌系と免疫系との間に 相互作用があることは明らかで，神経免疫調節と いう学問分野として盛んに研究されている．本稿 では，その内でも免疫系と自律神経系との相互作 用に関して，最初に免疫系組織の自律神経支配に 関する形態学的知見について述べ，次に自律神経 系による免疫系の調節に関する機能的知見を，最 後に免疫系による自律神経系の調節に関する機能 的知見を概説する．

    2．免疫系組織の自律神経支配  免疫反応に関与する細胞が，組織や器官として 組み立てられた構造をリソバ系と総称する．リン パ系は主要なリンパ球を産生する場である骨髄や 胸腺などの一次リソバ器官と，リンパ球が抗原と 反応したり，リンパ球相互に反応する環境を作り 出し，一旦起こった免疫応答を全身に広める役割 を果たす脾臓やリンパ節などの二次リソバ器官と に分類される．この章ではリンパ系組織の自律神 経支配について，BullochおよびFeltenらの総説 を中心にまとめた1）2）．  1）骨髄の神経支配  骨髄を支配する神経は，その部位に対応する脊 髄の分節から起始する．これらの神経は栄養孔か ら骨にはいる前に分枝し，一部は骨膜を支配し， その他は動脈と伴干して骨髄の中心に至る．有髄 および無髄の神経は繰り返し分枝し，栄養動脈の 経路に平行して多くの枝を出す．有髄神経は無髄 神経より数が少なく，細胞間に単独で存在するか， 無髄神経の束の間に存在する．これらの神経の多 くは骨髄の動脈を支配するが，造血の起こる洞お よび実質部分を支配する神経も存在する．  骨髄の神経支配の発達過程はよくわかっていな いが，新生ラットやウサギの骨髄にも神経が存在 することが報告されている．これらの神経の有髄 化は造血開始の直前に完成しており，幹細胞の発 生が，骨髄における機能的な神経の存在と関連す る可能性を示唆している．  2）胸腺の神経支配  胸腺は，Tリンパ球が分化する特殊な微小環境 を提供することにより，Tリンパ球を産生する一 次リンパ器官である．また胸腺は視床下部一下垂 体系の発達と統合に関与する因子を産生する．  発生初期には胸腺は迷走神経によって支配され る．迷走神経が胸腺内に分布した後，胸腺実質細 胞が成熟胸腺でみられるような構造パターンに発 達し始め，Tリンパ球の前駆細胞が胸腺内に移入 する．発生が進むに伴い胸腺が頸部から胸部に下 降する間，迷走神経の胸腺枝は皮質と髄質の境界 で複雑な神経網に発達し続ける．発生の後期に なって（マウスでおよそ胎生17日），頸部および胸 ・状神経畷 迷走神経 ll 横隔神経一 胸腺 ∫ し 上磯神経節 反回神経 星状神経節 リンパ節 止1胸腺の神経支配（Bulloch K， Pomerantz W：J  Comp Neurol 228：57−58，1984より） 部交感神経幹に由来する交感神経線維が胸腺髄質 の血管周囲に神経叢を形成する．  出生前後には，他の神経線維も胸腺実質に侵入 する．成熟マウスの胸腺を支配する神経は迷走神 経・横隔神経・反回神経・上町および星状神経節 からの頸部および胸部交感神経幹由来の神経であ る（図1）．胸腺内にはアセチルコリンおよびノル アドレナリソという古典的な副交感神経と交感神 経の伝達物質に加えて，サブスタンスP・VIP・ソ マトスタチソ・ニューロテソシン・GABAおよび カルチトニン等，他の自律神経系に関連する物質 も存在することが免疫組織化学によって同定され ている．これらの神経関連物質は，多くの種の間 で同様に分布している．  3）脾臓の神経支配  脾臓は血液中の病原体に対して身体を防御する 働きを持つ二次リンパ器官である．脾臓には，主 に古くなった赤血球の破壊に関与する赤脾髄と， リンパ組織が含まれる白脾髄がある．リソバ組織 の大部分は中心動脈の周囲に集まり，動脈周囲リ ンパ球鞘（PALS）を形成している．  脾臓は主に腹腔神経節からの交感神経によって 支配されている．その節前ニューロンの細胞体は 脊髄のT5∼T9に存在する．迷走神経もまた脾動

脈あるいは脾動脈周囲に終末しているという報告 もある．腹腔神経節からの交感神経は，脾神経と して，脾動脈と共に走行し，脾二部から脾臓内に 侵入する．これらの神経は血管と共に白二二の中 心動脈系に向かうか，脾柱および被膜を密に支配 する．赤二二にはごくわずかしか神経線維は観察 されず，脾臓のカテコラミソ神経線維の1％以下 である．カテコラミン神経線維は白三二において， 中心動脈あるいはその分枝の周囲に神経叢を形成 する．細動脈の平滑筋に密に接する神経線維もあ れば，細動脈に沿ってPALSの実質内に侵入する 線維も存在する．二重染色法によって明らかに なったところでは，カテコラミン神経線維は PALSのTリンパ球に富む領域，辺縁洞のマクロ‘ ファージに富む領域等に主に分布する．  電子顕微鏡による検討では，カテコラミソ神経 線維の終末は中心細動脈の中膜と外膜の間に存在 するだけでなく，血管平滑筋の近傍に存在する PALSのリンパ球や， PALSのより深部で細動脈 から離れた部位に存在するリンパ球にも直接接触 している所見が得られている．したがって，脾臓 を支配する交感神経は，脾臓実質内へのノルアド レナリンの局所パラクリソ分泌だけでなく，神経 の直接のリンパ球へのシナプスを介しても，リン パ球に影響を及ぼしているものと考えられてい る．  4）リンパ節およびリンパ管の神経支配  リンパ節は体中に散在し，Tリンパ球およびB リンパ球の両者がその免疫機能を発揮する二次リ ンパ器官である．リンパ節を支配する自律神経線 維の分布密度は，胸腺や脾臓に存在する自律神経 線維ほど高くはない．アセチルコリンエステラー ゼ陽性線維はリンパ節の被膜あるいは被膜下領域 に限局して存在するのに対し，カテコラミン線維 はリンパ節に侵入し，血管周囲神経叢を形成する． 実質内にも自由神経線維がわずかに存在するが， リンパ節の最も内側の胚中心には神経線維は殆ど 存在しない．リンパ節の神経支配には種間で差は 認められない．  リンパ管の主な役割は，血液循環系から漏出し た間質液や血漿蛋白あるいは循環貯蔵内にあるリ ンパ球を血液中に戻すことと，リンパ節で産生さ れた免疫グロブリン（抗体）を血液に加えること である．成熟動物では，リンパ管は交感神経と副 交感神経の両者により支配される．最：大のリンパ 管である胸管は，迷走神経と肋間神経によって支 配される．全腹腔から集まったりンパが太いリン パ管を経て流れ込む乳廉層は，第11胸部交感神経 節および左内臓神経によって，また，下肢のリン パ管は大腿神経および大腿動脈の外膜中を走行す るリンパ運動神経線維によって支配されている． 胸管および他のリンパ管の周囲には小神経節が存 在し，外膜周囲にも神経叢が形成されている，リ ンパ管壁の平滑筋細胞は，軽度ではあるが自発的 に収縮してリンパの流れを助けており，リンパ管 を支配するこのような神経は平滑筋の収縮に関与 しているらしい．  以上述べてきたようなリンパ系組織の自律神経 支配を図2にまとめて示す．このようなリンパ系 組織の自律神経支配は，自律神経が免疫反応を修 飾するだけでなく，リンパ系組織の発達とその恒 常性の維持にも関与する事実を示唆するものと考 えられる．    3．自律神経系による免疫系の調節  自律神経による免疫能の調節を示唆する報告 は，二次リンパ器官である脾臓に関して多くなさ 大 脳 脳 幹α 、、 A マ＼ 頸髄

餅。

胸 i＼、 髄

嘘羅

、 腰髄翻・

  噌黒

胸腺 リンパ節 脾臓 骨髄 （〉一一一く 副交感神経 。トー一く 交感神経 図2 免疫組織の自律神経支配の模式図

A 2000 1500 壷 身 覧1000 乙 罠 500 ［コ偽手術群 ［Z：コ脾交感神経切除群 2000 1500   慧   ’ 1。。0ミ   詫 500 B  2000 1500 垂 量 覧1000 ろ 臣 500       一／       O   n＝16  n＝11         n＝16 n；11      n＝10    n＝10   n＝13   n＝14    p＜0．02       P＜0・01       偽手術 6−OHDA 副腎  6−OHDA       群    投与群  切除群 投与＋        副腎切除        群 図3 脾臓交感神経切除（A）および新生児期からの6−OHDA投与と副腎切除（B）による抗体産生  能の増加（Besedovsky et al，19793）より） 1 1 1 1 1 1臣lll 1 1 れている．交感神経による免疫能の調節に関して，

大きなインパクトを与えたのは，1979年置

Besedovskyらの論文である．彼らは脾臓交感神

経の切除，あるいは新生児期からの6・

hydroxydopamine（6−OHDA）投与による化学的 交感神経切除と副腎除去を行ったラットでは羊赤 血球（SRBC）に対する抗体産生能が増加している ことを示した3）（図13）．マウスでは6・OHDAによ る化学的交感神経切除後に脾細胞の抗体産生能が 増加するという報告4）5）と，低下するという報告6） がある．  一方，脾臓の交感神経を刺激した時に免疫能が どのよう1に変化するかもたいへん興味深い問題で あるが報告は少ない．Katafuchiらによれぽ，麻酔 ラットで脾交感神経を電気刺激すると，脾臓の NK活性が低下し，この低下はβ受容体拮抗薬の ナドロールによって消失する7）．  交感神経を破壊あるいは刺激して免疫能の変化 を見た、これらの報告に対して，何らかの刺激によ る免疫能の変化が交感神経を介しているという報 告は多数ある．Irwinらの最近の報告によると， ラットの脳室内にcorticotropin・releasing factor （CRF）を投与すると脾臓のNK活性が低下する が，この低下は，自律神経節遮断薬のchlorison・ damineを前投与しておくと完全に消失する．

従ってこのNK活性の低下反応には自律神経が

関与しているらしい8）．さらにその後の彼らの研 究によれば，このCRF脳室内投与による脾臓の NK活性の低下は，6−OHDAによる化学的交感神 経切除後，あるいはβ受容体遮断薬投与後に消失

し，この際，CRF脳室内投与に伴う血中の

adrenocorticotrophic hormone（ACTH）および corticosteroneの増加反応は保たれている．従っ

てこのNK活性の低下反応は交感神経およびβ

受容体を介して起こっていると考えられる9）．  同様にβエンドルフィンやインターフェロン αをラットの脳室内に投与すると，脾臓のNK活 性が低下するが，この低下は脾交感神経を切除し ておくと消失する10）．このNK活性の低下も脾臓 交感神経を介した反応であると考えられる． 他方，ある種のストレスにおいては免疫反応が 逆に充進ずる場合もあり，この免疫反応の充進に 交感神経が関与しているらしい．Fujiwaraらによ ると，マウスに落痛刺激を与えると，脾臓のリン パ球のSRBCに対する抗体産生能が増加する．こ の増加は，自律神経節遮断薬のhexamethonium，

局所麻酔薬のprocaine，およびβ受容体遮断薬の propranololなどの前投与で減弱あるいは消失す るが，α受容体遮断薬のphentolamineなどの前 投与ではむしろ増強する．従って，三三刺激によ る交感神経一副腎髄質系からの内因性cathe− cholamine（おそらくadrenaline）のβ作用が， 落痛刺激による免疫増強効果を引き起こしている らしい11）．ほぼ同じ結果がマウスに対する鍼刺激 によっても得られている12）．ラットにおいても軽 度の情動ストレスによる，SRBCに対する脾臓の 抗体産生能の増加反応は脾臓を支配する神経を外 科的に切除したり，β受容体遮断薬のtimololの 前投与によρて消失する13）．  以上のように脾臓を支配する交感神経あるいは 交感神経一副腎髄質系が脾臓のリンパ球の免疫能 に影響を与えることは明らかだが，その作用は必 ずしも抑制だけではなく，刺激によっては充進ず る場合もある．  胸腺に分布する自律神経の機能に関しては明ら かでない部分が多い．最近，Kinoshitaらのグルー プは胸腺における自律神経支配の意義に関連した 興味深い成績を発表している．彼らによると，胸 腺の上皮細胞を培養する場合，その細胞の増殖能 および蛋白合成能は，アセチルコリンまたはcar− bamylcholineによって増強し，その増強はnico− tine受容体遮断薬のα・bungarotoxinの前処置に よって消失する．胸腺の上皮細胞は，T細胞の前 駆体を分化成熟させる液性因子を放出させると考 えられるので，彼らはこの事実から，胸腺支配の 迷走神経が胸腺上皮細胞の機能を調節して，間接 的に胸腺のリンパ球の分化増殖を調節する可能性 を示唆した14）．  骨髄を支配する交感神経の刺激によって，骨髄 から血液への網状赤血球の遊離が促進されたとす る報告や，β受容体の刺激によって，幹細胞の細胞 周期を短縮したとする報告等があり，骨髄におい ても幹細胞の増殖，分化，移動等が自律神経の影 響を受けている可能性がある．    4．免疫性による自律神経系の調節  免疫系が自律神経系に影響を与えることに大き

なインパクトを与えたのもBesedovskyらであ

 0．4 馨 罵 、ミ。．3 ぎ 会 十、02 ≧ き。．1 ＼ ノルアドレナリン 一馬… ＼ ＼ ＼ ＼ ＼ ＼ ＼ ＼PFC k・＼  ’＼_9＼ 1500

 馨

1。。。署

 冥

 鼠

500     0 1 2  3 4 5 6 7 8日  図4 免疫反応に伴う脾髄のノルアドレナリン含：量と   抗体産生能の変化の時間経過．ラットは0日に   SRBCを腹腔内投与された．（Besedovsky et al，   19793＞よ り）    〆 る．彼らはラットをSRBCで免疫したときの，脾

臓細胞の抗体産生能と脾臓のnoradorenaline

（NA）含量を測定した．その結果，抗体産生能が

最大になるのに先行して脾臓のNA含量が減少

・し，抗体産生能が減少するのと同時に脾臓のNA 含量も増加する事実を示し3）（図4），免疫細胞か ら放出される何らかの因子が内分泌，自律神経， および脳の機能を変化させている可能性を示唆し た15）．その後，多くのサイトカインが分離同定され ると共に，免疫細胞由来のサイトカインあるいは ペプチドの少なくとも一部が，中枢および末梢自 律神経系に作用することが明らかになってきた．  自律機能の中枢である視床下部のニューロンに 対するサイトカインの作用も報告されている．た とえぽ，interleukin（IL）一1β， interferon（IFN） αなどを視床下部スライス標本において視床下 部ニェーロンに作用させると，視索前野前視床下 部の温ニューロン活動が抑制され，冷ニューロン 活動が促進される．このニューロン活動の変化に より体温調節の熱放散反応が抑制され，熱産生反 応が充進し，発熱が惹起されるらしい16）17）．サイト カインの末梢自律神経系に対する作用を調べた報 告では，脾臓および副腎交感神経活動はIL−1β静 注によって数分後から増加し始あ，2∼6時間以 上増加が続く18）．同様にIFαを脳室内に投与する と脾臓交感神経の電気活動が20∼30分の潜時で充

進し始め，数時間にわたって持続する19）．また， ラットでIL−1を脳室内投与す．ると末梢のリンパ 球の細胞性免疫が抑制される．この．抑制反応は， CRFの抗体を脳室内前投与しておくことによっ て完全に消失し，chlorisondamineで交感神経節 を遮断しておくと部．分的に抑制される．従って， IL−1は脳内でCRFを介して下垂体一副腎系およ び交感神経系の両者を活性化し，細胞性免疫を抑 制するらしい20）．       5。おわりに   以上述べてきたように，自律神経系が免疫系を 調節することは多くの形態学的および生理学的研 究によって支持されている．逆に免疫系が自律神 経系に影響を及ぼすことについても次第に証拠が 集まりつつある．   グルココルチコイドによる免疫抑制に代．表され る，よく知られている内分泌系と免疫系との相互 作用に対して，実．_{ﾛの生体内で自律神経系と免疫} 系との相互作用はどのような役割を果たしている のだろうか？ 今後の研究で明らかになることを 期待したい．       文  献   1）Bul且och K：The innervation of immune sys−      tem tissues and orgaps．1勿 The−Neuro−      Imlnune7Endocrine Connection（Cotman CW，      Brinton RE， Galaburda A eds）pp33−47， Raven      Press， New York（1987）   2）Felten DI、， Felten SY， Beliinger DL et al：      Noradrenergic sympathetic neural interactions      with the i血mune system：Structure and func−      tion， Immunol Rev 100：225−260，1987   3）Besedovsky HO， del Rey A， Sorkin E et al：      hnmunoregulation mediated by the sympa・      thetic nervous system． Cell Immuno148：      346−355， 1979   4）Williams JM， Peterson RG， Shea PA et al：      Sympathetic iunervation of murine thymus and      spleen：Evidence for a functional hnk between      the旦ervous and immune systems． Brain Res      Bull 6：83−94， 1981   5）Miles Kl， Quimtans J， Chelmicka・Schorr E et      al：The sympathetic nervous system．modu−      lates antibody response to thymus・independent      antigens． J Neuroimmunol 1：101−105，1981   6）Hall NR， McClure JE， Hu S・K et al：Effects      of 6・Hydroxydopamine upon primary and sec一    ondary thymus dependent immune responses．    Immunopharmacology 5二39−48， 1982 7）Katafuchi T， Take S， Kaizuka Y et a1：The    roles of splenic sympathetic nerves in the sup−    pression of ceUular i血munity． Soc Neurosci    Abst 17：833，1991 ．8）Irwin M， Hauger RI、， Brown M et al：CRF    activates autonomic nervous system and    reduces natural killer cytotoxicity． Am J    Physio1255二R744−R747，1988 9）Irwin M， Hauger RI．， Jonesムet a夏： Synipa−    thetic nervous system mediates central    corticotropin−releasing factor induced suppres−    sion of natural killer cytotQxicity． J Pharmacol    Exp Ther 255：10｝107，1990 10）Hori T， Take． S， Mori T et al：Mechanlsms of    central opioids・induced supPression of rat    peripheral cellular immunity． Soc Neurosci    Abst『17：833，1991 11）Fujiwara R， Orita K：The enhancement of    the immune response by pain stimulation in    ロlice．1． The enhancement effect on PFC pro・    duction via sympathetic nervous system in vivo    and in vitro． J Immunol 138：3699−3703，1987 12）1、undeberg T，．Eriksson SV， Theodorsson E：    NeUroimmunomodulatory e任ects of acupunc−    ture in mice． Neuroscl． Lett 128：161−164，1991 13）Croiset G， Heijnen CJ， van der Wal WE et al：    Arole for the autonomic nervous system in    modulating the immune response during mild    emotional stimuli． Life Sci 46：419−425，1990 14）Tominaga K， Kinoshita Y， Hato F et al：    Effects of cholinergic agonists on the prolifera．    tion and protein synthesis in a cultured thymic    epithelial cell line． Cell Mol Biol 35：679−686，    1989 15）Besedovsky HO，｛lel Rey AE， Sorki汎．E：    Immune・neuroendocrine interactions． J．lm−    munol 135：750s−754s，1985 16）Hori T， Skibata M， Nakashima T et． al：    Effects of interleukin・1 and arachiodonate on    the preoptic and anterior hypothalamic neuナ・    ons． Brain Res Bun 20：75−82．，1988 17）Nakashima T，．Hori T， Kuriyama K et al：    Effects of interferon一α on the activity of    preoptic thermosensitive neurons in tissue    slices． Brain Res 454：361−367，1988 18）Niijima A， Hori T， Aou S et al：The effects    of interleukin・1β on the activity of adrenal，    sple麺ic and renal sympathetic nerves in the rat．    JAuton Nerv Syst 36：183−192，1991 19）Katafuchi T， Hori T， Take S：Central admin．

istration of interferon-cr enhances rat thetic nerve activity to the spleen. Neurosci

Lett 125:37-40, 1991

20) Sundar SK, Cierpial MA, Kilts C et al : Brain

IL-1 induced immuno-suppression occurs

through activation of both pituitary-adrenal

axis and sympathetic nervous system by

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