博士課程用（甲）
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原 圭吾氏から学位申請のため提出された論文の審査要旨
題 目
Significance and function of microRNA-7 in oesophageal squamous cell carcinoma.
（食道扁平上皮癌におけるmicroRNA-7の意義と機能）
Anticancer Research. 2017 Mar;37(3):1043-1048.
Keigo Hara, Tatsuya Miyazaki, Takehiko Yokobori, Tomonori Yoshida, Yuji Kumakura, Hiroaki Honjyo, Makoto Sakai, Makoto Sohda, Minoru Fukuchi, and Hiroyuki Kuwano
論文の要旨及び判定理由
食道扁平上皮癌 (ESCC) は、近年の治療の進歩にもかかわらず予後不良な悪性腫瘍の一つである。食道 扁平上皮癌患者の生存率を改善するためには、癌の悪性度および予後を正確かつ確実に予測できるマーカ ーと新たな治療標的および治療戦略が求められている。
microRNA (miR)は、遺伝子発現の重要な調節因子として近年注目され、多くの miRは、癌細胞におけ
る増殖、アポトーシス、分化、進展において重要な役割を果たしている。我々はESCCにおけるマイクロア レイデータベースを再分析した結果、正常食道粘膜と比較してESCCにおいて高発現するmiR-196a、miR-7、および miR-503を検出した。この中で、miR-196aおよびmiR-503は既にESCCにおける機能、
発現の意義が報告されているが、
miR-7に関してはほとんど研究がなされていない。
本研究は
ESCCにおけるmiR-7発現の臨床病理学的意義と、 in vitroにおいてESCC細胞におけるmiR- 7の機能について検討している。
臨床検体を用いた検討として、1999年から
2006年までに根治切除がなされた ESCC症例の 85例を対象
とし、切除検体の癌部と非癌部よりRNAを抽出した。TaqMan PCR法にてmiR-7の発現量を測定し、臨床 病理学的因子、予後との関連を解析した。miR-7発現量は、癌部が非癌部に対して有意に高いことが分か った (p<0.001)。miR-7高発現群(n=31)と低発現群(n=54)の2群に分けたところ、２群間に臨床病理
学的因子での有意差は認めなかったものの、全生存曲線を比較すると低発現群で有意に予後不良であった(p=0.048)。また単変量および多変量解析において、 ESCCにおけるmiR-7低発現は、有意な独立した予
後因子であることが判明した。また、in vitroの検討として、ESCCcell lineであるTE-8を用い、
premiR-7 precursorをelectroporatorにてトランスフェクションし、miR-7高発現の細胞株を樹
立した。miR-7高発現細胞株とコントロールにおける増殖能をWST-8 assayにて測定したところ、miR-7 precursorを導入した細胞株において、コントロール細胞株と比較して有意に増殖能が低下していた (p<0.05)。以上より、ESCCにおけるmiR-7低発現が ESCCの増殖能に関与し、食道扁平上皮癌患者の予
後不良と関連していることを示した。本研究により食道扁平上皮癌の新しい予後評価および治療標的の可能性が示唆され、博士（医学）の学位 に値するものと判定した。
平成30年2月16日
博士課程用（甲）
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審査委員
主査 群馬大学教授（医学系研究科）
腫瘍放射線学分野担任 中野 隆史 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
口腔顎顔面外科学分野担任 横尾 聡 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
病理診断学分野担任 小山 徹也 印
参考論文
1. TGFBI Expression in Cancer Stromal Cells is Associated with Poor Prognosis and Hematogenous Recurr ence in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.
（癌間質細胞におけるTGFBI発現は食道扁平上皮癌の予後不良、血行性再発に関連する）
Annals of surgical oncology. 2016 Jan;23(1):282-9
Ozawa D, Yokobori T, Sohda M, Sakai M, Hara K, Honjo H, Kato H, Miyazaki T, Kuwano H.
2. Nuclear PRMT1 expression is associated with poor prognosis and chemosensitivity in gastric cancer patients.
（核内PRMT1発現は胃癌患者における予後不良と薬剤感受性に関与する）
Gastric Cancer. 2016 Jul;19(3):789-97
Altan B, Yokobori T, Ide M, Mochiki E, Toyomasu Y, Kogure N, Kimura A, Hara K, Bai T, Bao P, Suzuki M, Ogata K, Asao T, Nishiyama M, Oyama T, Kuwano H.
3. L-[3-¹⁸F]-α-methyltyrosine uptake by lymph node metastasis is a predictor of complete response to CRT in esophageal cancer.
（L-[3-¹⁸F]-α-methyltyrosineのリンパ節転移による取り込みは食道癌における化学放射線療法の完全奏功の予測因子であ
る）
Anticancer Research. 2014 Dec;34(12):7473-7
Sohda M, Miyazaki T, Honjyo H, Hara K, Ozawa D, Suzuki S, Tanaka N, Sano A, Sakai M, Yokobori T, Nakajima M, Fukuchi M, Kato H, Higuchi T, Tsushima Y, Kuwano H.
4. Utility of double endoscopic intraluminal operation for esophageal cancer.
（食道癌に対するDEILOの有用性）
Surgical Endoscopy. 2017 Aug;31(8):3333-3338
Sohda M, Saito H, Yoshida T, Kumakura Y, Honjyo H, Hara K, Ozawa D, Suzuki S, Tanaka N, Sakai M, Miyazaki T, Fukuchi M, Kuwano H.
博士課程用（甲）
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最終試験の結果の要旨
食道扁平上皮癌におけるmiR-7の働きについておよび癌におけるmiR-7とEGFRのinteractionにつ いて
試問し満足すべき解答を得た。
（平成30年2月16日）
試験委員
群馬大学教授（医学系研究科）
病態総合外科学分野担任 桑野 博行 印
群馬大学教授（医学系研究科）
腫瘍放射線学分野担任 中野 隆史 印
試験科目
主専攻分野 病態総合外科学 A 副専攻分野 腫瘍放射線学 A
