高度遮蔽型新規 2- アミノチオール誘導体を用いた不斉制御系の開発

(1)

熊本大学学位論文

高度遮蔽型新規 2- アミノチオール誘導体を用いた不斉制御系の開発

2007

徳田亮

Conformationally Rigid and Sterically Congested “Roofed” 2-Aminothiol Compounds as New Chiral Ligands for Metal-catalyzed Asymmetric Reactions

2007

Ryoh Tokuda

(2)

Conformationally Rigid and Sterically Congested “Roofed” 2-Aminothiol Compounds as New Chiral Ligands for Metal-catalyzed Asymmetric Reastions

Ryoh Tokuda

We previously developed some chiral “roofed” 2-thiazolidinones, which were conformationally rigid and sterically bulky, by the thermal [4+2] cycloaddition of a simple 5-membered heterocycle, 2-thiazolone, to cyclic dienes followed by optical resolution. These compounds have proven to be excellent chiral auxiliaries for asymmetric C-C bond formations, including α-alkylations of carbonyl compounds and β-conjugate additions. The excellent stereoselectivities obtained in these reactions prompted us to apply this unique skeleton to the preparation of a new type of chiral

“roofed” 2-thiazoline ligands and chiral “roofed” 2-iminosulfide ligands and to test them for catalytic asymmetric reactions as chiral ligands.

R R

S NH

O Powerful Chiral Auxiliary

S N S

N

New Type "Roofed" Chiral Ligands Conformational Rigidity and Steric Congestion

R R' Stoichiometric

Asymmetric Reaction

Catalytic Asymmetric Reaction

M = Metal

"Roof" Close to Reaction Field High Chiral Control Application for

Catalytic Asymmetric Reactions

cis-Projected and Fixed Aminothiol Moiety High Catalyst Stability

and Activity Z

S N S

N

R R'

Z M

M To Utilize

Useful "Roofed"

Skeleton

M

1. Synthesis of “Roofed” 2-Aminothiol Type Ligands

Starting from the “roofed” cis-aminothiol, which is readily obtained from the chiral 2-thiazolidinone by hydrolytic ring cleavage with Ba(OH)2 in ethanol under reflux, three types of new “roofed” thiazoline ligands and several types of new

“roofed” iminosulfide ligands were readily prepared.

SN L3

PPh₂ SNH

SHNH₂ O

(-)-DMATh

R S

SN

L1

NS SN

L2 N

NH S

NHSH₂ O

(+)-DMATh

R

S NS R

Ar

NS S Ar

R N

S S N

L6

L4 L5

2. Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalyzed by “Roofed” 2-Thiazoline-coordinated Lewis Acid

Newly introduced “roofed” 2-thiazolines functioned as efficient chiral ligands for the asymmetric Diels-Alder reaction of cyclopentadiene and 3-acryloyl-2-oxazolidinone 1 (Table 1). The best result, a 97:3 endo/exo ratio and 92% ee

(3)

L3 was superior to the oxazoline analog L7 (Entry 5) in the diastereoselectivity and the enantioselectivity.

O N

O O N O

O

O N O

O O Ligand-Cu(OTf)₂ (10 mol %)

CH₂Cl₂, Temp.

(5 eq.)

1 2 3 4 5

Yield^a / % 97 88 92 81 94

endo ee^b/ % 2 (R) 16 (S) 76 (R) 92 (R) 73 (R)

a Isolated yield. ^b Determined by HPLC analysis.

Table 1. Chiral Lewis Acid-catalyzed Diels-Alder Reaction with “Roofed” 2-Thiazoline Ligands

! endo : ! exo^b 87 : 13 91 : 9 87 : 13 97 : 3 84 : 16 Ligand

L1 L2 L3 L3 L7

Temp. / ˚C 0 0 0 -60 -60 Entry

+

1 endo (R) 2a endo (S) 2b

Time / hr 3 24 1 36 24

O N

L7

PPh₂

3. Pd-catalyzed Asymmetric Allylic Substitution using “Roofed” 2-Iminosulfide as Ligand

The asymmetric allylic alkylation of 1,3-diphenyl-2-propenyl acetate 3 with dimethyl malonate catalyzed by “roofed”

2-iminosulfide L4-Pd complex in the presence of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (BSA) as a base in CH2Cl2

proceeded to give the corresponding product 4 in 80% ee, but only in 31% yield. The combination of Cs2CO3 and acetonitrile showed the best performance giving a 93% yield in only 15 minutes. In this reaction, steric factor is important for the N-benzylidene moiety, and 9-anthranyl group showed the best result. Enantioselectivities were also improved when the S-benzyl group was replaced with an S-methyl group and 95% ee was observed at 0˚C. This Methodology was applicapable to allylic amination and morpholine and other cyclic amines were also reacted to give the corresponding products in excellent chemical yields and enantioselectivities. It is interesting to note that the iminodisulfide ligands L5, L6 were also effective for this type of reaction to give good yields and opposite enantioselectivities from the use of L4.

Ligand (5 mol %) [Pd(C₃H₅)Cl]₂ (2.5 mol %)

OAc Nu

*

3 4

1 2 3 4 5 6^d 7 8 9

24 0.25 0.5 0.5 0.5 5 24 24 12

Yield^a / % 31 93 98 90 93 90 82 26 98

ee^b/ % 80 (R) 83 (R) 90 (R) 87 (R) 93 (R) 95 (R) 91 74 (S) 50 (S)

a Isolated yield. ^b Determined by HPLC analysis. ^c KOAc 5 mol %. ^d The reaction was carried out at 0˚C. ^e Et₃N 10 eq.

Base BSA / KOAc^c

Cs₂CO₃ Cs₂CO₃ Cs₂CO₃ Cs₂CO₃ Cs₂CO₃ Et₃N^e

NaH Cs₂CO₃

Table 2. Pd-catalyzed Asymmetric Allylic Substitution with “Roofed” 2-Iminosulfide Ligands Solvent

CH₂Cl₂ MeCN MeCN MeCN MeCN MeCN MeCN THF DMSO Ligand

L4

L5 L6

R Bn Bn Bn Me Me Me Me Bn -

Ar Ph Ph 9-Anth

Ph 9-Anth 9-Anth 9-Anth Ph

- Entry

Nu-H (3 eq.) Base (3 eq.) Solvent, r.t.

Nu-H CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂ Morpholine CH₂(CO₂Me)₂ CH₂(CO₂Me)₂

Time / hr

4. Conclusion

In conclusion, we newly prepared “roofed” 2-aminothiol type ligands and showed excellent activity and selectivity in Metal-catalyzed asymmetric reactions. These results indicate that those types of conformationally rigid and sterically congested 2-aminothiol compounds are versatile and promising in catalytic asymmetric reaction system.

(4)

第１章緒論

1 1-1

研究の背景

1 1-2

本研究の目的

5

第２章高度遮蔽型アミノチオール誘導体の合成

7 2-1

チアゾリジノン型不斉補助剤

DM ATh

の合成

7 2-2

チアゾリン配位子の合成

8 2-3

イミノチオエーテル配位子とイミノジスルフィド配位子の合成

9 2-3-1

イミノチオエーテル系不斉配位子の合成

9 2-3-2

イミノジスルフィド系不斉配位子の合成

10

第３章不斉触媒反応への適用

13 3-1

キラルルイス酸を用いた不斉

Diels-Alder

反応への適用

13 3-1-1

反応の背景

13 3-1-2

各種チアゾリジン配位子の検討

15 3-1-3

反応の条件検討

16

ⅰ

)

金属塩の検討

16

ⅱ

)

溶媒および添加剤の検討

17

ⅲ) 混合モル比(配位子 : 銅(II)トリフラート)の検討

19

ⅳ) 錯体形成時間の検討 20

ⅴ

)

外部配位子の検討

21

ⅵ

)

反応温度の検討

22 3-1-4

エナンチオ選択性発現機構

23 3-1-5

小括

24 3-2

パラジウム触媒不斉アリル位置換反応への適用

25 3-2-1 反応の背景 25

3-2-2 イミノチオエーテル系配位子を用いた反応 28

(5)

ⅰ

)

塩基および溶媒の検討

28

ⅱ

)

配位子の検討

30

ⅲ

)

炭素求核剤の検討

31

ⅳ

)

窒素求核剤の検討: 第一級アミン

32

ⅴ

)

窒素求核剤の検討: 第二級アミン

33

ⅵ

)

窒素求核剤の検討: 塩基の検討

34

ⅶ

)

窒素求核剤の検討: トリエチルアミンの添加効果

35 3-2-3

37 3-2-4

小括

40 3-2-5

イミノジスルフィド系配位子を用いた反応

41

ⅰ

)

非対称型イミノジスルフィド

:

42

ⅱ

)

対称型イミノジスルフィド

:

43

ⅲ

)

対称型イミノジスルフィド

:

配位子の検討

46 3-2-6 エナンチオ選択性発現機構 47

3-2-7 小括 48

第４章総括

49

実験の部

52

参考文献

謝辞

(6)

第１章緒論

1-1

研究の背景

タンパク質を構成するアミノ酸が全てL

-

体であり、核酸はD

-

リボースやD

-

デオキシリボースを構成成分としているように、生命の最も基本的な特徴は生体を構成している物質がキラル分子から成り立っていることである。医薬品など生理活性物質類は、キラル分子の集合体である生体との特異的相互作用によりその機能・

作用を発現する。従って、一方の異性体のみが所要の生理活性を示すことが通例であり、他の異性体が生理活性を示さない場合や時によっては目的の生理活性とは全く逆の好ましくない作用を示す場合もある¹⁾。このように異なる薬理活性や動態を示すキラル医薬品は多く、生理活性物質類を

100%

エナンチオ選択的に人工合成することは極めて重要な化学的課題であるといえる。

Figure 1. Methods for Preparation of Enantiomers.

現在、光学活性体を得る方法としては、天然アミノ酸や糖など入手容易な光学活性体を原料として化学変換する方法（キラルプール法）、ラセミ体を光学分割する方法、および非酵素的あるいは酵素的不斉合成法な

どがある^{2), 3)}

(Figure 1, [1]-[3] )

。酵素反応はその基質特異性の高さと効率の低さなどのため、汎用性に富む光学

活性体の一般的合成法とするには容易ではない。また、ラセミ体の光学分割による方法では、目的とする光学活性体を

50%

以上の収率で得ることはできず、その効率の点で実用的方法とはなりにくい。近年では化学

[ 1 ] Chiral Pool

(amino acids, sugar, etc.)

[ 2 ] Racemates

[ 3 ] Prochiral Substrates

Diastereomeric Crystallization

Kinetic Resolution Chemical Enzymatic Asymmetric Synthesis Stoichiometric

Catalytic Biocatalysis Chemocatalysis

(7)

量論的及び触媒的に不斉源を利用した不斉合成法が活発に研究され、これまでに

Figure 2

に示すような優れた不斉補助剤や不斉配位子が開発されており、これらを用いて非常に高い光学純度で不斉合成が達成されている⁴⁾。

Figure 2. Examples for Chiral Auxiliaries and Chiral Ligands

さて当研究室では、簡単な構造を持つ複素五員環化合物を基盤とした高度不斉制御系の開発・研究を行って来た⁵⁾。即ち、市販品より容易かつ安価に得られる複素五員環化合物

2-オキサゾロン・1.3-ジヒドロ -2-イミ

ダゾロン・

2-チアゾロンを出発原料とし、(1) 構造中に内包する不飽和部位へ位置および立体選択的に置換基

を導入することで、多くの生理活性物質や医薬品が持つ

2-アミノアルコール構造、あるいはその類似構造で

ある

2-

ジアミン構造や

2-

アミノチオール構造の構築を実現するキラル合成子の開発、もしくは

(2)

本複素環化合物の親ジエン活性を利用して環状ジエン類と三環性環化付加体を合成し、立体配座の固定による堅固な構造と反応場を明確に識別する立体的嵩高さを特徴にもつ人工不斉源を利用した高度不斉反応の開発について研究を展開し、いずれにおいても高い不斉制御能を達成してきた

(Figure 3)

。

SO₂ NH OH

R O NH

O R

O NH O

Me Ph

X NH S

R

SO₂ NH R HN NH

O R R

O S Y Tol OH

SO₂N(c-C₆H₁₂)₂

O HN O RCOO OCOR

RCOO

O

O HN O

NH O O

NH NR

O Me Me

Me

R Ph Me R R R

R N O

R

N OR

N

MeO OMe N

HH N HH XX

X

O

O PAr₂ PAr₂ NR'R''

OH

NH R R

O O

OH R OH

R

R' R' R' R' RO

NR'R'' R''R'N

HO NR'R'' HO NR'R''

(8)

Figure 3. Application of "Roofed" Five-membered Heterocycles.

キラル合成子の開発⁶⁾においては、

Figure 4

に示す様に複素五員環構造の

4

、

5

位二重結合部位への位置及び立体選択的反応性置換基

Y

、

Z

の不斉選択的導入とそれに続く各種置換基の異なる反応性を利用した段階的変換を経て、目的とする

2-

アミノアルコール構造もしくはその類縁体が構築される⁷⁾。

X NH O

X NH O X NH

O X NH

O

X NH

O HX NH₂

Z Y

Z R¹

R² Y

R² R¹

* * * *

* *

[ X = O, NH, S ] * *

Figure 4. Synthetic Strategy for 2-Amino Alcohol Analogues

これまでに、最も研究が進捗している2-アミノアルコール系キラル合成子において、入手容易な

5-アリル-4-

メトキシ

-2-オキサゾリジノンの両対掌体から、酵素阻害ペプチドのアマスタチン

⁸⁾やベスタチン⁹⁾の構成アミ

ノ酸である

AHMHA

や

AHPBA

¹⁰⁾、タキソール¹¹⁾側鎖アミノ酸等¹²⁾、各種生理活性

2-

アミノアルコール類の峻別キラル合成を達成¹³⁾し、その有効性および汎用性を実証している

(Figure 5)

。

HN NH

O NH

X O Y

Z

O NH

O

S NH

O

* *

Chiral Synthons

2(3H)-Oxazolone 1,3-Dihydro-

2-imidazolone 2(3H)-Thiazolone

Chiral "Roofed"

Compounds

Polyfunctional

Compounds Asymmetric Synthesis

NH X

O

(9)

O NH O

OMe HO NH₂ HO₂C

HO NH HO₂C

Ala Val Val R

HO NH₂ CH₃(CH₂)₁₂ OH CO₂H

HO NH₂ HOOC

HO OC

NH₂ HO

OC NH₂ Asp

Val

Val Leu

O NH O

OMe

O NH O

O

O OBzOAc HO

AcO OH

Ph O RHN

OH O

dihydrosphingosine Pepstatin

statine statine

cyclohexylstatine

(2S,3R)-3-hydroxyglutamic acid Bestatin

Amastatin

AHPBA

taxol

(-)-Geissman-Waiss lactone AHMHA

R R S S

HO₂C NH₂ Me

OH Me

[in Bleomycins] ^CO²^H

Me

OH NH-Me

MeBmt [in Cyclosporine]

HO₂C NH₂

R'

Unusual Amino Acids

OH N H X X MeO₂C

Boc (X=Cl, F) 2,2-Dihalostatines

Figure 5. Some 2-Amino Alcohols Derived from Chiral Synthons

また、特異な骨格を持つキラルな三環性化合物、いわゆる“屋根付き”化合物を人工不斉源として利用した高度不斉反応の開発^5f)においては、三環系によるコンフォメーションの固定と立体的嵩高さにより高い不斉制御能が期待できる2−オキサゾリジノン誘導体¹⁴⁾や、

2-イミダゾリジノン誘導体

¹⁵⁾、

2-チアゾリジノン誘導体

¹⁶⁾ をそれぞれ設計・合成し(Figure 6)、各種代表的炭素-炭素結合生成反応

(α-アルキル化、アルドール反応、 Michael

反応、

Diels-Alder

反応等

)

において、従来の不斉補助剤を凌駕する極めて高い不斉制御能を示す結果を得てい

る

(Figure 7)

。しかしながら、本骨格の触媒的反応系への適用については

DHAOx

由来の“屋根付き”

2-

アミノ

アルコール体を用いた

2

例^{14h), 14k)}を報告しているのみであり、ようやくその萌芽期を迎えたに過ぎない。

(10)

R

R NH

NR' O X NH

O [ X = O, NH, S ]

R

R NH

O O

R

R NH

S O DHAOx

DMAOx DHAIm

DMAIm DHATh

DMATh R = H

R = Me

NH O

O HMCOx

OR NH

O O BPSOx

Figure 6. [4+2] Cycloaddition with Cyclic Dienes: “Roofed” Chiral Sources

NMe NH

O O

XN*

O XN*

XN*H =

Bn Bn

+

>500 : 1 98 : 2

(R) (S)

!-Alkylation

O X_N*

O X_N* CuCl +

THF

"-Conjugate Addition

Ph Ph

(R) (S)

BnBr

PhMgBr THF

X = O X = S

(R) O

XN*

+

!endo : !exo = 98 : 2

endo ds >500 : 1 Et₂AlCl

CH2Cl2

Diels-Alder Reaction

X_N* O

(S) XN* O

R = H, X = O R = Me, X = O R = Me, X = S

58 : 42 96 : 4 94 : 6

NH X

O XN*H =

NH R

R X

O X_N*H =

Figure 7.

“Roofed” Chiral Sources Used as Chiral Auxiliaries

1-2

本研究の目的

以上の様な背景のもと、筆者は屋根型骨格の不斉触媒反応系への適用を目的とし、今回チアゾリジノン体

DMATh

の開環体であるキラル“屋根付き”

2-

アミノチオールを利用した不斉触媒反応系の開発に特化し、

Scheme 1

に示す２系統について研究を展開した。即ち、従来の不斉補助剤であるチアゾリジノン体

DMATh

を利用して、チアゾリジノン環の開環により得られる“屋根付き”

2-アミノチオール誘導体を金属触媒反応に

(11)

おける不斉配位子として用い、それらの触媒的不斉反応における不斉制御能を検証した

(Scheme 1)

。

R

R X

NH O

Powerful Chiral Auxiliary

S N

New Type

"Roofed" Chiral Ligands Conformational Rigidity and Steric Congestion

Stoichiometric Asymmetric Reaction

Catalytic Asymmetric Reaction

M = Metal

!"#$%&'()

*+,-./0123

456789:

;<=67!">?

%&@ABCDE FG=67!"H$"I

Z S

N R

R' M 4567JK:LMNOPQ

1/0RS123$TIUV S NH

O

M S

N R

R'

S N

Z M

!"#$%cis &' ()*+,-'.+

/01234#56

45FGWXY 45!"ZY

Scheme 1.

極めて少量の不斉源から多量の光学活性体を合成することのできる不斉触媒反応は、多岐にわたる光学活性化合物を自在に合成しうる点で非常に魅力ある方法であり近年その研究が盛んに行なわれている。これら不斉反応系においては、配位子の設計が重要な鍵となる。即ち、中心金属を含めた適切な反応系を設計し、

それに対する有効な不斉配位子をデザインすることが開発の成否に大きく関わる。本アミノチオール体は構造中に剛直かつ特異な不斉環境を持つとともに化学変換容易なアミノ基・チオール基を利用した配位子の構造の最適化が可能であることから、極めて有望なキラル構築材である。

(12)

第２章高度遮蔽型アミノチオール誘導体の合成

2-1

チアゾリジノン型不斉補助剤

DMATh

の合成

まず、

2-

アミノチオール型不斉配位子類の原料となる、不斉補助剤としてその有効性が実証されている“屋根付き”

2-

チアゾリジノン体

DMATh

を以下に示す手法により合成した。即ち、

3-

アセチル

-2-

チアゾロン

( 1 )

と、

9,10-

ジメチルアントラセン

( 2 )

を封管中にて

10

日間加熱撹拌して、

Diels-Alder

付加体

( 3 )

を合成後、脱ア

セチル化により dl-DMATh ( dl-4 ) を得た。このラセミ体にN-アシル基として光学分割剤

2-exo-methoxy-1-

apocamphanecarbonyl (MAC)

基¹⁷⁾を導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより両ジアステレオマー

5a、5bを純粋に単離精製し、次いで水素化ホウ素リチウム

/

メタノールによる還元的脱アシル化により、両エナンチオマー

(-)-4

、

(+)-4

を効率よく合成した

(Scheme 2)

。

S N O

OMe Cl

O

OMe O

MAC-Cl 1. BuLi 2. MAC-Cl

LiBH₄ / MeOH THF

99 %

LiBH₄ / MeOH THF

76 %

(-)-DMATh m-xylene

61 %

(+)-DMATh dl-DMATh

47 %

48 %

3

dl-4

6

5a

5b

(-)-4

(+)-4 S

N O H

H S

NH O H

H

S NH

O

HN S

O S

N O

N S O 2

1 Ac Ac

THF

Cs₂CO₃ MeOH 99%

Scheme 2.

(13)

次に、

Scheme 2

の合成ルートで得られた光学活性な

(-)-DMATh [ (-)-4 ]

を加水分解的に開環し、“屋根付き”

アミノチオール体に誘導した。即ち、水酸化バリウムを用いてエタノール・水混合溶媒中にて加水分解し、

開環したアミノチオール体

[ (-)-7 ]

を得た。また同様の方法で

(-)-DMATh

のエナンチオマーである

(+)-DMATh [ (+)-4 ]

から“屋根付き”アミノチオール体

[ (+)-7 ]

を得た

(Scheme 3)

。

S NH

O SH

NH₂

(S) ^(R) (S) ^(R)

(-)-DMATh

EtOH / H₂O reflux, 3 d 91%

Ba(OH)₂

(-)-4 (-)-7

NH S

O NH₂

(S) ^(R) (S) ^(R) SH

(+)-DMATh

EtOH / H₂O reflux, 3 d 91%

Ba(OH)₂

(+)-4 (+)-7

Scheme 3.

2-2 チアゾリン配位子の合成

得られたかさ高く堅牢な骨格の

2-

アミノチオール体は、容易にチアゾリン体へと再閉環することが可能と思われる。これらはオキサゾリン系不斉配位子と同様、ルイス酸金属に対する配位子として用いることにより、その骨格の特徴を生かした高い不斉制御能が期待される。そこで、光学活性なアミノチオール体より次に示すルートにて、各種新規

2-

チアゾリン体を合成した

(Scheme 4)

。

まず、光学活性なアミノチオール体 7とジメチルマロノニトリルを触媒量の塩化亜鉛存在下加熱還流し、

ビスチアゾリン体の合成を試みた。その結果、片側のシアノ基のみが反応したモノチアゾリン体

( 8 )

のみが生成し、目的とするビス体は得られなかった。そこで、モノチアゾリン体を再度同条件にてアミノチオール体と加熱還流することでビスチアゾリン体 ( L1

)を合成した

^14k)。また、同条件によりアミノチオール体と

2-

シアノピリジンとの反応により

2-ピリジル基をもつ 2-チアゾリン体 ( L2 )を、 2-フルオロベンゾニトリルとの

(14)

反応により

2-

フルオロフェニル基をもつ

2-

チアゾリン体

( 9 )

をそれぞれ中程度の収率で得た。化合物 9については

THF

中

KPPH

2と加熱還流して¹⁸⁾、

2

位のフルオロ基をジフェニルホスフィニル基に置換した

2-

チアゾリン体

( L3 )

へと誘導した

(Scheme 4)

。

S

N N

S S N

CN

S

N F

S

N PPh₂

ZnCl₂ SHNH₂

ZnCl₂

ZnCl₂ CN

F

KPPh₂

S N

N ZnCl₂

N CN CN

NC

Chlorobenzene reflux, 6 hr 63%

,

THF reflux, 1 hr 71%

SH NH₂ (-)-7

8

9

L1

L2

L3

Scheme 4.

2-3 イミノチオエーテル配位子とイミノジスルフィド配位子の合成 2-3-1 イミノチオエーテル系不斉配位子の合成

イミノチオエーテル体は前項同様、各種金属塩に対する配位子として有効であることが知られている ¹⁵⁾。そこで、以下に示すルートにて各種イミノチオエーテル体を合成した。即ち、アミノチオール体

(+)-7

をアルカリ条件下にてS -アルキル化後、アミン部位をアルデヒドとの反応によりイミンを形成し、目的とする各種

“屋根付き”チオエーテル系不斉配位子 L4を合成した

(Scheme 5)。

(15)

NH₂ SH

R'CHO MS 3A Benzene rt, 1 hr 77-99%

RX 2N NaOH

N S R

R' NH₂

S R

R = Bn: 93%

R = Me: 66%

EtOH rt, 3 hr

R Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Me Me

R' Ph p-MeC₆H₄ p-MeOC₆H₄

p-ClC₆H₄ p-NO₂C₆H₄

1-Naphthyl 9-Anthranyl

Ph 9-Anthranyl a

b c d e f g h i

10 L4

(+)-7

Scheme 5.

2-3-2 イミノジスルフィド系不斉配位子の合成

アミノチオール体合成の段階においてジスルフィド体の副生が確認されたことから、本“屋根付き”アミノチオール化合物のジスルフィド体についても併せて合成し、その性能を比較検討することにした。即ち、

2-

アミノチオール体

(+)-7

のエタノール溶液に酸素を吹き込むことによりジスルフィド結合を形成後、アミン部位を同様にイミンへ変換し、ジスルフィド結合を持つ不斉配位子 L5、L6を合成した(Scheme 6)。

NH₂ SH

PhCHO MS 3A Benzene rt, 1 hr 91%

EtOH rt, 3 hr 98%

N S S NHS S₂

PhCHO MS 3A Benzene rt, 1 hr 97%

O₂

NH2

S S

H₂N N

S S N EtOH

rt, 3 hr

Bn Bn

BnSH O₂

L5

L6 11

12 (+)-7

Scheme 6.

(16)

この際、ジスルフィド体のより効率的な合成が可能となる様、dl-アミノチオール

( dl-7 )

とベンジルメルカプタンとの反応条件について検討した

(Table 1)

。

H NHS S R₂ H

H NH₂ S H H NH₂

SH H

BnS ₂ BnSH

O₂ EtOH, rt

2

+ +

dl-7 13 dl-11 dl-12

X eq.

Table 1. Synthesis of the “Roofed” Disulfide Compounds

Entry

dl-11 9

- - - 27 31 41 X eq.

10 50 100

50 10, 5, 5

5, 5, 5 5, 5, 5, 5 1

2 3 4^a 5^b 6^b 7^c

EtOH

+ - - - + + +

Time / hr

5 2 2 3 3 3 2

Recovery / %

- quant.

quant.

- - -

a dl-7 was added dropwise to BnSH.

b BnSH was added dropwise every 1 hour.

c BnSH was added dropwise every 30 minutes.

dl-12 36

- - - 26 31 19 Yield / %

本アミノチオール体の酸素気流による酸化的ジスルフィド形成反応は、母骨格の立体的かさ高さのために速やかには進行せず、ベンジルメルカプタンを一度に

10

等量加えると満足な収率は得られなかった。また、

大過剰のベンジルメルカプタン存在下ではベンジルジスルフィド 13 のみが生成し、目的のジスルフィド体

dl-11は得られなかった。

5

等量もしくは

10

等量のベンジルメルカプタンを数回にわけて加えると、目的物の

収率は徐々に向上し、また加える時間間隔を短くすることで目的のジスルフィド体を最高

41%

の収率で得た。

また最近、ルテニウム金属を用いた非対称ジスルフィド化合物の合成研究が報告されている¹⁹⁾。この方法は、チオールより比較的臭気の少ないジルフィドを用いることによる反応の簡便性や再現性、ジスルフィド体を原料として回収出来るといった点で有用な方法であるといえる。そこでこの手法を用いたより効率的な

“屋根付き”ジスルフィド体の合成についても試みた(Table 2)。

(17)

NHS₂

2

R S

RhH(Ph₃P)₄ (5 mol%) CF₃SO₃H (5 mol%) Ph₃P (20 mol%) Solvent, reflux, 3 hr

2 NHS S R₂

+ 13

12 11

X eq.

NHS₂ H₂N S

14 +

Table 2. Synthesis of the “Roofed” Disulfide Compounds

Entry Yield^a/%

11 15 17 22 23 47 24 19 1^b

2^b 3^b 4^b 5 6 7

Solvent

CH₂Cl₂ EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH

Time/hr

24 24 24 3 3 3 3

Yield^a/%

14 - 14 14 13 - - -

a Isolated yields.

b The racemic starting material was used.

Recov.^a % 12 74 60 55 54 53 57 79 Temp./˚C

reflux 40 reflux reflux reflux reflux reflux R

Bn Bn Bn Bn Bn Me Me

X eq.

4 4 4 4 20 20 100

いずれの反応においても、原料である“屋根付き”ジスルフィド体を回収しながら目的とする“屋根付き”

非対称型ジスルフィド体 ( 11 )が得られた。エタノール加熱還流下、

20

当量のベンジルジスルフィドと３時間反応させることにより、最も収率良く目的物が得られ

(47

％

)

、原料の回収も

53%

であった。

(18)

第３章不斉触媒反応への適用

3-1

キラルルイス酸を用いた不斉

Diels-Alder

反応への適用

3-1-1

反応の背景

Diels-Alder

反応は、連続した

4

つの不斉中心を持つ六員環を一段階で形成することが出来る事から、有機合

成上最も有用な反応の一つに位置付けられており、複雑な化合物の合成の鍵反応に頻繁に利用されている。

Lewis Acid-catalyzed Diels-Alder Reaction

diene dienophile O

+LA

O LA

—LA

O +

cycloadduct M = Al, B, Cu, Ti, Sn, Zn...

LA = ML_nX_m

M L₂ L₁

m+

mX^— L_n

*

Diels-Alder

反応はジエノフィルであるカルボニル基に配位するルイス酸により加速されることが知られて

いる。

1979

年、Koga・Hashimotoらは、(-)-メントキシアルミニウムジクロリドを触媒として用いることにより、初めてのエナンチオ選択的

Diels-Alder

反応を達成している(

Scheme 7)

²⁰⁾。

H toluene, —78˚C Me

+

OAlCl₂

(15 mol%) CHO

CHO

Al O Cl Cl H O

69% yield, 72%ee

Scheme 7.

この報告以降、アルミニウムをはじめとして、ボラン、チタンや銅など様々な金属錯体をキラルなルイス触媒とした不斉

Diels-Alder

反応が多く報告されている。

(19)

N O O O

Cu(OTf)₂ (10 mol %)

CH₂Cl₂ Yield 86%

! endo : ! exo = 98 : 2 endo 98% ee (S) +

O Ph O

Me O

TiCl₂ O Ph Ph

Ph Ph MeO₂C

OMe O

O

O N

O (11 mol %)

Scheme 8.

例えば、

Narasaka

らは、ジアルコキシジクロロチタン錯体を触媒とした

2-

メチル

-1,3-

ジブタジエンとN-アシル

-2-

オキサゾリジノンの

Diels-Alder

反応において高いエナンチオ選択性でエキソ付加体が得られることを報告している

(Scheme 8)

²¹⁾。

Evans

Helmchen-Pfaltz-Williams

N O

tBu N

O

tBu

1-Naph₂P N O

tBu

N O

O O

O N O

O

O N O

Ligand (11 mol %) O Cu(OTf)₂ (10 mol %)

CH₂Cl₂ endo (R) endo (S)

+

Yield 86%

! endo : ! exo = 98 : 2 endo 98% ee (S)

N O

O O

O N O

O

O N O

Ligand (10 mol %) O Cu(OTf)₂ (10 mol %)

CH₂Cl₂ endo (R) endo (S)

+

Yield 92%

! endo : ! exo = 94 : 6

endo 97% ee (S) PHOX Ligand Evans BOX Ligand +

+

Scheme 9.

また、N-アクリロイル-2-オキサゾリジノンとの

Diels-Alder 反応において、Evans

らは、ルイス酸として銅

(II)トリフラートとキラルなビスオキサゾリン (Bisoxazoline, BOX)の錯体を用い、 98% ee

のエンド付加体を²²⁾、

Helmchen

らはホスフィノオキサゾリンの錯体を用い

82%ee

のエンド付加体を²³⁾それぞれ高収率で得ている

(Scheme 9)

。

これまでオキサゾリン体に対しては様々な研究がなされてきたものの、類似体であるチアゾリン体に対してはごく一部でしか研究されていない ²⁴⁾。オキサゾリン体と同様、チアゾリン体もまた構造中にヘテロ原子を持ち、これら金属等と錯体を形成して反応を加速させる可能性を秘めている。今回筆者らは、“屋根付き”

アミノチオール体をチアゾリン体へと誘導すると共に、キラルルイス酸触媒による不斉

Diels-Alder

反応へ適用し、その不斉制御能を検証した。

(20)

3-1-2

各種チアゾリン配位子の検討

まず、合成した各種チアゾリン配位子と銅トリフラートより調製される触媒量のキラルルイス酸存在下、

3-

アクリロイル

-2-

オキサゾリジノンとシクロペンタジエンの不斉

Diels-Alder

反応を行った

(Table 3)

。

Table 3. Asymmetric Diels-Alder Reaction of N-Acryloyl-2-oxazolidinone with Cyclopentadiene

1

2

3

4

97

88

92

95

2 (R)

16 (S)

76 (R)

57 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, 0˚C, Time

Ligand-Cu(OTf)₂ (10 mol %) (5.0 eq.)

endo (S) endo (R)

+

3

24

1

Ligand ! endo : ! exo^b

SN N S

SN PPh₂ S

N N

ON PPh₂

87 : 13

91 : 9

87 : 13

76 : 24

a Isolated yields. ^bDetermined by HPLC.

0.5

Entry Time / hr Yield^a / % endo ee^b / %

L1

L2

L3

L7

16 17a 17b

0˚C

にてジクロロメタン中、銅

(II)

トリフラートと配位子

(L1, L2

及びL3)から調製した触媒を

10 mol%

用いて反応を行ったところ、いずれの場合にも反応は円滑に進行したものの、最も高い選択性が期待されたC₂対称型ビスチアゾリン配位子

(L1)

では、ほとんどエナンチオ選択性が観測されなかった

(Entry 1)

。それに対し、

C₂対称性を有しないピリジニル基を有す

2-

チアゾリン配位子

(L2)

では若干ながらエナンチオ選択性が認めら

れ

(Entry 2)

、ジフェニルホスフィニル基を有するチアゾリン配位子

(L3)

では最も高いエナンチオ選択性で

Diels-Alder

付加体が得られた

(Enrty 3)。

(21)

今回新規に開発した

2-

チアゾリン配位子のうち、ジフェニルホスフィニル基を有するチアゾリン配位子

(L3)

が最も良好な結果を示したことから、この結果を受け、本チアゾリン体の類縁体であるジフェニルホスフィニル基を有するオキサゾリン体を合成し

(Scheme 10)

、本反応における不斉制御能を検証することとした。

即ち、触媒として塩化亜鉛を

0.1

等量用い、アミノアルコール体とフルオロベンゾニトリルとをクロロベンゼン溶媒中、加熱還流して閉環体

(15)

を合成した。その後、

THF

中

KPPh

₂と加熱還流下での置換反応により、

ジフェニルホスフィニル基を持つ

2-

オキサゾリン体

(L7)

を収率よく得た

(Scheme 10)

。

O

N F

O

N PPh₂ ZnCl₂

CN F

KPPh₂ Chlorobenzene

reflux, 48 hr 57%

,

THF reflux, 3 hr 72%

OH NH₂ (S)^(R)

15 L7

Scheme 10.

2-

オキサゾリン体 L7を配位子とした不斉

Diels-Alder

反応を、先程の

2-

チアゾリン体L3の時と同様条件下にて行ったところ、

2-

オキサゾリン配位子L7を用いた場合には

57

％

ee

と、

2-

チアゾリンL3配位子を用いたときに比べエナンチオ選択性が大きく低下した

(Table 3, Enrty 4)

。本結果は、本配位子の骨格における硫黄原子の有用性を如実に示すものである。即ち、酸素原子が硫黄原子に置き換わったことで、配位子の骨格に影響を与え、

bite angle

や立体障害などの金属周辺の環境が変化したことでその不斉制御能を大きくしたと考えられる。従って、以後はジフェニルホスフィニル基を持つチアゾリン配位子

(L3)を用いて各種条件の検討を行

うこととした。

3-1-3

反応の条件検討

更なるエナンチオ選択性の向上を目的として、各種反応条件の最適化を行った。

i)

金属塩の検討

(22)

Table 4. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of Metal Salts

Entry 1 2 3 4 5 6 7 8

Yield^a / % 92 90 94 64 94 88 92 97

endo ee^b / % 76 (R) 9 (R)

0 5 (R) 4 (R) 5 (R) 41 (R) 63 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, 0˚C, Time Ligand-MX_n (10 mol %)

(5.0 eq.)

endo (S) endo (R)

+

1 24 5 1 12 9 9 MX_n

Cu(OTf)₂ Mg(OTf)₂ Zn(OTf)₂ Yb(OTf)₂ CuCl₂ Cu(acac)₂ Cu(ClO₄)₂ Cu(SbF₆)₂

! endo : ! exo^b

S

N PPh₂ L3 87 : 13

92 : 8 88 : 12 87 : 13 90 : 10 94 : 6 87 : 13 91 : 9

0.5 Time / hr

Ligand

16 17a 17b

まず、種々の金属トリフラートを用いて比較した結果

(Table 4)

、マグネシウム、亜鉛、イッテルビウムのトリフラートではエナンチオ選択性がほとんど得られず

(Entries 2-4)

、銅のトリフラートが最も良いエナンチオ選択性を与えた

(Entry 1)

。

次に銅塩のカウンターアニオンの検討を行った。過塩素酸の銅塩では

41%ee(Entry 7)、ヘキサフルオロアン

チモナートでは

63%ee

と

(Entry 8)中程度のエナンチオ選択性を示したが、塩化物、アセチルアセトナートでは

ほとんど選択性は観測されなかった

(Entries 5, 6)

。

ii)

溶媒および添加剤の検討

次に銅トリフラートと配位子

(L3)

より調製した触媒を用い、溶媒および添加物の検討を行った

(Table 5)

。

(23)

Table 5. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of Solvents and Additives

Entry 1 2 3 4 5 6

Yield^a / % 92 91 90 94 92 90

endo ee^b / % 76 (R) 31 (R) 6 (R) 10 (R) 1 (R) 64 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

Solvent, 0˚C, Time Cu(OTf)₂ (10 mol %)

Additive (5.0 eq.)

endo (S) endo (R)

+

1 1 1 1 24 1 Solvent

CH₂Cl₂ Toluene

EtO₂ CH₂Cl₂ / THF^c

CH₂Cl₂ CH₂Cl₂

! endo : ! exo^b S

N PPh₂

87 : 13 92 : 8 85 : 15 92 : 8 92 : 8 94 : 6

a Isolated yields. ^bDetermined by HPLC. ^c CH₂Cl₂ : THF = 4 : 1.

Time / hr Ligand (10 mol %)

Additive none none none none H₂O MS 4A L3

16 17a 17b

溶媒検討の結果、塩化メチレンが最も良好なエナンチオ選択性を与えた

(Enrty 1)

。トルエン、ジエチルエーテル、更に塩化メチレン・テトラヒドロフラン混合溶媒では、いずれの場合も低い選択性しか観測されなかった

(Entries 2-4)。

ジエチルエーテルを用いた場合、本反応系は白濁したまま進行した事から、低い選択性にとどまったと考

えられる

(Entry 3)

。また塩化メチレン・テトラヒドロフラン混合溶媒を用いた場合については、溶媒であるテ

トラヒドロフランが金属に配位してそのエナンチオ選択性を低下させたことが考えられる

(Entry 4)

。

また、添加剤について検討においては、水の添加により反応性・エナンチオ選択性ともに大きく低下し

(Entry

5)

、モレキュラーシーブス

4A

の添加では、反応性は維持したものエナンチオ選択性は低下する結果となった

(Entry 6)

。

(24)

iii)

混合モル比（配位子

:

銅

(II)

トリフラート）の検討

用いるチアゾリン配位子と銅

(II)

トリフラートの混合モル比について検討を行った

(Table 6)

。

Table 6. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of Ligand Equivalent

Entry

1

2

3

4

5

Yield^a / %

58

92

91

93

endo ee^b / %

-

76 (R)

74 (R)

59 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, 0˚C, 1 hr

endo (S) endo (R)

+

0 : 1

1.0 : 1

1.2 : 1

1.5 : 1

2.0 : 1

! endo : ! exo^b

S

N PPh₂ -

87 : 13

Ligand Ligand : Cu(OTf)₂

L3

16 17a 17b

Diels-Alder

反応はバックグラウンドで反応が進行してしまうことから、キラルルイス酸触媒により反応を加

速した不斉

Diels-Alder

反応においては望む錯体を効率的に発生させ反応を進行させることが課題であり、用いる配位子と金属塩のモル比により大きく反応性・エナンチオ選択性が影響を受ける。

本チアゾリン配位子L3を銅

(II)

トリフラートに対して

1

~

1.5

当量用いた反応においては、ほぼ同じエナンチオ選択性で目的物が得られた

(Entries 2-4)

のに対し、配位子を

2

当量用いた場合ではエナンチオ選択性が大きく低下した

(Entry 5)

。銅に対して過剰に存在する配位子が錯体に際して何らかの影響を与え、結果として選択性が低下したものと考えられる。これら実験結果から、配位子と金属塩のモル比の最適条件を

1 : 1

とした。

また、配位子無しの条件で反応を行った結果、温度

0˚C

、

1

時間で

58%

の収率で目的物が得られた

(Entry 1)

。

(25)

ⅳ

)

錯体形成時間の検討

次に塩化メチレン存在下、チアゾリン配位子

(L3)

と銅

(II)

トリフラートを用いて錯体形成時間の検討を行った

(Table 7)

。

Table 7. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of Aging Times of the Catalyst

Entry 1 2 3 4 5

Yield^a / % 92 92 92 94 92

endo ee^b / % 57 (R) 76 (R) 75 (R) 44 (R) 10 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, 0˚C

endo (S) endo (R)

+

6 1 2 9 24

! endo : ! exo^b

S

N PPh₂ 90 : 10

87 : 13 87 : 13 86 : 14 89 : 11

Y / hr

Ligand Ligand / CH₂Cl₂ Dienophile / CH₂Cl₂ Cyclopentadiene

Product Cu(OTf)₂

rt X hr Time for Aging

rt

0.5 hr 0 ˚C

Y hr Reaction Time

1 3 24 X / hr

0.25 0.5

Reaction Procedure

L3

16 17a 17b

これまでの反応では、0.5時間を錯体形成時間として反応を行っていた

(Entry 2)。この時間を 0.25

時間に短くしたところ、反応性が低下しかつエナンチオ選択性の低下が見られた

(Entry 1)

。この反応は、チアゾリン配位子が無く銅塩のみ存在していても反応は進行する事から、

0.25

時間では、錯体が十分に形成しておらず、

そのため反応性、エナンチオ選択性ともに低下したと考えられる。

また、この形成時間を

1

時間にしたところ反応性・選択性ともほとんど影響を受けなかったものの

(Entry 3)

、

3

時間、

24

時間と時間を延ばすと反応性・エナンチオ選択性どちらも徐々に低下して行く結果となった

(Entries

4, 5)。ルイス酸として銅を用いた Diels-Alder

反応においては、溶液が緑色になることによりその錯体の存在が

確認される事が多い。本反応系においても錯体形成

0.5

時間後の溶液色が緑色であるのに対し、錯体形成時間

(26)

を

3

時間さらに

24

時間と延ばした系においては、溶液の色が緑色から黄緑色へ変化していった。このことから、時間経過によるキラル錯体の失活が考えられる。以上の結果より、本チアゾリン配位子と銅

(II)

トリフラートを用いた不斉

Diels-Alder

反応において、錯体形成時間としては

0.5

時間が最適であることが明らかとなった。

ⅴ

)

外部配位子の検討

触媒の活性および選択性の制御を目的として外部配位子の添加²⁵⁾を試みた

(Table 8)

。

Table 8. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of External Ligands

Entry 1 2 3 4 5

Yield^a / % 92 94 92 94 92

endo ee^b / % 76 (R) 62 (R) 62 (R) 72 (R) 4 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, 0˚C

Ligand-Cu(OTf)₂ (10 mol %) Additive (10 mol %)

(5.0 eq.)

endo (S) endo (R)

+

1 2 6 3 18

! endo : ! exo^b

S

N PPh₂ 87 : 13

90 : 10 88 : 12 87 : 13 88 : 12

Y / hr

Ligand Additive Dienophile / CH₂Cl₂ Cyclopentadiene

Product Cu(OTf)₂

rt X hr Time for Aging

rt

0.5 hr 0 ˚C

Y hr Reaction Time

24

24 X / hr

0 0.5

0.5 Reaction Procedure

N O

O O

Ligand / CH₂Cl₂

rt 0.5 hr

Additive none

L3

16 17a 17b

外部配位子として

3-アセチル-2-オキサゾリジノンを添加したところ、錯体形成時間経過による触媒の失活

は防げたもののエナンチオ選択性が低下した

(Entries 2, 3)。このことは、銅に配位した外部配位子 3-アセチル

(27)

-2-

オキサゾリジノンが反応基質である

3-

アクリロイル

-2-

オキサゾリジノンと上手く交換せず、その間にバックグラウンドの反応が進行したため選択性が低下したものと思われる。またメチルマロン酸ジメチルを添加した系においては、錯体形成時間が短時間の場合は反応性のみが、長時間では反応性・エナンチオ選択性が大きく低下したことから、本添加剤は銅に配位せず、触媒の失活を抑える外部配位子として不適切であることが確認された

(Entries 4, 5)

。

vi)

反応温度の検討

前項ⅲ

)

のように、

0˚C

中、配位子無しの条件でも反応が進行することから、このバックグラウンドの反応を抑えればより高い選択性が得られることが考えられる。そこでより低温条件下での反応の検討を行った

(Table 9)

。

Table 9. Asymmetric Diels-Alder Reaction: Effect of Temperature

Entry

1

2

3

4

5

Yield^a / %

92

94

31

51

81

endo ee^b / %

76 (R)

87 (S)

92 (R)

N O

O O

O N O

O

O N O

O

CH₂Cl₂, Temp., Time Ligand-Cu(OTf)₂ (10 mol %)

(5.0 eq.)

endo (S) endo (R)

+

1

4

12

24

36 0

—30

—60

! endo : ! exo^b

S

N PPh₂ 87 : 13

90 : 10

94 : 6

97 : 3

Time / hr

Ligand Temp. / ˚C

L3 17b 17a

16

反応温度の低下に伴いエナンチオ選択性は向上し、

—60˚C

で

92%ee

という最も高いエナンチオ選択性を示

した

(Enrties 1-3)

。これは、

—60˚C

にしたことで前述のバックグラウンドの反応が抑制されたことと、系中の

温度を低下させたことによる不斉反応の熱力学的制御の双方が要因としてあげられる。

さらに、反応時間を

12

時間・

24

時間で検討を行った結果、選択性を低下させること無く収率が向上したことから、長時間おいても同一の活性種が失活することなく反応を進行させていると考えられる

(Enrties 3-5)。

(28)

3-1-4

反応によって得られた生成物の絶対配置から、反応中の遷移状態を以下のように想定した。

O Ph₂P N

S

Cu

s-cis s-trans

O

H H N O

O Ph₂P N

S

Cu O

H H N O

H H

Scheme 11.

一般に、N-アクリロイル-2-オキサゾリジノンはルイス酸性金属に対して、アミドカルボニル基とオキサゾリジノン環のカルボニル基が配位して六員環平面構造を形成するものと考えられる ²⁶⁾。この際、N-アクリロ イル基のエチレン部位とケトン部位は通常安定配座であるs-trans配座

(Scheme 11

、右

)

では、エチレン部位の末端プロトンとオキサゾリジノン環の

4

位プロトン間との立体反発を起こすため、s-cis 配座

(Scheme 11

、左

)

をとることも併せて考えられる。

Figure 8. Plausible Mechanism of Diels-Alder Reaction of N-Acryloyl-2-oxazolidinone with Cyclopentadiene

(29)

チアゾリン配位子

(L3)

を用いた場合、二価の銅イオンは配位子の窒素原子・リン原子とジエノフィル分子内の二つのカルボニル酸素原子により、平面四配位

(Square planer)

型錯体を形成し、同一平面上に存在すると考えられる ²⁷⁾。また、銅にジエノフィルが配位する際に、アミドカルボニル基はリン原子上のフェニル基の立体障害を避ける向きに配位すると考えられる

(Figure 8, A and B)

。

このような中間体

(B)

では、ルイス酸により活性化されたジエノフィルにシクロペンタジエンが接近する際、

一方の面がアントラセン骨格のかさ高さにより遮蔽されるため、その立体反発をさける方向から優先してエンド付加が起こり、高いエナンチオ選択が発現すると考えられる。

チアゾリン配位子の不斉制御能がオキサゾリン配位子のそれを上回った理由については、配位子骨格中の硫黄原子の効果が要因として挙げられる。

即ち、炭素

—

酸素結合

(1.34-1.45Å)

よりも長い炭素

—

硫黄結合長

(1.76-1.81Å)

、

C-O-C

結合角

(111˚)

よりも小さい

C-S-C

結合角

(95˚)

によって、

2-

オキサゾリン骨格と

2-

チアゾリン骨

格の骨格位置に差異が生じ、ジエンと反応するオレフィン部位が剛直な屋根構造により近づくことにより極めて高い選択性が達成されたと考えられる

(Figure 9)

。

Figure 9.

3-1-5

小括

合成した各種新規

2-

チアゾリン系不斉配位子の有用性を実証するためにキラルルイス酸を用いた不斉

Diels-Alder

反応を行い、ジフェニルホスフィニル基を有する配位子

(L3)

を用いた時、極めて高いendo選択性

及びエナンチオ選択性を与えた。

O N

O O

O N O

O S

N PPh₂

Cu(OTf)₂ (10 mol%)

CH₂Cl₂, -60 ˚C, 36 hr Yield 81%

! endo : ! exo = 97 : 3 endo 92% ee (R)

(10 mol%) (5.0 eq.)

R

以上の結果は、

2-チアゾリリン体が有する特異な不斉空間に起因するものであり、本配位子の有用性が明ら

かとなった。

P

N O

O O

Cu SO

N P

N O

O O Cu

高度遮蔽型新規 2- アミノチオール誘導体を用いた 不斉制御系の開発

熊本大学学位論文