第31章 造血系腫瘍

2019/3/8

1

埼玉動物医療センター 腫瘍科 林宝謙治

犬のリンパ腫アップデート

2019

講演内容

◼

犬のリンパ腫の概要

◼

リンパ腫の分類

◼

発生部位別分類

◼

高悪性度リンパ腫と低悪性度リンパ腫

◼

T細胞性リンパ腫とB細胞性リンパ腫

◼

リンパ腫各論

◼

多中心型

B vs T

◼

消化器型

◼

皮膚型

好発犬種とリスクの少ない犬種

（欧米）

◼

好発犬種

◼

ボクサー，ブルマスティフ，バセット・ハウンド， ブルドック，

セントバーナード，S・テリア，

E・テリア， G・シェパード，G・レトリーバー

，

L・レトリーバー，バーニーズ・MD

◼

リスクの少ない犬種

◼

ダックスフンド

，ポメラニアン，チワワ，Y・テリア，

プードル（ミニュチュア/トイ）

Zandvliet , VETERINARY QUARTERLY, 2016

1999−2007 n＝156 2008−2018 n＝25

日本では…

埼玉動物医療センター

リンパ腫の分類

リンパ腫の分類

◼

解剖学的分類：発生部位

◼

組織学的悪性度による分類：

腫瘍細胞の大きさ

◼

低悪性度（高分化型，Low Grade，

小細胞型

）

◼

中間悪性度（中分化型，Intermediate Grade ，

中細胞型

）

◼

高悪性度（低分化型，未分化型，High Grade，

大細胞型

）

◼

免疫学的な分類

◼

Bリンパ球の腫瘍

◼

Tリンパ球の腫瘍

◼

どちらにも分類できない腫瘍（NON-T，NON-B)

1

2

3

4

5

6

2

解剖学的部位による分類

Madewell BR, Vet Cancer Med 2nd ed., 1987 SAMEC 2007-2018

解剖学的部位による分類

多中心型 80% 消化器型 16% その他 4%

Madewell BR, Vet Cancer Med 2nd ed., 1987

SAMEC 2007-2018

悪性度分類

低悪性度（小細胞型）

高悪性度（大細胞型）

悪性度による

進行速度，生存期間の違い

高悪性度

低悪性度

病期進行

急速

緩慢

治療反応

高い

低い

生存期間

短い

長い

リンパ腫の悪性度の比率

埼玉AMC

(1999-2015)

欧米の報告

低悪性度

6% (6/99)

5～10%

中間悪性度

5% (5/99)

20～30%

高悪性度

89% (88/99) 60～70%

Carter,Can J Vet Res,1986 Appelbaum,Hematol Onco ,1984 Taske,Exp Hematol,1994 K Rimpo VCS Proc 2008

リンパ腫の分類

（

悪性度とT，B分類）

B細胞型

高悪性度

T細胞型

高悪性度

B細胞型

低悪性度

T細胞型

低悪性度

※発生部位位によって高悪性度しかないリンパ腫もある

※中間悪性度の多くは，高悪性度と同様の治療を行う？

7

8

9

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12

2019/3/8

3

発生部位によるリンパ腫の各論

_{多中心型リンパ腫}

多中心型リンパ腫

◼

犬のリンパ腫で最も多いタイプ

◼抗がん治療に最も反応する腫瘍

体表リンパ節腫大の鑑別診断

◼

腫瘍性疾患

◼リンパ腫

◼リンパ性白血病

◼組織球性肉腫

◼様々な悪性腫瘍のリンパ節転移

体表リンパ節腫大の鑑別診断

◼

非腫瘍性疾患

◼

感染症

◼

免疫介在性疾患

◼

全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチなど

◼

アレルギー性疾患

◼

ノミアレルギー（特に猫）など

多中心型リンパ腫の臨床症状

◼

リンパ節腫大，通常は痛み伴わない

◼

その他は，無症状の事も多い

◼

20-40%の症例に非特異的な症状

◼

体重減少

◼

無気力，元気，食欲低下

◼

発熱

◼

多飲多尿

◼

腹囲膨満（肝脾腫大）

◼

嘔吐，下痢

◼

咳（肺浸潤）

13

14

15

16

17

18

4

埼玉動物医療センターでは！

◼

眼科でリンパ腫が見つかることが度々あります

リンパ腫＠眼の症状

◼

免疫異常→ぶどう膜炎

◼

DIC→前眼房出血

ぶどう膜炎で失明した

リンパ腫の犬

19

20

21

22

23

24

2019/3/8

5

診 断

◼

多くは細胞診で診断可能

◼

下顎リンパ節は避ける

◼

低悪性度リンパ腫は，リンパ節の切除生検

（病理組織検査）が必要

低悪性度 と高悪性度 の違い

（細胞診）

低悪性度 リンパ腫

高悪性度 リンパ腫

リンパ節の切除生検へ進む 確定診断

進行度の把握：ステージング

◼

身体検査

◼

CBC，血液化学検査

◼

尿検査

◼

胸部，腹部X線検査

◼

超音波検査

◼

肝臓，脾臓の細胞診

◼

骨髄検査

◼

T，B分類（PCR，免疫染色）

進行度の把握：臨床ステージ

（WHO）

ステージ I ：

単独のリンパ節，リンパ器官に限局

ステージ II ：

局所の複数のリンパ節の腫脹

ステージ III ： 全身のリンパ節腫脹

ステージ IV ： 肝臓・脾臓にリンパ腫が波及

ステージ V ： 末梢血や骨髄に腫瘍細胞が出現

リンパ腫がリンパ器官以外の臓器に波及

リンパ腫のサブステージ

（WHO）

サブステージ a ：臨床徴候なし

サブステージ b ：臨床徴候あり

※高Ca血症がある場合臨床徴候に関わらずサブステージ b

B B B B B B B B B T T T T _T B B B B 反応性（感染，炎症） B細胞性リンパ腫 T T T T T _T T T T T

クローナリティー検査のイメージ

T細胞性リンパ腫

25

26

27

28

29

30

6

多中心型リンパ腫の治療

◼

悪性腫瘍の治療

◼

化学療法（抗がん治療）

◼

外科手術

◼

放射線療法

◼

免疫療法

◼

光線力学療法

◼

温熱療法

◼

栄養療法

高悪性度多中心型リンパ腫

（大細胞型）

高悪性度リンパ腫の治療で

用いられる代表的な抗がん剤

第1選択薬：CHOPベースプロトコール（L-CHOP）

（C）： シクロホスファミド

（H）： ドキソルビシン（ハイドロキシダウノロビシン）

（O）： ビンクリスチン（オンコビン）

（P） : プレドニゾロン

（L） : L-アスパラギナーゼ

もし治療をしなかったら？

◼

無治療のリンパ腫の予後

◼

ほとんどの犬が4-6週間後に死亡

UW25プロトコール

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 15 17 19 21 23 25 L-ASP ⚫️ VCR ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ CPA ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ DOX ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ Pre ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ L-アスパラギナーゼ：400IU/kg SC ビンクリスチン：0.7mg/m2_IV シクロホスファミド：250mg/m2_IV ドキソルビシン：30mg/m2 プレドニゾン： 2mg/kg PO SID × 7日→1.5mg/kg × 7日→１mg/kg × 7日→0.5mg/kg × 7日

Garret LD et al. J Vet Intern Med,2002

UW19プロトコール

1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 L-アスパラギナーゼ ⚫️ ️ ビンクリスチン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ シクロフォスファミド ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ドキソルビシン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ プレドニゾン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ L-アスパラギナーゼ：400IU/kg IM ビンクリスチン：0.5-0.7mg/m2IV シクロフォスファミド：200mg/m2_IV ドキソルビシン：30mg/m2(10kg＜)または1mg/kg(10kg＞) プレドニゾン： 2mg/kg PO SID × 7日→1.5mg/kg × 7日→１mg/kg × 7日→0.5mg/kg × 7日 Hosoya, JVIM, 2007

31

32

33

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2019/3/8

7

CHOP 12weeks

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 L-アスパラギナーゼ ⚫️ ️ ビンクリスチン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ シクロフォスファミド ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ドキソルビシン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ プレドニゾン ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ ⚫️ L-アスパラギナーゼ：400IU/kg SC (デキサメサゾン前処置） ビンクリスチン：0.7mg/m2IV シクロフォスファミド：200mg/m2IV ドキソルビシン：30mg/m2 プレドニゾン：50mg/m2 _{PO 毎週day1-3のみ} Simon, JVIM, 2006

CHOP 15

Burton, Vet Comp Oncol, 2013 Curran, Vet Comp Oncol, 2015

高悪性度 多中心型リンパ腫

多剤併用プロトコールの治療成績

◼

完全寛解率：80％以上

◼

生存期間の中央値：1年

◼

2年生存率：25％

◼

完治率：？

その他の化学療法

◼

ドキソルビシン単剤

◼

５回投与（30mg/m

2

_{3週間毎）}

◼

完全寛解率 50 - 70%

◼

生存期間の中央値 6 – 8 カ月

◼

プレドニゾロン単独

◼

経済的な事情などで化学療法が行えない場合の緩和治療

◼

生存期間は約1 – 2 カ月（延命効果なし）

◼

※プレドニゾロンの単独治療を行うとその後の抗がん剤

の効果は低下する可能性あり！

犬リンパ腫多剤併用導入プロトコールの比較

CHOPベースのまとめ

症例数 奏功率 （％） 完全 寛解率 （％） 完全寛解期 間 （中央値） 引用 VEL-CAP-S(Short)15W 56 ND 68 140 Moore (2001) UW25 53 94.2 92.3 287 Garrett (2002) L-CHOP 12 76 89 76 243 Simon (2006) UW19 30 100 77 174 Hosoya (2007) ※ND：データの記載なし

犬リンパ腫の治療成績

まとめ

CR率 CR期間 生存期間 1年生存率 2年生存率 無治療 4-6週間 ステロイド 1-2カ月 DOX単独 65-75% 4-6カ月 COP 70-80% 6カ月 10-20% CHOP（L） 85-95% 9カ月 12-13カ月 25-50% 約25%

37

38

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40

41

42

8

犬のリンパ腫

全部CHOPで治療してませんか？

高悪性度 多中心型リンパ腫

CHOPプロトコールの治療成績

◼

完全寛解率：80％以上

◼

生存期間の中央値：1年

◼

2年生存率：25％

◼

完治率：？？？

※でもこれは，T細胞性リンパ腫に

当てはまる？？？？

多中心型リンパ腫

T vs B

寛解期間

生存期間

T細胞型

1.7-5カ月

5-5.3カ月

B細胞型

5-11カ月

11-13カ月

• 犬の多中心型リンパ腫

• TとBでは予後が違う！

• 20-30%はT細胞性リンパ腫

Vail DM, Exp Hematol, 1996 Ruslander DA, In Vivo, 1997 Chun R, JVIM, 2000

埼玉動物医療センター

@多中心型リンパ腫

2007-2018

n＝43

DOXはT細胞性リンパ腫

にあまり効かない！

症例数

奏功率

（％）

CR率

（％）

B cell

29

100

86

T cell

12

50

17

Beaver et al. JAVMA 2010

高悪性度

T細胞性リンパ腫の治療

43

44

45

46

2019/3/8

9

高悪性度リンパ腫の治療で

用いられる代表的な抗がん剤

第２選択薬

アクチノマイシン-D

ミトキサントロン

クロラムブシル

メトトレキセート

プロカルバジン

ダカルバジン

イホスファミド

シトシンアラビノサイト

ロムスチン

◼

T細胞性リンパ腫の犬50頭

◼

完全寛解率は78%

◼

無進行生存期間の中央値：189日

L-MOPPプロトコール

2009年の報告

MOPPプロトコール

※メクロレタミンは，日本での入手は困難！

Treatment of canine non-indolent T cell lymphoma

using the VELCAP-TSC protocol: A retrospective

evaluation of 70 dogs (2003–2013)

Ingrid H. Goodman a,b, Antony S. Moore a,c,*, Angela E. Frimberger a,c

The Veterinary Journal 211 (2016) 39–44

➢

T細胞性リンパ腫の犬70頭

➢

L-アス，VCR，CTX，DOX，Pre

➢

アクチノマイシンD

➢

プロカルバジン

➢

CCNU

L-CHOP AOPP CCNU + +

VELCAP-TSP プロトコール

2016年の報告

AOPPプロトコール（変更型MOPP）

Day0

アクチノマイシD

0.5mg/m

2

_{IV（10分かけて投与）}

ビンクリスチン

0.7mg/m

2

_IV

プロカルバジン

50mg/m

2

_{PO SID × 7日}

プレトドニゾン

20mg/m

2

_{PO SID × 7日}

Day7：上記と同様の治療

Day14 CBCのみ(休薬）

Day21 休薬

Day28 上記サイクルを繰り返す

VELCAP-TSP プロトコール

49

50

51

52

53

54

10

Progression Free Survival

(PFS)

CR群 PR群 CR群(45) : 299日 PR群(6) : 113日 NR群(19) : 53日 完全寛解率：64.3%

生存期間

Substage a MST 283日 Substage b 186日 CR：MST 362日 PR：177日 NR：53日 1年生存率 2年生存率 CR群（n＝45） 45.5% 28.6% PR群（n＝6） 20% 20% No Response（n＝19） 0

本プロトコールの有害事象

n＝70

◼胃腸障害：90%（63頭）

◼発 熱 ：41%（29頭）

◼薬剤減量：57%（40頭）

◼投与延期：66%（46頭）

◼死亡なし

有害事象のグレード

GRADE

0

1

2

3

4

消化器障害 6 （8%） 13 （19%） 26 （37%） 16 （23％） 8 （11%) 好中球減少症 7 （10%） 9 （13%） 15 （21%） 23 （33%） 15 （21%）

L-CHOP-CCNU-MOPP

L-CHOP-CCNU-MOPP for canine lymphoma 245

cyclophosphamide (Baxter H ealthcareCorporation, Deerfi eld, IL, USA), doxorubicin (Bedford Labo-ratories, Bedford, OH , USA), vincristine (M ayne Pharma, Paramus, NJ, USA), prednisone (Roxane Laboratories, Columbus, OH , USA), CCNU (Bristol Laboratories, Princeton, NJ, USA), mechlorethamine (Ovation Pharmaceuticals, Deer-fi eld, IL, USA), vincristine and procarbazine (Sigma-Tau, Gaithersburg, M D, USA), pred-nisone] protocol is depicted in Table 1. A CBC was performed before each treatment, and a chem-istry panel was performed prior to treatment with CCNU. Scheduled treatments were delayed 2–5 days if the pre-treatment neutrophil count was < 1500 cellsmL− 1or if GI toxicity ≥ grade 219 was observed upon presentation for treatment. H owever, at week 7,L-asparaginase was given regardless of the neutrophil count. If adminis-tration of a chemotherapy drug resulted in neu-tropenia or GI toxicity ≥ grade 3,19_subsequent treatments with that drug were administered at a 25% reduced dosage. After treatment with CCNU, dogs received prophylactic antibiotics [trimetho-prim –sulfadiazine (Interpharm, H auppauge, NY, USA), 15 mg kg− 1_{orally every 12 h for 14 days)].} If administration of CCNU on week 6 resulted in grade 4 neutropenia, the subsequent dosage given on week 16 was reduced to 70 mg m− 2_{. Dogs were} removed from the study for the following reasons: progressive disease (defi ned below) at any time, no response by week 4 of the protocol or no CR by week 14 of the protocol. Dogs in CR at week 25 had chemotherapy discontinued and received a complete physical examination every month until relapse.

Historical treatment group

TheL-CH OP protocol used in the historical group of dogs is depicted in Table 2. Dogs in CR at week 24 discontinued chemotherapy and received a complete physical examination every month until relapse.

Assessment of remission

CR was defi ned as the resolution of all clinical signs and disappearance of all clinical evidence of dis-ease based on physical examination, radiography

Table 1.L-CH OP-CCN U-M OPP chemotherapy protocol administered to 66 dogs with lymphoma Induction phase

Week 1 L-asparaginase (400 U kg− 1SQ) Vincristine (0.5 m g m− 2IV) Prednisone (30 m g m− 2daily ×7 days) W eek 2 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV)

Prednisone (20 m g m− 2daily ×7 days) W eek 3 Doxorubicin (1 mg kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) Prednisone (10 m g m− 2daily ×7 days) W eek 4 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 6 CCNU (90 mg m− 2orally) Week 7 L-asparaginaseb(400 U kg− 1SQ) W eek 8 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 9 Doxorubicin (1 mg kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 11 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2daily ×14 days) Prednisone (40 m g m− 2daily ×14 days) W eek 12 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Maintenance phase

W eek 14 Doxorubicin (1 m g kg− 1IV if < 1 m2or 30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 16 CCNU (90 m g m− 2orally) W eek 18 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 20 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV) W eek 22 Doxorubicin (1 m g kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 20 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV) W eek 22 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 24 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2daily ×14 days) Prednisone (40 m g m− 2daily ×14 days) W eek 25 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) aFurosemide (2 mg kg− 1IV) was given immediately before each cyclophospham ide treatm ent.

bDiphenhydram ine (2 m g kg− 1IM) was given 20 m in before theL-asparaginase treatm ent.

and ultrasonography. Partial remission (PR) was defi ned as ≥ 50% but < 100% reduction in size of all measurable disease. No response was defi ned as < 50% reduction in the size of measurable disease, increase in size of measurable disease or appear-ance of new lesions. Dogs that died (regardless of cause) or were lost to follow-up before the week 2 evaluation were considered to have not responded. After completion of both protocols, dogs were rechecked on a monthly basis to evaluate remission status. Relapse was defi ned as recurrence of lymph node or organ enlargement after CR or

ã 2010 Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and ComparativeOncology, 8, 4, 243 –253

L-CHOP-CCNU-MOPP for canine lymphoma 245

cyclophosphamide (Baxter H ealthcareCorporation, Deerfi eld, IL, USA), doxorubicin (Bedford Labo-ratories, Bedford, OH , USA), vincristine (M ayne Pharma, Paramus, NJ, USA), prednisone (Roxane Laboratories, Columbus, OH , USA), CCNU (Bristol Laboratories, Princeton, NJ, USA), mechlorethamine (Ovation Pharmaceuticals, Deer-fi eld, IL, USA), vincristine and procarbazine (Sigma-Tau, Gaithersburg, M D, USA), pred-nisone] protocol is depicted in Table 1. A CBC was performed before each treatment, and a chem-istry panel was performed prior to treatment with CCNU. Scheduled treatments were delayed 2–5 days if the pre-treatment neutrophil count was < 1500 cellsmL− 1_{or if GI toxicity ≥ grade 2}19 was observed upon presentation for treatment. H owever, at week 7,L-asparaginase was given regardless of the neutrophil count. If adminis-tration of a chemotherapy drug resulted in neu-tropenia or GI toxicity ≥ grade 3,19subsequent treatments with that drug were administered at a 25% reduced dosage. After treatment with CCNU, dogs received prophylactic antibiotics [trimetho-prim –sulfadiazine (Interpharm, H auppauge, NY, USA), 15 mg kg− 1orally every 12 h for 14 days)]. If administration of CCNU on week 6 resulted in grade 4 neutropenia, the subsequent dosage given on week 16 was reduced to 70 mg m− 2. Dogs were removed from the study for the following reasons: progressive disease (defi ned below) at any time, no response by week 4 of the protocol or no CR by week 14 of the protocol. Dogs in CR at week 25 had chemotherapy discontinued and received a complete physical examination every month until relapse.

Historical treatment group

TheL-CH OP protocol used in the historical group of dogs is depicted in Table 2. Dogs in CR at week 24 discontinued chemotherapy and received a complete physical examination every month until relapse.

Assessment of remission

CR was defi ned as the resolution of all clinical signs and disappearance of all clinical evidence of dis-ease based on physical examination, radiography

Table 1.L-CH OP-CCN U-M OPP chemotherapy protocol administered to 66 dogs with lymphoma Induction phase

Week 1 L-asparaginase (400 U kg− 1SQ) Vincristine (0.5 m g m− 2IV) Prednisone (30 m g m− 2daily ×7 days) W eek 2 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV)

Prednisone (20 m g m− 2daily ×7 days) W eek 3 Doxorubicin (1 mg kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) Prednisone (10 m g m− 2daily ×7 days) W eek 4 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 6 CCNU (90 mg m− 2orally) Week 7 L-asparaginaseb(400 U kg− 1SQ) W eek 8 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 9 Doxorubicin (1 mg kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 11 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2daily ×14 days) Prednisone (40 m g m− 2daily ×14 days) W eek 12 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Maintenance phase

W eek 14 Doxorubicin (1 m g kg− 1IV if < 1 m2or 30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 16 CCNU (90 m g m− 2orally) W eek 18 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 20 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV) W eek 22 Doxorubicin (1 m g kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 20 Cyclophosphamidea(200 m g m− 2IV) W eek 22 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 24 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2daily ×14 days) Prednisone (40 m g m− 2daily ×14 days) W eek 25 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) aFurosemide (2 mg kg− 1IV) was given immediately before each cyclophospham ide treatm ent.

bDiphenhydram ine (2 m g kg− 1IM) was given 20 m in before theL-asparaginase treatm ent.

and ultrasonography. Partial remission (PR) was defi ned as ≥ 50% but < 100% reduction in size of all measurable disease. No response was defi ned as < 50% reduction in the size of measurable disease, increase in size of measurable disease or appear-ance of new lesions. Dogs that died (regardless of cause) or were lost to follow-up before the week 2 evaluation were considered to have not responded. After completion of both protocols, dogs were rechecked on a monthly basis to evaluate remission status. Relapse was defi ned as recurrence of lymph node or organ enlargement after CR or

ã 2010 Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and ComparativeOncology, 8, 4, 243 –253

Rassnick , Vet Comp Oncol, 2010

L-CHOP-CCNU-MOPP

導入期

L-CHOP-CCNU-MOPP for canine lymphoma 245

cyclophosphamide (Baxter H ealthcareCorporation, Deerfi eld, IL, USA), doxorubicin (Bedford Labo-ratories, Bedford, OH , USA), vincristine (M ayne Pharma, Paramus, NJ, USA), prednisone (Roxane Laboratories, Columbus, OH , USA), CCNU (Bristol Laboratories, Princeton, NJ, USA), mechlorethamine (Ovation Pharmaceuticals, Deer-fi eld, IL, USA), vincristine and procarbazine (Sigma-Tau, Gaithersburg, M D, USA), pred-nisone] protocol is depicted in Table 1. A CBC was performed before each treatment, and a chem-istry panel was performed prior to treatment with CCNU. Scheduled treatments were delayed 2–5 days if the pre-treatment neutrophil count was < 1500 cellsmL− 1_{or if GI toxicity ≥ grade 2}19

was observed upon presentation for treatment. H owever, at week 7,L-asparaginase was given regardless of the neutrophil count. If adminis-tration of a chemotherapy drug resulted in neu-tropenia or GI toxicity ≥ grade 3,19_subsequent

treatments with that drug were administered at a 25% reduced dosage. After treatment with CCNU, dogs received prophylactic antibiotics [trimetho-prim –sulfadiazine (Interpharm, H auppauge, NY, USA), 15 mg kg− 1_{orally every 12 h for 14 days)].}

If administration of CCNU on week 6 resulted in grade 4 neutropenia, the subsequent dosage given on week 16 was reduced to 70 mg m− 2_{. Dogs were}

removed from the study for the following reasons: progressive disease (defi ned below) at any time, no response by week 4 of the protocol or no CR by week 14 of the protocol. Dogs in CR at week 25 had chemotherapy discontinued and received a complete physical examination every month until relapse.

Historical treatment group

TheL-CH OP protocol used in the historical group of dogs is depicted in Table 2. Dogs in CR at week 24 discontinued chemotherapy and received a complete physical examination every month until relapse.

Assessment of remission

CR was defi ned as the resolution of all clinical signs and disappearance of all clinical evidence of dis-ease based on physical examination, radiography

Table 1.L-CH OP-CCN U-M OPP chemotherapy protocol administered to 66 dogs with lymphoma

Induction phase

Week 1 L-asparaginase (400 U kg− 1_SQ)

Vincristine (0.5 m g m− 2_IV)

Prednisone (30 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 2 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

Prednisone (20 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 3 Doxorubicin (1 mg kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

Prednisone (10 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 4 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 6 CCNU (90 mg m− 2_orally)

Week 7 L-asparaginaseb(400 U kg− 1SQ) W eek 8 Vincristine (0.7 m g m− 2IV) W eek 9 Doxorubicin (1 mg kg− 1IV if < 1 m2or

30 m g m− 2IV if ≥ 1 m2) W eek 11 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2_{daily ×14 days)}

Prednisone (40 m g m− 2_{daily ×14 days)}

W eek 12 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

Maintenance phase

W eek 14 Doxorubicin (1 m g kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

W eek 16 CCNU (90 m g m− 2_orally)

W eek 18 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 20 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

W eek 22 Doxorubicin (1 m g kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

W eek 20 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

W eek 22 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 24 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2IV) Procarbazine (50 m g m− 2daily ×14 days) Prednisone (40 m g m− 2daily ×14 days) W eek 25 Mechlorethamine (3 m g m− 2IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV) a_{Furosemide (2 mg kg}− 1_{IV) was given immediately before}

each cyclophospham ide treatm ent.

b_{Diphenhydram ine (2 m g kg}− 1_{IM) was given 20 m in before}

theL-asparaginase treatm ent.

and ultrasonography. Partial remission (PR) was defi ned as ≥ 50% but < 100% reduction in size of all measurable disease. No response was defi ned as < 50% reduction in the size of measurable disease, increase in size of measurable disease or appear-ance of new lesions. Dogs that died (regardless of cause) or were lost to follow-up before the week 2 evaluation were considered to have not responded. After completion of both protocols, dogs were rechecked on a monthly basis to evaluate remission status. Relapse was defi ned as recurrence of lymph node or organ enlargement after CR or

ã 2010 Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and ComparativeOncology, 8, 4, 243 –253

Rassnick , Vet Comp Oncol, 2010

L-CHOP MOPP CCNU L-ASP

55

56

57

58

59

60

2019/3/8

11

L-CHOP-CCNU-MOPP for canine lymphoma 245

cyclophosphamide (Baxter H ealthcareCorporation,

Deerfi eld, IL, USA), doxorubicin (Bedford

Labo-ratories, Bedford, OH , USA), vincristine (M ayne

Pharma, Paramus, NJ, USA), prednisone (Roxane

Laboratories, Columbus, OH , USA), CCNU

(Bristol

Laboratories,

Princeton,

NJ,

USA),

mechlorethamine (Ovation Pharmaceuticals,

Deer-fi eld, IL, USA), vincristine and procarbazine

(Sigma-Tau, Gaithersburg, M D, USA),

pred-nisone] protocol is depicted in Table 1. A CBC

was performed before each treatment, and a

chem-istry panel was performed prior to treatment

with CCNU. Scheduled treatments were delayed

2–5 days if the pre-treatment neutrophil count

was < 1500 cells

mL

− 1

_{or if GI toxicity ≥ grade 2}

19

was observed upon presentation for treatment.

H owever, at week 7,

L

-asparaginase was given

regardless of the neutrophil count. If

adminis-tration of a chemotherapy drug resulted in

neu-tropenia or GI toxicity ≥ grade 3,

19

_subsequent

treatments with that drug were administered at a

25% reduced dosage. After treatment with CCNU,

dogs received prophylactic antibiotics

[trimetho-prim –sulfadiazine (Interpharm, H auppauge, NY,

USA), 15 mg kg

− 1

_{orally every 12 h for 14 days)].}

If administration of CCNU on week 6 resulted in

grade 4 neutropenia, the subsequent dosage given

on week 16 was reduced to 70 mg m

− 2

_{. Dogs were}

removed from the study for the following reasons:

progressive disease (defi ned below) at any time,

no response by week 4 of the protocol or no CR

by week 14 of the protocol. Dogs in CR at week

25 had chemotherapy discontinued and received a

complete physical examination every month until

relapse.

Historical treatment group

The

L

-CH OP protocol used in the historical group

of dogs is depicted in Table 2. Dogs in CR at

week 24 discontinued chemotherapy and received

a complete physical examination every month until

relapse.

Assessment of remission

CR was defi ned as the resolution of all clinical signs

and disappearance of all clinical evidence of

dis-ease based on physical examination, radiography

Table 1.L-CH OP-CCN U-M OPP chemotherapy protocol administered to 66 dogs with lymphoma

Induction phase

Week 1 L-asparaginase (400 U kg− 1_SQ)

Vincristine (0.5 m g m− 2_IV)

Prednisone (30 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 2 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

Prednisone (20 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 3 Doxorubicin (1 mg kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

Prednisone (10 m g m− 2_{daily ×7 days)}

W eek 4 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 6 CCNU (90 mg m− 2_orally)

Week 7 L-asparaginaseb_{(400 U kg}− 1_SQ)

W eek 8 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 9 Doxorubicin (1 mg kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

W eek 11 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

Procarbazine (50 m g m− 2_{daily ×14 days)}

Prednisone (40 m g m− 2_{daily ×14 days)}

W eek 12 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

Maintenance phase

W eek 14 Doxorubicin (1 m g kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

W eek 16 CCNU (90 m g m− 2_orally)

W eek 18 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 20 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

W eek 22 Doxorubicin (1 m g kg− 1_{IV if < 1 m}2_or

30 m g m− 2_{IV if ≥ 1 m}2₎

W eek 20 Cyclophosphamidea_{(200 m g m}− 2_IV)

W eek 22 Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

W eek 24 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV)

Procarbazine (50 m g m− 2_{daily ×14 days)}

Prednisone (40 m g m− 2_{daily ×14 days)}

W eek 25 Mechlorethamine (3 m g m− 2_IV)

Vincristine (0.7 m g m− 2_IV) aFurosemide (2 mg kg− 1IV) was given immediately before each cyclophospham ide treatm ent.

b_{Diphenhydram ine (2 m g kg}− 1_{IM) was given 20 m in before}

theL-asparaginase treatm ent.

and ultrasonography. Partial remission (PR) was

defi ned as ≥ 50% but < 100% reduction in size of

all measurable disease. No response was defi ned as

< 50% reduction in the size of measurable disease,

increase in size of measurable disease or

appear-ance of new lesions. Dogs that died (regardless

of cause) or were lost to follow-up before the

week 2 evaluation were considered to have not

responded. After completion of both protocols,

dogs were rechecked on a monthly basis to evaluate

remission status. Relapse was defi ned as recurrence

of lymph node or organ enlargement after CR or

ã 2010 Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and ComparativeOncology, 8, 4, 243 –253

Rassnick , Vet Comp Oncol, 2010

維持期

L-CHOP-CCNU-MOPP 317日

L-CHOP 298日

第一寛解期間の比較

Rassnick , Vet Comp Oncol, 2010

L-CHOP-CCNU-MOPP 317日

L-CHOP 298日

第一寛解期間の比較

35%の犬が３年以上寛解を維持

Rassnick , Vet Comp Oncol, 2010

埼玉動物医療センターでは

L-CHOP-CCNU-AOPP

導入期

_維持期

61

62

63

64

65

66

12

LOPP導入プロトコール

2017年の報告

ロムスチン

(L)，

オンコビン

(O)，

プロカルバジン

(P)，

Pre

(P)

変更型LOPP導入プロトコール

2018年の報告

O R I G I N A L A R T I C L E

Canine T cell lymphoma treated w ith lomustine, vincristine, procarbazine, and prednisolon e chemotherapy in 35 dogs

E. M organ | K. O'Connell | M . Thomson | A. Griffin D epartment of Oncology, Animal Referral

H ospital Brisbane, Brisbane, Australia Corresp ondence E. M organ, D epartment of Oncology, Animal Referral H ospital Brisbane, 532 Seventeen M ile Rocks Road, Sinnamon Park, Queensland, 4073, Brisbane, Australia. Email: elizabeth.m organ1@ uq connect.edu. au

Canine T cell lymphoma has previously been found to be a poor prognostic indicato r compared w ith its B cell counterpart. The cyclopho sphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolon e protoco l is w idely accepted as a first line treatment for canine lymphoma. There have been sev-eral studies investigatin g alternative protoco ls for T cell lymphoma. This study investigated the use of a modified lomustine, vincristine, procarbazin e and prednisolo ne protocol as a first line treatm ent in 35 dogs w ith T Cell lymphoma. M edian progression free survival (PFS) time for all 35 dogs w as 431 days w ith a 6-month, 1-year, 2-year, and 3-year PFS of 69% , 54% , 29% , and 12% . M edian survival time (M ST) w as 507 days. Tw enty-nine dogs attained a complete response and had a median PFS time of 509 days. Thirty dogs experienced adverse events dur-ing the protoco l, w ith 73% of these bedur-ing grade 1 or 2. This protocol has show n increased median PFS time and M ST compared w ith previous studies and suggests its use as a first line chemotherapy protocol against canine T cell lymphoma.

K E Y W O R D S

canine, chemotherapy, LOPP, oncology, T cell lymphoma

1 | I N TR O D U C TI O N

Lymphoma is one of the most common neoplasm s in the dog w ith the reports of an annual incidence range of 13 to 24 per 100 000 dogs at risk.1The incidence of T cell lymphoma has been reported to range from 13% to 39% .2–10M any studies have investigated the treatment of lymphoma, w ith T cell lymphoma having a poorer prognosis w hen compared w ith B cell lymphoma, w hen treated w ith the same protocol.4–6,8,11Patients w ith T cell lymphoma have a low er complete response (CR) rate, median progression free survival (PFS) time, and median survival time (M ST) in many studies.

Studies using chemotherapy protocols, including cyclophosp ha-mide, doxorubicin, vincristine and prednisolon e (CH OP), modified CH OP, mechloreth amine, vincristine, prednisolone and procarbazine (M OPP), vincristine, L-asparaginase, cyclophosp hamide, doxorubicin and prednisolo ne (VELCAP-L), and single agent protocols, have found that dogs w ith T cell lymphoma did poorly w hen compared w ith dogs w ith B cell lymphoma. In these studies, M ST for dogs w ith T cell lym-phoma ranged from 120 to 237 days and median PFS ranged from 104 to 200 days.4–6,8,11

In 2010, Beaver et al7found w hen treated w ith a single dose of doxorubicin there w as an overall response rate of 50% in dogs w ith T cell lymphoma compared w ith 100%in the dogs w ith B cell

lymphoma. Zandvliet et al12found that drug resistance occurred in 55.6% of dogs w ith lymphoma. Chemotherapy resistance has been associated w ith active efflux of cytotoxic drugs by transporter pro-teins of the ATP-binding cassette (ABC) family. They found that dogs w ith T cell lymphoma had higher intrinsic drug resistance than dogs w ith B cell lymphoma and dogs w ith drug resistant T cell lymphoma had increased ABCG2 mRN A expression. ABCG2 plays a role in trans-port and cellular sensitivity to doxorubicin and has been associated w ith doxorubicin resistance in humans.12These findings suggest that dogs w ith T cell lymphoma are less sensitive to doxorubicin and require non-doxo rubicin-based protoco ls for the treatment of this disease.

Ow ing to the poor response to standard chemotherapy protocols, several studies investigating the responses of T cell lymphoma to alternate chemotherapy protocols have been performed. Protocols investigated include L-asparaginase and M OPP, vincristine, L-aspara-ginase, cyclophosp hamide, lomustin e, doxorubicin, prednisolo ne, pro-carbazine andmechlorethamine(VELCAP-TSC) andlomustine, vincristine, procarbazin e and prednisolo ne (LOPP). These studies found improved overall M ST ranging from 237 to 323 days.13–16

The poor response of T cell lymphoma to the commonly used chemotherapy protoco ls and the high incidence of the disease justify further research into treatment options for this disease. This study Received : 10 M ay 2018 Revised: 2 July 2018 Accepted : 4 July 2018

D OI: 10.1111/vco.12430

Vet Comp Oncol. 2018;1 –8. w ileyonlinelibrary.com /journal/vco © 2018 John W iley & Sons Ltd 1

Vet Comp Oncol. 2018

2017年のLOPP

2018年の変更型LOPP

5.5サイクル（23週間）

変更型LOPP

多中心型 vs それ以外

Morgan,Vet Comp Oncol 2018

多中心型：512日 多中心型以外：76日

無進行生存期間

T細胞性多中心型リンパ腫の

導入プロトコールのまとめ

症例数 奏功率 （％） CR率 （％） CR期間 中央値 引用 LOPP 25 96 92 168 Brown, Vet Comp Oncol

2017

変更型LOPP 24 (35)

94 83 512 Morgan,

Vet Comp Oncol 2018

VELCAP-TSC 70 73 64 175 Goodman, The Vet J 2016 L-MOPP 50 98 78 ND Brodsky,

J Vet Inter Med 2009

L-CHOP-CCNU-MOPP

16 126 Rassnick

Vet Comp Oncol 2010 L-CHOP 24 96 88 104 Rebhun,

Vet Comp Oncol 2010 ※ ※ ※多中心型以外のリンパ腫が11例含まれている

クローナリティー検査の意義

◼犬の多中心型リンパ腫では，TとBを識

別する意義はある

◼T細胞性リンパ腫の治療はCHOPでは

不十分

◼

T細胞性リンパ腫ではプロトコールも

変えるべきかも！

67

68

69

70

71

72

2019/3/8

13

ボクサーの予後は悪い？

Morgan,Vet Comp Oncol 2018 ボクサー ボクサー以外 ボ ク サ ー ボクサー以外 Goodman,The Vet J 2016 変更型LOPP VELCAP-TSC

犬多中心型リンパ腫の

レスキュープロトコール

DMACプロトコール

薬用量 投与経路 Day1 Day8 アクチノマイシンD 0.75mg/m2 10分かけてIV

_○

シトシンアラビノシド 300mg/m2 4時間かけてIV またはSC

○

デキサメサゾン 1.0mg/kg IV

_○

_○

※ メルファラン 20mg/m2 PO

_○

血液検査 CBC 血液化学検査 CBC ※ 5サイクル目以降はクロラムブシル20mg/m2に変更

変更型DMAC (小嶋ら）

薬用量 投与経路 Day 1 Day 8 Day 15

アクチノマイシンD 0.56mg/m2 10分かけて IV

○

シトシンアラビノシド 225mg/m2 4時間かけて IV

○

デキサメサゾン 1.0mg/kg IV

_○

_○

メルファラン 20mg/m2 PO

_○

血液検査 CBC 血液化学検査 CBC CBC ※ 5サイクル目以降はクロラムブシル20mg/m2_に変更 小嶋，動物臨床医学会年次大会, Proc, 2011

DOX・DITCプロトコール

Week1 ドキソルビシン：30mg/㎡ 10mgのドキソルビシンを生食5mlで溶解（2mg/ml） 計算量を生理食塩水50-100mlに溶解して20分以上かけて点滴 デキサメサゾン1mg/kg IV，ブトルファノール0.4mg/kg IM ダカルバジン ：800 mg/㎡ 8時間以上かけて点滴静注 メトクロプラミド0.5mg/kg BID 7日間 Week2 CBC Week3 CBC，心エコー ＊治療に対する反応（CR or PR）が維持され、有害反応から回復していれば上記を繰り返す Vechten, JVIM, 1990

LOPP-UFとLOPP

Drug Dose Day

ロムスチン 50-60mg/m2 0 VCR 0.5-0.6mg/m2 0 and 14 プロカル バジン 50mg/m2 0-14 Pre 40mg/m2 0-14 Dose Day 60-70mg/m2 0 0.7mg/m2 0 and 7 50mg/m2 0-14 30mg/m2 0-14

LOPP-UF 2011

LOPP 2007

73

74

75

76

77

78

14

AOPPプロトコール（変更型MOPP）

Day0

アクチノマイシD

0.5mg/m

2

_{IV（10分かけて投与）}

ビンクリスチン

0.7mg/m

2

_IV

プロカルバジン

50mg/m

2

_{PO SID × 7日}

プレトドニゾン

20mg/m

2

_{PO SID × 7日}

Day7：上記と同様の治療

Day14 CBCのみ(休薬）

Day21 休薬

Day28 上記サイクルを繰り返す

犬リンパ腫レスキュープロトコールまとめ

症例数 奏功率 % CR % 完全寛解期間 （中央値） 引用 MOPP 117 65 31 63日 Rassnick,JVIM, 2002 ミトキサントロン 34 15 41 47 26 47 126日 84日 Moore, JAVMA, 1994 Lucroy, JVIM, 1998 ドキソルビシン＋ダカルバジン アントラサイクリン＋ダカルバジン 15 42 53 71 33 63 記載なし 85日（CR＋PR） Vechten, JVIM, 1990 Dervisis,JAVMA,2007 CCNU 43 27 7 110日 Moore, JVIM, 1999

アクチノマイシンD 12 25 83 0 42 0 63日 0日 Hammer, JVIM, 1994 Moore, JVIM, 1994 DMAC （Franciscoら） DMAC (小嶋ら） 54 16 72 43.7 44 31.2 112日 21日 Alvarez, JVIM, 2006 小嶋, 動臨研Proc, 2011 LOPP LOPP-UF 23 33 52 61 27 36 112日 記載なし LeBlanc,Vet Comp, 2006 Fahey, JAVMA, 2011 LAP 1※ LAP 2(変更型） 31 48 87 77 52 65 111日 90日 Saba, JVIM, 2007 Saba, JVIM, 2009 ダカルバジン＋CCNU 57 35 23 83日 Flory, JVIM, 2008

ダカルバジン 40 35 2.5 43日（CR＋PR） Griessmayr, JVIM, 2009 ※LAP1は，L-アスパラギナーゼを２サイクルで終了

LPPプロトコール

◼

ロムスチン（L）

◼

プロカルバジン（P）

◼

プレドニゾロン（P）

• LOPPからオンコビンを抜いたプロトコール

• CHOPが効かない＝オンコビンはもう効かない

副作用が増すだけ

Tanis, Vet Comp Oncol, 2018

LPPプロトコール

◼

41例の再発した多中心型リンパ腫

◼

奏功率：61％(CR 12例，PR 13例）

Tanis, Vet Comp Oncol, 2018

治療開始から中止までの日数

Tanis, Vet Comp Oncol, 2018

CR(中央値84日） PR(58日） SD +PD （21日）

低悪性度 多中心型リンパ腫

（小細胞型）

79

80

81

82

83

84

2019/3/8

15

低悪性度 多中心型リンパ腫の治療

◼

症状の軽いものは無治療

◼クロラムブシル＋プレドニゾロン

◼メルファラン＋プレドニゾロン

辻本元，高分化型リンハ腫治療のガイドライン，2008 K. E. Flood-Knapik, Vet Comp Oncol,2012 Fujino, JSAP,2006

低悪性度 多中心型リンパ腫の

治療ガイドライン

◼

リンパ節の腫脹によって臨床症状が発現している場合

(呼吸困難など)

◼

著しい臓器腫大が認められる場合

◼

血球減少症が認められる場合

◼

単クローン性高ガンマグロブリン血症が認められる場合

◼

食欲低下・衰弱・体重減少などの全身症状が存在する時

辻本元，高分化型リンハ腫治療のガイドライン，2008

低悪性度 多中心型リンパ腫の

治療成績

◼

報告が少ない

◼

国内の報告：16頭の犬

◼

生存期間の中央値：938日（約２年半）

◼

治療途中で高悪性度リンパ腫を発症した犬が存在

Takahashi, Veterinary Oncology, 2014

Clinical, histopathological and

immunohistochemical characterization of

canine

indolent lymphoma

◼

75頭のindolent lymphoma についての回顧的研究

◼

T-zoneリンパ腫61.7%，Marginal zoneリンパ腫25%

◼

生存期間の中央値

◼

全体：4.4年

◼

CHOP：21.6カ月

◼

クロラムブシル+Pre：中央値に達せず

◼

T-zone（33.5カ月）とMarginal-zone（21.2カ月）の生

存期間に有意差なし

K. E. Flood-Knapik, Vet Comp Oncol,2012

CHOP vs クロラムブシル+Pre

クロラムブシル+Pre CHOP

症 例

◼

ラブラドール・レトリーバー

◼

11歳齢

◼

雄（去勢済み）

◼

食欲不振，下痢，腹囲膨満（3日前から）

◼

多飲多尿

85

86

87

88

89

90

16

初診時一般身体検査

◼

体重 38.1 kg

◼

体温 38.8 ℃

◼

腹囲膨満

◼

体表リンパ節腫脹なし

CBC

RBC(×10

6

_/μl)

_4.92

Hb(g/dl)

12.3

PCV(%)

33

MCV(fl)

70.3

MCHC(g/dl)

35.5

Plat(×10

3

_{/μl) 111}

TP(g/dl)

6.4

WBC(/dl)

90 300

Band

0

Seg

19 415

Lym

69 983

Mono

903

Eos

0

血液塗抹

成熟リンパ球の増加

血液化学検査

TP(g/dl)

5.5

Alb(g/dl)

2.4

Glb(g/dl)

3.1

Glu(mg/dl)

96

ALT(U/l)

284

AST(U/l)

98

ALP (U/l)

467

GGT (U/l)

9

TCho(mg/dl)

100

NH

3

(μg/dl)

81

TBil (mg/dl)

0.3

BUN(mg/dl)

26.7

Cre(mg/dl)

0.7

Ca(mg/dl)

10.4

Na(mmol/l)

146.1

K(mmol/l)

3.67

Cl(mmol/l)

112.6

血液凝固・線溶系検査

PT

10.9

sec

(7.4‐8.8)

APTT

21.3 sec

(12.0‐28.0)

Fibrinogen

93

mg/dl

(150 ‐350)

FDP

50

μg/ml ( <5 )

AT活性

80

%

( >95 )

参照値

DICと判断

◼ 腹腔内コントラストの低下 ◼ 脾腫 ◼ 胸部特異所見なし

91

92

93

94

95

96

2019/3/8

17

◼

腹部

◼腹水貯留あり ◼脾臓に腫瘤性病変（2ヵ所） 脾臓 ◼

心臓

◼ 特異所見なし

腹水検査

多数の成熟リンパ球の出現

沈渣塗抹 高倍

治療・経過

暫定診断：高分化型リンパ腫/CLL

第１病日

低分子へパリンCRI

Lアスパラギナーゼ（400U/kg)

デキサメサゾン（1mg/kg）

第２病日

血漿輸血 低分子へパリンCRI

骨髄穿刺

骨髄検査

正～過形成髄

軽度なリンパ球の増殖

（20‐30%）

T細胞性のクローナリティあり（末梢血）

診 断

◼

T細胞性高分化型リンパ腫

/慢性リンパ性白血病

◼

DIC併発

治療経過①

治療開始後1ヵ月の推移

0 20000 40000 60000 80000 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 Lym 血漿輸血 L AS デキサメサゾン プレドニゾロン クロラムブシル 20mg/m2_SID 6.2mg/m2_SID 15mg/m2_SID リンパ球数 （/μL） （日） 腹水貯留改善 骨髄穿刺 一般状態安定 退院 入院治療

97

98

99

100

101

102

18

治療経過②

月ごとの推移

0 500 1000 1500 2000 1 2 3 4 5 6 7 8 lym リンパ球数 （/μL） 病月 プレドニゾロン クロラムブシル 10mg/m2_EOD 2mg/m2_{EOD 2mg/m}2_3日に1回 一般状態良好 再発兆候なし 休薬

症例まとめ

◼

T細胞性高分化型リンパ腫／CLL

◼

腹水貯留，DIC併発，一般状態の低下

◼

L-アスパラギナーゼが著効

◼

クロラムブシルにより良好に維持

教訓

◼

低悪性度リンパ腫(CLL)でもDICを発症する

◼

エマージェンシードラッグとしてL-アスは有効

症

例

12歳齢，ゴールデン・レトリーバー，去勢雄

主訴：顔が腫れている

下顎リンパ節腫脹

下顎リンパ節細胞診⇒低悪性度リンパ腫を疑う

低悪性度リンパ腫

病理組織学的診断書

病理組織検査/ノ ース ラ ボ 　 札幌市厚別区厚別西２ 条4 丁目 　 2 -1 0 -2 F　 〒0 0 4 -0 0 6 2 　 　 　 TEL(0 1 1 )8 9 2 -4 6 6 7 　 　 　 FA X (0 1 1 )8 9 2 -4 6 7 0 0 3 7 3 4 BP1 1 -2 6 9 0 2 0 1 1 /0 3 /1 0 2 0 1 1 /0 3 /1 5 受付番号 受付日 報告日 《 　 　 》2 4 7 3 5 8 -0 0 0 2 埼玉県入間市東町7 -2 -7 埼玉動物医療セン タ ー　 御中 口腔内粘膜側、 皮膚側、 下顎リ ン パ節： リ ン パ腫　 lym p h o m a 結腸、 直腸： 著変認めず 病理組織診断 　 口腔粘膜側、 皮膚側から 採取さ れたいずれの検査 組織でも 、 粘膜浅層から 深部にかけて 、 シ ート 状に 配列する 異型な 円形細胞の腫瘍性増殖が認めら れま す。 下顎リ ン パ節でも 同様の細胞形態を 示す異型細 胞のびま ん性増殖が起こ っ て いま すが。 皮膚側の真 皮には異型細胞の増殖は認めら れま せん。 こ れら の 円形細胞は中型から やや小型で 、 少量の細胞質と 結 節状のク ロ マチン と 小型核小体を 有する 類円形核を 有し 、 軽度な大小不同を 示し て いま す。 　 結腸、 直腸の粘膜構造はいずれも 良好に保たれて いま す。 直腸で は、 粘液分泌の軽度な 亢進が起こ っ て いま す。 口腔内腫瘤 送付組織： タ ケムラ 飼い主： イ ヌ 動物種： 種類：ｺﾞ ｰﾙﾃﾞ ﾝﾚﾄﾘﾊﾞ ｰ 年齢： 1 2 Ｙ 性別：♂C ペッ ト 名： サブ ロ ウ 様 カ ルテ N o ： 診断医 担当医： 福島 先生 〒 ち ゃ ん 　 口腔粘膜およ び下顎リ ン パ節には、 中程度分化から 高分化なリ ン パ腫の病変が確認さ れま す。 採取さ れた皮膚にリ ン パ腫の病変は認めら れま せん。 今後、 全身性に病変が波及する 可能 性が否定でき ないため、 予後には注意が必要です。 直腸、 結腸に腫瘍性病変は認めら れま せ ん。 肉眼写真の送付:p h o to @ n o rth la b .n et 診断内容: 賀川由美子、 山上哲史 n o rth la b @ m e.co m ＊診断書を 学会な ど で使用さ れる 場合は、 事前にご 連絡く ださ い。 ＊ホルマリ ン 組織は、 受付後３ ０ 日間保存し て いま す。 返却が必要な場合は、 連絡し て く ださ い。 ＊組織ブ ロ ッ ク の返却は行っ て いま せんので 、 ご 了承お願いいたし ま す。 下顎リンパ節切除生検 口唇粘膜切開生検 ⬇ T細胞型低悪性度リンパ腫

低悪性度リンパ腫

クロラムブシル＋プレドニゾロンで治療後約1ヵ月後

⇩

治療開始後約２年生存

症

例

◼

10歳8カ月齢

◼

雌

◼

ゴールデン・レトリーバー

103

104

105

106

107

108

2019/3/8

19

主

訴

皮膚のただれ

身体検査所見

◼

体重：38.95kg

◼

体温：39.6℃

◼

聴診：LevineⅡ/Ⅵ

◼

所見：体表リンパ節腫脹

右 左 下顎 4.0×3.7×4.0 5.0×5.2×5.0 5.2×3.5×5.3 8.0×6.0×7.0 4.5×2.8×3.2 3.6×3.6×3.0 7.7×4.5×6.5 浅頚 4.0×5.5×4.0 4.0×4.0×4.0 腋窩 触知できず 1.0×1.0×1.0 鼠径 3.5×4.5×4.5 1.7×3.5×1.7 膝窩 3.5×3.5×3.8 3.0×3.5×4.0

体表リンパ節（単位：ｃｍ）

CBC（第1病日）

RBC(×10

6

_/μl)

_{5.41 WBC(/dl)}

_{97 400}

Hb(g/dl)

13.6 Band-N

0

PCV(%)

34

Seg-N

6 493

MCV(fl)

73 Lym

88 309

MCHC(%)

34.5 Mono

2 164

Plat(×10

3

_/μl)

_{40.2 Eos}

₄₃₂

TP(g/dl)

7.6 Bas

0

×400 ×1000

血液塗抹

血液化学検査（第1病日）

TP(g/dl)

6.9 Glu(mg/dl)

100

Alb(g/dl)

3.0 BUN(mg/dl)

13.7

ALT(U/l)

14 Cre(mg/dl)

0.9

AST(U/l)

22 Ca(mg/dl)

10.4

ALP(U/l)

238 Na(mmol/l)

154.9

TCho(mg/dl)

273 K(mmol/l)

4.60

CK(U/l)

138 Cl(mmol/l)

102.1

臨床検査所見

◼

画像検査：肝臓，脾臓腫大

◼

皮膚検査：毛包虫（＋）

◼

血液凝固系検査：正常

109

110

111

112

113

114

20

×400 ×1000

体表リンパ節FNA

T細胞性のクローなりティー有り

×400 ×1000

脾臓FNA

肝臓FNA

暫定診断

T細胞性高分化型リンパ腫/CLL

※

リンパ節生検は未実施

家族の希望

麻酔のリスク高い

治 療

◼

クロラムブシル

6mg/m2 sid 14日間

→6mg/m2 eod 維持

◼

プレドニゾロン

30mg/m2 sid 7日間

→20mg/m2 sid 7日間

→10mg/m2 eod 維持

◼

イベルメクチン

本例の教訓

◼

毛包虫を見つけたら高分化型リンパ腫は鑑別

に入れる

◼

生検ができない場合は総合的に診断する

115

116

117

118

119

120

2019/3/8

21

消化器型リンパ腫

高悪性度

消化器型リンパ腫

高悪性度

消化器型リンパ腫

◼

慢性消化器症状

◼

体重減少，無気力，元気，食欲低下，嘔吐，下痢

◼

低タンパク血症

◼

B 細胞性も T 細胞性もある

高悪性度

消化器型リンパ腫

診断のピットホール

◼

超音波所見で異常がなくてもリンパ腫は否定で

きない！

◼

内視鏡診断の重要性

犬の消化器型リンパ腫 vs 超音波検査

15頭の消化器型リンパ腫の回顧的研究

◼

26.7%が超音波所見に異常なし

◼

異常が見られた犬も所見はバラバラ

Frances M, JSAP , 2013

犬の消化器型リンパ腫

超音波検査

1.

腫瘤形成型（串団子型）→外科検討

2.

びまん性肥厚型（きりたんぽ型）

3.

腸間膜リンパ節腫大型

4.

異常所見があまり出ないタイプ

5.

121

122

123

124

125

126

22

串団子型

高悪性度 消化器型リンパ腫

予後

◼

抗がん治療の成績（18頭の犬の研究）

◼

多剤併用プロトコール（VELCAP-SC）

◼

奏功率56％（CR 9頭，PR 1頭）

◼

寛解期間の中央値 86日

◼

生存期間の中央値 77日

◼

T細胞性とB細胞性との生存期間に有意差なし

◼

T細胞性：10頭

◼

B細胞性：6頭

◼

2頭は未実施

_{Rassnick KM , JVIM , 2009}

L-ASPの連続投与

◼

大細胞性胃腸管型リンパ腫の犬45症例

◼

L-ASPを連続投与：中央値6回（範囲：1-

30

）

◼

治療効果の判定は32例で実施

◼

奏功率：56％（CR15例，PR3例）

◼

無進行生存期間：中央値50日（範囲：11-400日）

◼

生存期間の中央値：131日（範囲：2-431日）

◼

全症例で有害事情なし

Kojima, JCVIM Proc, 2019

ニムスチンを初期治療に用いた

消化器型リンパ腫の回顧的研究

◼

31例の消化器型リンパ腫の犬

◼

奏功率：31%

◼

生存期間の中央値63日

◼

CHOPより消化器毒性は少ない

◼

注射なのでロムスチンより使いやすい

Harada, JCVIM Proc, 2019

猫では

無憎悪生存期間の中央値：357日

Gouldin, Vet Comp Oncol 2017

外科切除後に化学療法を行うと長期生存

127

128

129

130

2019/3/8

23

犬の消化器型リンパ腫の

予後は厳しい…

だが，しかし…

M・ダックスフンドの

高悪性度 消化器型リンパ腫

◼

若齢で発症するケースが多い（平均約3歳齢）

◼

長期生存例が多い？

◼

抗がん剤の反応比較的良好

◼

予後の悪いものもいるが理由は？

◼

まとまった報告はない！

◼

日本だけ？？

M・ダックスの

リンパ腫の特徴 ?

◼

少し前は・・・

＜M・ダックスのリンパ腫38症例の報告＞

➢

若齢での発症が多い

➢

平均年齢3.6歳，63%が3歳未満

➢

雄に多い(75%)

➢

消化器型が多い

➢

長期生存が多い：中央値 868日

Setoguchi，VCS Proc, 2005

M・ダックスのリンパ腫@

埼玉動物医療センター

◼

調査期間：2007−2018年

◼

リンパ腫と診断したM・ダックス

23例

◼

平均年齢：9.8歳

◼

3歳以下は4例（18%)

◼

3例がMott cell様変化を伴う消化器型

◼

１例が脊髄

◼

消化器型は11例

，多中心型4例，皮膚型3例，

肝脾型2頭

◼

性差：雄12例(4)，雌11例(3)

Mott cell様の変化を伴う

B細胞性リンパ腫

WHO組織分類で未分類の腫瘍 動物での報告はわずか → 治療法や予後が不明

Mott cell

ラッセル小体（免疫グロブリン の蓄積）を細胞質に大量に含む細胞 • 慢性炎症 • 多発性骨髄腫 • 一部のB細胞性リンパ腫

Cazzini P et al., Vet Clin Pathol. 2013.

Snyman HN et al., J. Comp. Path. 2013.

2歳齢 雌 M・ダックス

◼

数日前に血便で近医を受診

◼

腹腔内腫瘤を指摘→紹介受診

◼

身体検査で腹腔内に5㎝大の腫瘤を触知

133

134

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