培養軟骨細胞のインターロイキン1および機械的ストレスによる活性酸素種の誘導とエプセレンの効果
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(2) 論. 文. の. 内. 容. の. 要. 旨. 論 文 審 査 結 果 の 要 旨. 【 目的 】 変 形 性 関 節 症 の 発 症 に は機 械 的 ストレスが 関 与す るが 、 そ の 詳 細 は 不 明 で ある 、我 々はこの 問 題 を検 討 す る た め にフレクサ ーセ ル システ ムを導 入した 、 これ は 細 胞 に 対 し張 力 負荷 を加 え、 そ の 代 謝 の 変 化 を検 討 す るシ ステムで ある. これ まで の検 討 により活 性 酸 素 種(reactiveoxygensl)ecies、ROS〕. が 明 らか にされた 、しか しこれ らは 細 胞 レベ ルで の 検 討 で あり、 新 た に組 織 レベ ルで 圧 迫 を加 えることの で きるフレク. 円 盤 状 に した 軟 骨 片 をウシ足 関 節 か ら全 層剥 離 し、 フレクサ ーセ ルシステム(FX4000}に. L-Ol2に て蛍 光 発 色 法 を用 い 、PG合. あり、 周 期 は0.5Hzと. 成 は切 片 に35S-su!fateを 添 加 しPapainに. した.RC)Sは. 静 置 した 。. 、FRASお. よび. て溶 解 しシンチ レー ションカウンター. にて 測 定 した.. 軟 骨 片に 対 す る圧 迫 負 荷 に より強 い 圧 迫 で はPG含. 成 は抑 制 され た 。 圧 迫 負 荷 を開 始 し1時. を抑 制 す ることか らに よる影 響 は負 荷 後 す で に起 きてい ることが 示 唆 され た ところ 強 い 負荷 によってお きるPG合. 成の 抑 制 は回 復 した.強. 間 後 よりPG合. 抗 酸 化 剤 で あるEbseleneを. い 圧 迫 で はROSは. 間 後 まで時 間 依 存 性 に増 加 しその 後 減 少 した.今 誘 導 されPG合. 素 で あ るエ プ セ レ ン(ROS中. 荷 、軟 骨細 胞伸 張負荷 、軟骨 組. 成. 添 加 した. 弱 い ストレスに比 べ て有 意 に高 値. 回 の 検 討 により、 組 織 レベ ルにお い ても圧 迫 負 荷 に. 成 を抑 制 してい ることが 明 らか にされた. 我 々は既 にROSに. より軟 骨 変 性 が 惹 起 され る. ことを報 告 して おり、 この 現 象 が 変 形性 関 節 症 の 病 態 を理 解 す るうえで 重 要な 端 緒 を 与えるもの と思 わ れ る、 した が って、 実 際 の 軟 骨 にお い ても酸 化 と抗 酸 化 の バランスが 軟 骨 変 性 を決 定 す る ヒで 歳 要 であ ることが 示 唆 さ れた. ま ず1レ1に. 軟 骨 組 織 切 片 に対 す るrll迫負 荷 によりROSが. 抑 制 で きる可能性 を. て 軟 骨 細 胞 か ら活 性 酸 素 種 が 誘 導 され,プ. 作 用 は 観 察 され な か っ た.伸. ロテ オ グ リカ. エ プ セ レ ン を 添 加 した 場 合,こ れ らの 張 負 荷 に よ り プ ロテ オ グ リカ ン 合 成 は 抑. 制 され た が エ プ セ レ ン を加 え る こ と に よ り合 成 抑 制 は 認 め られ な か っ た.伸. 張 負 荷 だ け で は 関 節 軟 骨 の 負 荷 状 態 の 再 現 に は 不 十 分 と考 え 、. 軟 骨 組 織 の 圧 迫 負 荷 装 置 を 導 入 した 。 そ の 結 果 軟 骨 片 に 対 す る 強 い圧 迫 負 荷 に よ っ て もプ ロテ オ グ リカ ン合 成 は 抑 制 され 、 エ プ セ レン に よ っ て プ ロテ オ グ リ カ ン合 成 の 抑 制 は 回 復 した. これ ら に よ り様 々 な 細 胞 外 負 荷 に よ っ て 活 性 酸 素 種 が 誘 導 され,プ テ オ グ リカ ン 合 成 抑 制 が 起 り. 【 結論】. 和 剤 ・抗 酸 化 剤)で. 探 った。 ン 合 成 は 抑 制 さ れ た が 、SODや. 【結 果お よび 考察 】. よりROSが. の 予 防 が 可 能 か ど うか を 探 る こ と を 目 的 と して い る。 そ の た め の 負 荷. 織 へ の 圧 迫 負 荷 な ど を用 い て ス トレ ス を 再 現 し、 グル タ チ オ ン還 元 酵. 使 用 した 圧 迫 負 荷 の 条 件 は0.1MPa,05MPa.2.OMPaで. を示 し、3時. 関与 と、そ の メカニ ズ ム. を 明 らか に し、 ま た 活 性 酸 素 種 に よ る 作 用 の 抑 制 、す な わ ち 軟 骨 変 性. と して イ ン ター ロ イ キ ン1(IL-1)負. 誘 導 お よびプ ロテオ グリカン合 成 につ い て検 討 した,、. 【 率才料 とノ ア氾ミ 】 直径5mmの. 酸 素 種(reactiveoxygenspecies,ROS)の. が 、 そ の 重要 な 調 節 因 子で あ ること. 号 一 セ ルシ ステムを導 入 し、 より生 理 的 な状 態 で の 関 節 軟 骨 に対 す る負 荷 を 加 えることが できるように なった。 これ を 利 用 し、 軟骨 に圧 迫 負荷 を 加 えROSの. 本 論 文 で は 変 形 性 関 節 症 な どで み ら れ る 軟 骨 変 性 の 過 程 へ の 活 性. ロ. それ らの作 用 はいずれ もグル タチ オン. 還 元 酵 素 で あ る エ プ セ レ ン に よ っ て 抑 制 され る こ と が 明 か とな っ た 。 誘 導 されPG合. 成 が 抑 制 され た.. エ プ セ レン はSODに. 比 較 しは る か に 低 分 子 で あ り. これ まで脳虚 血性. 発 作 に 基 づ く組 織 障 害 や パ ー キ ン ソ ン 病 な ど の 予 防 に 有 効 と され て い る。 しか し運 動 器 疾 患 に お け る 応 用 は これ ま で 確 立 され た も の は な い。 本 研 究 に よ っ て 高 齢 社 会 のco㎜ondiseaseで. ある変形 性 関節症. は じ め 、 関 節 炎 な ど活 性 酸 素 種 が 関 与 す る と考 え られ て い る さ ま ざ ま の 運 動 器 疾 患 に 対 す る 予 防 的 治 療 の 可 能 性 が 示 され た と考 え る こ と が で き る 。 よ っ て 本 論 文 は 博 十 論 文 に 値 す る も の と 評 価 され た。. L 一65一.
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