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遺伝性腫瘍 第 21 巻 第 1 号 2021 年■
症例報告
地域密着型病院で HBOC を疑った患者が JOHBOC 連携システムを
通じて基幹病院での
BRCA1
の病的バリアントの診断を受け，
リスク低減卵管卵巣摘出術を受けた 1 例
中 村 卓
＊ 1, 2, 3西 久 保敏也
＊ 4池 田 直 也
＊ 2, 3平 尾 具 子
＊ 2横 谷 倫 世
＊ 2, 3田 中 幸 美
＊ 2, 3新 納 恵美子
＊ 5増 井 薫
＊ 6宮 城 恵
＊ 7庄 雅 之
＊ 2, 3遺伝性乳癌卵巣癌症候群（hereditary breast and ovarian cancer syndrome; HBOC）とは，BRCA の生殖細胞系
列の病的バリアントに起因する乳癌および卵巣癌をはじめとするがんの易罹患性症候群であり，常染色体優性遺伝 形式を示す．今回の症例は，他院で異時両側乳癌の手術を受け，経過観察目的に当院を紹介された．当院での問診か ら HBOC を強く疑い，日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（Japanese Organization of Hereditary Breast and Ovarian Cancer; JOHBOC）の連携システムを通じて，大学病院に紹介した．大学病院では遺伝カウンセリングが行 われ，BRCA1 の病的バリアントの診断，リスク低減卵管卵巣摘出術（risk reducing salpigo-oophorectomy; RRSO） が行われた．さらに，このことがきっかけとなって患者の姉妹の遺伝カウンセリングが行われ，BRCA1 に病的バリ アントありと診断された妹の RRSO につながった． キーワード： 遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC），日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC），乳癌，リ スク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）
I. はじめに
乳癌は早期に診断されて適切に治療がなされれば，予 後がよい疾患である．そのため，術後 5 年以上経過すると， 手術を行った病院から患者の地元の病院へと経過観察が引 き継がれる場合がある． 一方，家族歴は時間とともに変化する．そのため，手 術を行った時点と地元の病院に転院した時点で家族歴が異 なることもある． 今回，日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（Japanese Organization of Hereditary Breast and Ovarian Cancer; JOHBOC）の連携システムを通じて，遺伝性乳癌卵巣癌症候 群（hereditary breast and ovarian cancer syndrome; HBOC） を強く疑った患者および家族を連携基幹施設に紹介できた 症例を経験したため，報告する． *1 名張市立病院 乳腺外科 *2 奈良県立医科大学附属病院 乳腺センター *3 奈良県立医科大学 消化器・総合外科 *4 奈良県立医科大学附属病院 遺伝カウンセリング室 *5 奈良県立医科大学附属病院 産婦人科 *6 奈良県立医科大学附属病院 医療技術センター *7 奈良県立医科大学附属病院 看護部 連絡先：中村卓 〒 518-0481 三重県名張市百合が丘西 1-178 名張市立病院 乳腺外科 TEL：0595-61-1100 FAX：0595-64-7999 E-mail：[email protected] 2020 年 2 月 28 日受付 2021 年 12 月 14 日受理 遺伝性腫瘍 第 21 巻第 1 号（2021 年）p.31-34II. 症例
患 者：57 歳女性． 家族歴：当院受診時の家族歴聴取で，父の姉（Fig. 1 家 系図：Ⅱ－ 3）が乳癌で死亡（発症年齢等不明），母（家系図： Ⅱ－ 10）が乳癌（大阪府内の A 病院で 79 歳時ステージⅢ B で診断，その後再発し死亡），妹（家系図：Ⅲ－ 12）が 乳癌（45 歳時に大阪府内の B 病院で手術）ということが わかった（Fig. 1）． 現病歴：38 歳時に市内の C 病院で右乳癌に対して，乳 房切除術および腋窩郭清術が施行されていた．病理結果は 詳細不明だが，ER（-）, PgR（-）, HER2（-）だった． 48 歳時，三重県内の D 病院で左乳癌，ER（-），PgR（-）， HER2（-）と診断された．患者は兵庫県内の E 病院で手術 を受けることを希望し，乳房切除術およびセンチネルリ ンパ節生検が E 病院で施行された．その後，D 病院に戻り HBOCに関する遺伝カウンセリングおよび遺伝学的検査を 推奨されたが受けなかった．また，婦人科での定期受診も 拒否し，乳腺外科でのサーベイランスとして定期的に骨盤 まで含めた造影 CT が施行されていた． 術後 8 年が経過した時点で，D 病院の担当医から今後の 経過観察目的に自宅近くの当院を紹介され受診した． 経 過：本人の乳癌のサブタイプおよび家族歴から， HBOC の可能性が非常に高いこと，卵巣癌を造影 CT で早 期に発見することは非常に困難であることを患者に説明 し，JOHBOC の連携制度を介して JOHBOC 基幹施設であ る奈良県立医科大学附属病院で遺伝カウンセリングが受け32
中村：地域密着型病院で HBOC を疑った患者が JOHBOC 連携システムを通じて基幹病院での BRCA1 の病的バリアントの診断を受け，リスク低減卵管卵巣摘出術を受けた一例 られると情報提供した． 患者は，遺伝カウンセリングを受けるか受けないか， すぐには決められなかった．そのため，2 週間後に家族も 一緒に受診するように当院の再診予約を取っていたが，そ の間にみずから奈良県立医科大学附属病院の遺伝カウンセ リング外来を夫と共に受診し，本人のみ BRCA1/2 遺伝学 的検査（発端者向け検査）を受けていた． 患者はその後，同病院でBRCA1 に病的バリアントがあ る（c.3508del p.Ile1170Leufs*40）と結果の開示を受け， 同病院の産婦人科で腹腔鏡下にリスク低減卵管卵巣摘出 術（risk reducing salpigo-oophorectomy; RRSO） が 行 わ れた．同時期に，B 病院で 46 歳時に右乳癌手術を受けてい た妹（Fig.1 家系図：Ⅲ－ 12）も奈良県立医科大学附属病 院で遺伝カウンセリングおよびBRCA1/2遺伝学的検査（シ ングルサイト検査）を受け，やはりBRCA1 の同部位に病 的バリアントが認められ、HBOC と診断された．その後， 同病院で 53 歳時に RRSO を受けている．家系図：Ⅲ－ 11 にあたる妹はⅢ－ 12 と同時に遺伝カウンセリングおよび BRCA1/2 遺伝学的検査（シングルサイト検査）を受けて いるが病的バリアントは指摘されていない．III. 考察
HBOC とは，BRCA の生殖細胞系列の病的バリアント に起因する乳癌および卵巣癌をはじめとするがんの易罹患 性症候群であり，常染色体優性遺伝形式を示す1）．米国で は 35 ～ 64 歳の乳癌女性症例の約 5% にBRCA の病的バリ アントを認めている2）．一方，卵巣癌においては海外で卵 巣癌症例の 15% にBRCA の病的バリアントを認めたとす る報告がある3）． 2018 年以降，BRCA1/2 の病的バリアントが認められ る手術不能および再発乳癌患者4）および Stage Ⅲ・Ⅳの 卵巣癌患者5）, あるいはプラチナ製剤感受性再発卵巣癌患 者6，7）においては，PARP 阻害薬であるオラパリブが保険 適用となり，全国の医療機関で広く用いられている．ま た，そのコンパニオン診断としての BRCA1/2 遺伝子検査 （BRACAnalysis CDx）も保険適用となっている．また， 2020 年 4 月以降は手術可能な乳癌患者の一部，および卵巣 癌患者に対してBRCA1/2 の病的バリアントの有無を調べ る BRCA1/2 遺伝子検査（BRACAnalysis CDx）が保険適 用になった．そのため，乳癌診療においては初診時の家族 歴等から HBOC を疑う患者を診た場合，家族も交えて遺 伝カウンセリングを受けることを勧め，HBOC という遺伝 性疾患の概念をしっかり理解してもらったうえで，遺伝学 的検査を受けるかどうか相談することが重要で必要になっ てきている8）． 進行がん患者に対する薬物療法の適応を決定するための コンパニオン診断としての BRCA1/2 遺伝子検査の場合は， あくまでコンパニオン診断としての側面からHBOCについ ての説明がなされ，病的バリアントや variant of unknown significance （VUS）があった場合においては本人および 家族を遺伝の専門家（臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセ ラー）に紹介することを考慮することが推奨されている8）． これに対して，早期乳癌患者では進行乳癌患者とは異 なった目的に BRCA1/2 遺伝子検査を行うことになる．手 術前の乳癌患者においては，乳房部分切除術＋放射線治療 を行うかどうか，という術式決定にかかわる点が一番の目 的になろうかと思われる．そしてBRCA1/2 に病的バリア ントがあった場合には，当初はあまり考えていなかった事 項も考える必要が出てくる．例えば，その後の予防的対策 として対側乳房に対してはサーベイランス（年 1 回のマン モグラフィおよび MRI 検査など）を行うのか，それとも， リスク低減乳房切除術（risk reducing mastectomy; RRM） をするのか，卵巣に関しては RRSO を行うのか，その両Fig.1. 㻌 Pedigree of the family
2018年X月X日作成 Ⅲ－10,11,12から聴取
III-10 is a patient who has visited our hospital. After she was diagnosed as having a pathologic variant of BRCA1 at Nara Medical University Hospital, III-11 and III-12 also received genetic counseling and performed genetic testsat Nara Medical University Hospital. As a result, III-12 was diagnosed to have a pathologic variant in BRCA1.
Fig. 1．Pedigree of the family
III-10 is a patient who has visited our hospital. After she was diagnosed as having a pathologic variant of BRCA1 at Nara Medical University Hospital, III-11 and III-12 also received genetic counseling and performed genetic tests at Nara Medical University Hospital. As a result, III-12 was diagnosed to have a pathologic variant in BRCA1.
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遺伝性腫瘍 第 21 巻 第 1 号 2021 年 方を行うのか，複数の選択肢を提示し，患者と理解を共有 し決定していくことが必要になってきた . また，BRCA1/2 の病的バリアントが認められなかった 場合でも，VUS や検査の限界などについての理解を深め るための説明を行い，適切に対処することが必要であろう． さらに，患者本人だけでなく，家族・親族に対する情報提 供はどのタイミングで誰を優先して行っていくか，患者と 共に考えるべき事項は多岐にわたる． これら一連の診療を提供するには，HBOC の知識と診 療技術を有する臨床遺伝専門医・乳腺専門医・婦人科腫瘍 専門医の連携が重要で，さらに質の高い医療を提供するに は，認定遺伝カウンセラーや乳房再建術・腹腔鏡手術・妊 孕性温存などに詳しい専門医の協力を得る必要がある8）． JOHBOC は，日本人類遺伝学会・日本乳癌学会・日本 産科婦人科学会の協力の下，HBOC およびその疑いのある 患者や家族に対する診療体制の整備と拡充を図り，国民の 医療および予防医学の向上に寄与することを目的として， 2016 年 8 月に設立された8）．JOHBOC の行っている事業の うち，施設認定事業においては，HBOC の診療体制を患者 および医療関係者にわかりやすく示すために，JOHBOC が HBOC 診療を行う施設を「基幹施設」「連携施設」「協 力施設」の 3 つに区分して施設認定を行い，どの施設に行 けばどのような医療サービスを受けることができるかを公 表している8）． 三重県においては 2020 年 4 月現在，基幹施設も連携施設 もなく，当院が唯一の協力施設である．一方，奈良県にお いては，奈良県内および近隣の府県の産婦人科、乳腺外科 がある病院に呼びかけて JOHBOC に申請し，現在，基幹 施設 1 施設（奈良県立医科大学附属病院）、連携施設 1 施設 （大阪府），協力施設 9 施設（奈良県 7 施設，和歌山県 1 施設， 三重県 1 施設：当院）で連携体制を構築している（Fig. 2）． 今回はこの奈良県の JOHBOC 連携システムを通して患者 を紹介し，遺伝カウンセリングからBRCA1 の病的バリア ントの診断，RRSO に結びつき，最終的には妹（Fig. 1 家 系図：Ⅲ－ 12）の RRSO にまで結びついた． 家族歴は経時的に変化していくため，定期的に再評価す べきである9）．早期発見された乳癌の術後の予後はよい . そ のため，5 年，10 年と時間が経過すると，当初は家系内に 乳癌・卵巣癌患者がいないとされていた家系でも，新たに 乳癌や卵巣癌患者が発 生したり疎遠だった家系員の情 報が集まったりして，実は HBOC を強く疑う家系だった， ということも起こり得る . 島らの報告によると，家族歴を 有する乳癌症例の家系で，癌腫を乳癌に限った条件で 2 年 間での変化を調査したところ，46 例中 3 例（6.1％）に変 化を認めている10）．本症例は両側乳癌ということから，紹 介元の D 病院でも主治医から HBOC に関する説明と遺伝 カウンセリングへの紹介も提案されていたが，遺伝カウン セリングが自費診療だったこともあり受診していない．当 院で改めて時間をかけて HBOC について情報提供するこ とが遺伝カウンセリング受診のきっかけになったとした ら，協力施設の当院としての役割を果たせたと思われる． 一方，当院には産婦人科がなく，RRSO後の腹膜癌のサー ベイランスができない．そのため，本症例は現在，奈良県 立医科大学附属病院産婦人科で引き続き腹膜癌の発生に関 するサーベイランスを受けている．本来なら，まだカウン セリングを受けていない家系員がいつカウンセリングを受 けるのか，タイミングをみて相談していくことが理想であ ろう．それを担うのに適切なのは自宅近くの当院かもしれ ないが，当院での診察は D 病院から紹介され来院した初診 1 回きりとなってしまっている点が反省点である． 近年，乳癌治療においては「がん地域連携パス」を通 して術後早期から患者の自宅近くの医療機関に経過観察 がゆだねられることが多くなっている．そのような場合 にも，JOHBOC の連携システムを用いてそれぞれの医療 機関がそれぞれの強み・特色を生かして HBOC 診療にあ たることは，患者にとっても有益と思われる11）．当院のよ うな JOHBOC 協力施設には，定期的な家族歴の再確認や HBOC 疾患についての基礎的な説明が求められると考え る．その点，当院では，診断・手術・薬物療法・緩和治療 まで 1 人の主治医が担当しているため，HBOC に関する情 報提供も随時タイミングを見計らって行え，家族歴も折に ふれて確認しなおし，患者への意識づけもすることができ る．一方，腫瘍以外の遺伝性疾患に関する説明や，保険未 収載のマルチパネル遺伝子検査などは遺伝の専門家のい る基幹施設にタイミングよく紹介する必要がある．今後もFig.2.㻌 The JOHBOC
cooperation system
centered on Nara
Medical University
Hospital (☆), and
member-hospitals (●)
名張市立病院Since there are no core facilities of JOHBAC in Mie Prefecture, our hospital has joined the cooperation system in Nara Prefecture.
Fig. 2． The JOHBOC cooperation system centered on Nara Medical University Hospital（☆）, and member-hospitals（●） Since there are no core facilities of JOHBAC in Mie Prefecture, our hospital has joined the cooperation system in Nara Prefecture.
大阪府
和歌山県
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中村：地域密着型病院で HBOC を疑った患者が JOHBOC 連携システムを通じて基幹病院での BRCA1 の病的バリアントの診断を受け，リスク低減卵管卵巣摘出術を受けた一例 JOHBOC の連携システムを通じて構築された関係性を大 切にして，当院においても HBOC 診療の一端を担えるよ うにしていきたい．Ⅳ. 結語
乳癌の術後，経過観察目的に当院を紹介された患者で， 問診から HBOC を強く疑い，JOHBOC 連携システムを通 じて遺伝カウンセリングからBRCA1 の病的バリアントの 診断，RRSO，姉妹の遺伝カウンセリング，BRCA1 に病 的バリアント有りと診断された妹の RRSO につながった 症例を経験したため，報告した． JOHBOC 協力施設であるわれわれのような地域密着型 の病院にこそ，時間をかけた丁寧な HBOC 診療が求めら れると思われた． 文 献1）Petrucelli N, Daly MB, Pal T, et al.: BRCA1- and BRCA2-associated hereditary breast and ovarian cancer. GeneReviews® [Internet] 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/ 2）Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al.: Prevalence
and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Res 2006; 66: 8297-8308.
3）Norquist BM, Harrell MI, Brady MF, et al.: Inherited mutations in women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2016; 2: 482-490.
4）Robson M, Im SA, Senkus E, et al.: Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017; 377: 523-533. 5）Moore K, Colombo N, Scambia G, et al.: Maintenance
olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2495-2505. 6）Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al.: Olaparib
maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366: 1382-1392. 7）Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al.:
Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation （SOLO2/ENGOT-Ov21）: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1274-1284.
8）一般社団法人日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機 構 : ホームページ．
http://johboc.jp/
9）Lu KH: Hereditary Gynecologic Cancer: Risk, Prevention and Management. Florida; CPC Press, 2011：1-9. 10）島宏彰，九冨五郎，里見蕗乃，他 : 乳癌の家族歴に関す る経時変化の検討 . 北海道外科雑誌 2014；59：29-32. 11）山本尚人，中村力也，横井佐奈，他．HBOC 診療に おける定期的家族歴聴取の重要性 . 第 24 回日本乳癌 学会総会プログラム抄録集 2016；425.
A patient with HBOC syndrome who was referred to a university hospital using the JOHBOC cooperation system, was diagnosed with a pathogenic variant of BRCA1, and treated by RRSO: a case report
Takashi Nakamura＊1,2,3, Toshiya Nishikubo＊4,
Naoya Ikeda＊2,3, Tomoko Hirao＊2, Tomoyo Yokotani＊2,3, Yukimi Tanaka＊2,3, Emiko Niiro＊5, Kaoru Masui＊6, Megumi Miyagi＊7, Masayuki Sho＊2,3
＊1 Department of Breast Surgery, Nabari City Hospital ＊2 Breast Center, Nara Medical University Hospital ＊3 Department of Surgery, Nara Medical University
＊4 Department of Genetic Counseling, Nara Medical University
Hospital
＊5 Department of Obstetrics and Gynecology, Nara Medical
University Hospital
＊6 Department of Medical Technology, Nara Medical University
Hospital
＊7 Department of Nurse, Nara Medical University Hospital
The hereditary breast and ovarian cancer syndrome （HBOC）, presenting an autosomal dominant inheritance pattern, is caused by germline pathogenic variant in the BRCA1/2 genes, which is associated with increased risk of cancer such as breast and ovarian cancer. We report a case of metachronous bilateral breast cancer strongly suspicious of HBOC from her family history. Through productive cooperation system of Japanese Organization of Hereditary Breast and Ovarian Cancer （JOHBOC）, she was diagnosed as HBOC（with a pathogenic variant of BRCA1 ） and treated by risk reducing salpingo-oophorectomy （RRSO）. Moreover, this cooperation system led to her sister’s genetic counseling with genetic tests and her decision of receiving RRSO after the diagnosis with a pathogenic variant of BRCA1.
Key words: hereditary breast and ovarian cancer syndrome （HBOC）, Japanese Organization of Hereditary Breast and
Ovarian Cancer（JOHBOC）, breast cancer、risk reducing salpingo-oophorectomy（RRSO）
