当研究室では複素五員環化合物を基盤とした高度不斉合成法の開拓を行い、堅牢な骨格と特異な立体遮蔽 能をあわせもつ”屋根付き”化合物を合成し、専ら不斉補助剤としてその有用性を実証してきた。今回筆者らは それら従来の不斉補助剤のうち“屋根付き”チアゾリジノン体DMATh に着目し、開環反応によって得られ るキラルな“屋根付き”アミノチオール体を利用して、金属を用いた触媒的反応において立体配座の固定と 特異的に張り出した“屋根”構造により高い不斉識別能・高い反応活性が見込まれる“屋根付き”2-アミノチ オール誘導体を合成し、触媒的反応において不斉配位子として用い、それらの有効性を実証した。
1. 高度遮蔽型新規アミノチオール誘導体の合成
“屋根付き”アミノチオール系不斉配位子として、二系統にわたって合成を行った。即ち、“屋根付き”ア ミノチオール体より、塩化亜鉛存在下、各種ニトリルとの加熱反応により再閉環反応を経てチアゾリン配位 子を、もしくはアミノチオール体から、S-アルキル化・イミン生成反応を経てイミノスルフィド配位子を合成 後、それぞれを金属を用いた触媒的不斉反応へ適用した。
SN L3
PPh2 SNH
SHNH2 O
(-)-DMATh
SN
L1
NS SN
L2
N
NH
S NHSH2
O (+)-DMATh
NS R Ar
NS S Ar
R N
S S N
Ar Ar
L6
L4 L5
2. キラルルイス酸を用いた不斉Diels-Alder反応への適用
合成した各種チアゾリン配位子をルイス酸触媒不斉Diels-Alder反応に適用した。最も高い選択性が期待さ れたC2対称性をもつビスチアゾリン配位子ではほとんどエナンチオ選択性を示さなかった。それに対し、ピ
リジニル基を有す配位子では若干エナンチオ選択性が確認され、ジフェニルホスフィニル基を持つ配位子を 用いるとエナンチオ選択性は劇的に向上し、溶媒・添加剤・温度等の検討により、–60˚Cにて97 : 3の比でエ ンド付加体が優先して得られかつエンド体の不斉収率は 92%であった。また、同じ条件にて類似体であるジ フェニルホスフィニル基を持つオキサゾリン配位子を用いると、チアゾリン配位子よりも選択性が低下した ことから、本反応における硫黄原子の有効性も明らかとなった。
O N
O O N O
O
O N O
O O Ligand-Cu(OTf)2 (10 mol %)
CH2Cl2, Temp.
(5 eq.)
1 2 3 4 5
Yielda / % 97 88 92 81 94
endo ee b / % 2 (R) 16 (S) 76 (R) 92 (R) 73 (R)
a Isolated yield. b Determined by HPLC analysis.
Table. Chiral Lewis Acid-catalyzed Diels-Alder Reaction with “Roofed” 2-Thiazoline Ligands
! endo : ! exo b 87 : 13 91 : 9 87 : 13 97 : 3 84 : 16 Ligand
L1 L2 L3 L3 L7
Temp. / ˚C 0 0 0 -60 -60 Entry
+
endo (R) endo (S)
Time / hr 3 24 1 36 24
O N
L7
PPh2
3. パラジウム触媒不斉アリル位置換反応への適用
今回新規に合成した屋根付きイミノチオール配位子をパラジウムを触媒とした不斉アリル位置換反応にお いて不斉配位子として用いたところ、これら反応系では他の配位子では見られない15分という極めて短時間 で反応が完結し、かつ高選択的に目的とするアリル位付加体が得られた。塩基や溶媒・配位子の構造等によ り、マロン酸ジメチルを炭素求核剤として用いたとき最高で 90%の化学収率、95%の不斉収率で目的物が得 られた。また、その他ジエステル型炭素求核剤を用いても高活性・高選択性は支持され、環状型の窒素求核 剤においてはトリエチルアミンを加えることにより、モルホリン付加体を収率82%、不斉収率92%で得るこ とが出来た。高い不斉制御能が確認された“屋根付き”イミノチオエーテル配位子の骨格を活かし、“屋根付 き”の非対称型および対称型イミノジスルフィド配位子を合成し、パラジウム触媒不斉アリルアルキル化反 応にてその不斉制御能を検証した。その結果、“屋根付き”対称型イミノジスルフィド配位子を用いたとき条 件によって低い選択性ながら極めて高い触媒活性が確認出来た。現在のところ、詳しい反応機構は分かって おらず、今後はその解明が課題である。
Ligand (5 mol %) [Pd(C3H5)Cl]2 (2.5 mol %)
OAc Nu
*
1 2 3 4 5 6d 7 8 9
24 0.25 0.5 0.5 0.5 5 24 24 24 24
Yielda / % 31 93 98 90 93 90 82 26 91 61
ee b / % 80 (R) 83 (R) 90 (R) 87 (R) 93 (R) 95 (R) 91 74 (S) 50 (S) 72 (S)
a Isolated yield. b Determined by HPLC analysis. c KOAc 5 mol %. d The reaction was carried out at 0˚C. e Et3N 10 eq.
Base BSA / KOAcc
Cs2CO3 Cs2CO3 Cs2CO3 Cs2CO3 Cs2CO3 Et3Ne
NaH NaH NaH
Table. Pd-catalyzed Asymmetric Allylic Substitution with “Roofed” 2-Iminosulfide Ligands Solvent CH2Cl2 MeCN MeCN MeCN MeCN MeCN MeCN THF DMSO DMSO Ligand
L4
L5 L6
R Bn Bn Bn Me Me Me Me Bn
-Ar Ph Ph 9-Anth
Ph 9-Anth 9-Anth 9-Anth Ph Ph p-ClC6H4 Entry
Nu-H (3 eq.) Base (3 eq.) Solvent, r.t.
Nu-H CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 Morpholine CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2 CH2(CO2Me)2
Time / hr
10
実験の部
融点は、柳本製作所製微量融点測定装置により測定した (値はすべて未補正)。核磁気共鳴スペクトルは、
日本電子 JNM-A500 (500MHz)、日本電子 JNM- ECX-400 (400MHz)、日本電子 JNM- AL-300 (300MHz)、日立
製作所 R-1200 (60MHz) を使用し、ケミカルシフトは テトラメチルシラン (TMS)を内部標準とした δ 値
(ppm) で示した。比旋光度は日本分光 P-1010KIM 1 を、元素分析はヤナコMT-3 / MT-5を、マススペクトル
は日本電子 JMS-DX303HF を、液体クロマトグラフィー分析装置はJASCO PU-980, UV-1575を用いて測定し た。
メタノ−ル及びエタノ−ルはナトリウムから、ベンゼン及びトリエチルアミンは水素化カルシウムから、ベ ンズアルデヒドはモレキュラーシーブスからそれぞれ蒸留精製したものを用いた。テトラヒドロフランおよ び塩化メチレンは市販品 (Tetrahydrofuran, Dehydrated stabilizer free. 関東化学、Dichloromethane, Dehydrated. 関 東化学) をそのまま用いた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学(株) シリカゲル BW300SP BW80S を用いた。
また、以下では溶媒、試薬等を次のように略記する。
塩化メチレン→CH2Cl2、酢酸エチル→AcOEt、ノルマルヘキサン→Hexane、エタノール→EtOH、メタノール
→MeOH、ベンゼン→Benzene、トルエン→Toluene、m-キシレン→m-Xylene、アセトニトリル→MeCN、ジメ チルホルムアミド→DMF、トリエチルアミン→Et3N、テトラヒドロフラン→THF、ジエチルエーテル→Et2O、 ジメチルスルホキシド→DMSO、クロロホルム→CHCl3、重クロロホルム→CDCl3、塩化チオニル→SOCl2、
§ 1-1 チアゾリン配位子の合成
< DMAThの開環反応 >
◆ (2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyl-dibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (-)-7 ]
S NH
O SH
NH2 Ba(OH)2
EtOH / H2O reflux 91%
(S)(R) (-)-DMATh
(-)-4 (-)-7
(S)(R)
(2S,6R)-(-)-1,7-Dimethyl-3-thio-5-aza-dibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-5H-8,10-dien-4-one [(-)-DMATh (-)-4]
(500 mg, 1.63 mmol) にBa(OH)2・8H2O (2.56 g, 8.14 mmol, 5 eq.)を加え、アルゴン雰囲気下にてEtOH (30 ml)と
H2O (30 ml)との混合溶液に懸濁させて5日間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去したのち、CH2Cl2 50 ml
を加えて無水 Na2SO4で乾燥した。これをセライトろ過したのち溶媒を減圧留去して無色アモルファス (-)-7 (0.416 g, 1.48 mmol, 91 %) を得た。
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.42 (3H, br), 2.00 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.31 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15-7.36 (8H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 15.9, 17.7, 46.3, 47.0, 53.2, 57.2, 121.1, 121.2, 121.3, 121.5, 123.4, 123.5, 126.1, 126.1, 141.6, 141.8, 144.8, 145.5.
< ビスチアゾリン体の合成 >
アミノチオール体からモノマーの合成
◆ 2-Methyl-2-[(2’S,6’R)-3’-thia-5’-aza-1’,7’-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02’,6’]undeca-4’,8’,10’-trien-4’-yl]- propinenitrile ( 8 )
S N
CN ZnCl2
CN NC
Chlorobenzene reflux, 6 hr 63%
, SH
NH2
(-)-7 8
ZnCl2 (0.021 g, 0.15 mmol, 0.15 eq)を減圧乾燥(3 mmHg, 130˚C, 12 hr)後、アルゴン雰囲気下で (2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (-)-7 ] (0.29 g, 1.0 mmol) およびジメチ ルマロノニトリル (0.11 g, 1.1 mmol, 1.1 eq) のクロロベンゼン (7.5 ml) 溶液を加え、６時間加熱還流した。TLC により反応終了確認後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane / AcOEt = 19 / 1→9 / 1
→8 / 2)で精製し、無色結晶 8 (0.23 g, 63%)を得た。
mp 172-173 ˚C (from Hexane / CH2Cl2)
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ : 1.15 (6H, d, J = 14.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.21 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (1H,d, J = 9.2 Hz), 7.14-7.43 (8H, m).
Anal. Calcd. for C23H22N2S: C, 77.06; H, 6.29; N, 7.81, found: C, 77.07; H, 6.19; N, 7.70.
モノマー体からビス体の合成
◆ (2S,6R)-2,2’-(Isopropylidene)-bis[3-thia-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene] ( L1 )
SH NH2
ZnCl2 Chlorobenzene reflux, 40 hr 47%
, S
N CN
S N
N S
8 L1
(-)-7
ZnCl2 (0.0075 g, 0.05 mmol, 0.15 eq)を減圧乾燥(3 mmHg, 130˚C, 12 hr)後、アルゴン雰囲気下で (2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (-)-7 ] ( 0.21 g, 0.76 mmol )および 2-Methyl-2-[(2’S,6’R)-3’-thia-5’-aza-1’,7’-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02’,6’]undeca-4’,8’,10’-trien-4’-yl]propinenitri le ( 8 ) (0.25 g, 0.69 mmol, 0.9 eq)とクロロベンゼン(7.5 ml)を加え、６時間加熱還流した。TLCにより反応終了確 認後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane / AcOEt = 19 / 1→9 / 1→8 / 2)で精製し、
無色結晶 L1 (0.13 g, 47%)を得た。
mp 209-210 ˚C (from EtOH).
[α]D -26.7 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 0.55 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08-7.39 (8H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 16.8, 17.7, 26.2, 45.7, 46.9, 47.1, 62.4, 87.8, 121.2, 122.0, 122.9, 123.3, 125.1, 125.5, 126.0, 126.2, 141.9, 142.5, 144.5, 145.2, 173.5.
Anal. Calcd. for C41H38N2S2: C, 79.06; H, 6.15; N, 4.50, found: C, 79.10; H, 6.11; N, 4.34.
< ピリジニル基を有する2-チアゾリン配位子の合成 >
◆ (2S,6R)-2,2’-(Isopropylidene)-bis{3-thia-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene} ( L2 )
S N
N ZnCl2
N CN Chlorobenzene reflux, 24 hr 61%
,
SHNH2
(-)-7 L2
ZnCl2 (0.0055 g, 0.04 mmol, 0.04 eq)を減圧乾燥(3 mmHg, 130˚C, 12 hr)後、アルゴン雰囲気下でクロロベンゼン (5.0 ml)、(2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (-)-7 ] (0.31 g, 1.0 mmol)、 2-シアノピリジン (0.103 g, 1.0 mmol, 1.0 eq)を順次加え24時間加熱還流した。TLCで反応終了を確認後、溶媒を 減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 19 / 1→9 / 1→7 / 3→5 / 5)で精製し、無色 結晶 L2 (0.25 g, 61%)を得た。
mp 198-199 ˚C (from CH2Cl2 / EtOH).
[α]D -73.4 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.98 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.01-8.50 (12H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 16.8, 17.7, 45.8, 47.1, 61.0, 89.5, 121.2, 121.3, 122.0, 123.6, 125.0, 125.5, 125.6, 126.2, 126.3, 136.3, 141.9, 142.5, 144.7, 145.2, 145.5, 149.0, 151.1, 169.0.
Anal. Calcd. for C24H20N2S: C, 78.13; H, 5.47; N, 7.60, found: C, 78.13; H, 5.38; N, 7.61.
< ジフェニルホスフィニル基を有する2-チアゾリン配位子の合成 >
アミノチオール体からフルオロフェニル-2-チアゾリン体の合成
◆(2S,6R)-4-(2-Fluoro)phenyl-3-thia-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene} ( 9 )
S
N F
ZnCl2 CN
F
Chlorobenzene reflux, 24 hr 44%
, SH
NH2
(-)-7 9
ZnCl2 (0.011 g, 0.08 mmol, 0.04 eq)を減圧乾燥(3 mmHg, 130˚C, 12 hr)後、アルゴン雰囲気下でクロロベンゼン (11 ml)、(2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (-)-7 ] (0.62 g, 2.0 mmol)、 2-フルオロベンゾニトリル (0.38 g, 3.0 mmol, 1.5 eq)を順次加え24時間加熱還流した。TLCで反応終了を確認後、
溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 9 / 1)で精製し、無色結晶 9 (0.36 g,
44%)を得た。
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.96 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.47 (12H, m).
フルオロフェニル-2-チアゾリン体からジフェニルホスフィニル基を有する2-チアゾリン配位子の合成
◆ (2S,6R)-4-(2-Diphenylphosphino)phenyl-3-thia-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene ( L3 )
S N F
S
N PPh2 KPPh2
THF reflux, 1 hr
9 71% L3
アルゴン雰囲気下、KPPh2 (0.5 M solution in THF, 2.2 ml, 1.1 mmol, 1.1 eq)を加えて加熱還流下に、
(2S,6R)-4-(2-Fluoro)phenyl-3-thia-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene ( 9 ) (0.37 g, 1.0 mmol, 1.0 eq)のTHF (2.4 ml)溶液を滴下し、1時間加熱還流した。TLCで反応終了確認後、CH2Cl2 (10 ml)とH2O
(20 ml)を加え、CH2Cl2層を飽和食塩水 (50 ml 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 19 / 1→9 / 1)で精製し、無色結晶 L3 (0.36 g, 71%)を得た。
mp 219-220 ˚C (from EtOH).
[α]D -175.6 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.79 (3H, s), 1.92 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79-7.34 (22H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 16.2, 17.9, 45.7, 46.8, 62.8, 89.6, 121.1, 122.0, 123.0, 123.3, 125.1, 125.6, 126.0, 126.2, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.3, 129.6, 129.8, 129.9, 133.7, 133.9, 134.0, 134.6, 137.1, 137.3, 137.8, 138.0, 138.9, 139.1, 141.8, 142.5, 144.8, 145.3, 165.1.
Anal. Calcd. for C24H20N2S: C, 80.55; H, 5.48; N, 2.54, found: C, 80.34; H, 5.52; N, 2.42.
< ジフェニルホスフィニル基を有する2-オキサゾリン配位子の合成 >
アミノアルコール体からフルオロフェニル-2-オキサゾリン体の合成
◆ (2S,6R)-4-(2-Fluoro)phenyl-3-oxa-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene} ( 15 )
O N F ZnCl2
CN F
Chlorobenzene reflux, 48 hr 57%
, OH
NH2
15
ZnCl2 (0.0125 g, 0.08 mmol, 0.1 eq)を減圧乾燥(3 mmHg, 130˚C, 12 hr)後、アルゴン雰囲気下でクロロベンゼン (7.5 ml)、(2S,3R)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-ol (0.2 g, 0.75 mmol)、2-フルオロベ ンゾニトリル (0.18 g, 1.1 mmol, 1.5 eq)を順次加え48時間加熱還流した。TLCで反応終了を確認後、溶媒を減 圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 19 / 1)で精製し、無色アモルファス 15 (0.16 g, 57%)を得た。
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-7.41 (12H, m).
フルオロフェニル-2-オキサゾリン体からジフェニルホスフィニル基を有する2-オキサゾリン配位子の合成
◆ (2S,6R)-4-(2-Diphenylphosphino)phenyl-3-oxa-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene ( L7 )
O N F
O
N PPh2 KPPh2
THF reflux, 3 hr
15 72% L7
アルゴン雰囲気下、KPPh2 (0.5 M solution in THF, 1.4 ml, 0.7 mmol, 1.1 eq)を加えて加熱還流下に、
(2S,6R)-4-(2-Fluoro)phenyl-3-oxa-5-aza-1,7-dimethyldibenzo[h,k]tricyclo[5.2.2.02,6]undeca-4,8,10-triene ( 15 ) (0.24 g, 0.65 mmol, 1.0 eq)のTHF (2 ml)溶液を滴下し、3時間加熱還流した。TLCで反応終了確認後、CH2Cl2 (10 ml)と
H2O (20 ml)を加え、CH2Cl2層を飽和食塩水 (50 ml 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 19 / 1→9 / 1)で精製し、無色結晶 L7 (0.25 g, 72%)を得た。
mp 237-238 ˚C (from Hexane / CH2Cl2).
[α]D -52.5 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.82 (3H, s), 1.92 (3H, s), 4.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74-7.34 (22H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 15.0, 15.2, 45.9, 46.3, 86.7, 121.9, 122.2, 122.9, 123.3, 125.5, 125.7, 126.0, 126.4, 127.9, 128.1, 128.3, 128.3, 128.4, 128.4, 129.2, 129.2, 130.1, 132.0, 132.1, 132.2, 133.5, 133.7, 134.0, 134.2, 134.4, 138.3, 138.3, 138.8, 140.5, 142.5, 145.1, 164.1.
Anal. Calcd. for C24H20N2S: C, 82.97; H, 5.65; N, 2.62, found: C, 83.20; H, 5.56; N, 2.73.
§ 1-2 不斉Diels-Alder反応への応用
< アクリロイルオキサゾリジノンの合成35) >
◆ 3-(2-Propenoyl)-1,3-oxazolidin-2-one ( 16 )
O N
O O
16 O
HN
O Cl
O
THF MeMgBr
Oxazolidin-2-one (0.17 g, 2.0 mmol)をTHF (16 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0˚C中にて臭化メチルマグネ シウム (0.95 M in THF 2.1 ml, 2.0 mmol, 1.0 eq)を加え10分間撹拌した後、アクリル酸クロライド (0.19 ml, 2.4
mmol, 1.2 eq)を加え0˚Cで1時間撹拌した。TLCにて反応終了を確認後Et2O (100 ml)を加え、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液 (20 ml 3) および飽和食塩水(20 ml 3) で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2)で精製し、無色結晶 16 (0.19 g, 1.37 mmol, 69%)を得た。
1H-NMR (60 MHz / CDCl3) δ 3.6-4.4 (4H, m), 5.6 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz), 6.2 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 5.0, 8.0 Hz).
< アクリル酸オキサゾリジノンとシクロペンタジエンのDiels-Alder反応 >
[一般的な操作]
◆ 3-{(1’R,2’R,4’R)-Bicyclo[2.2.1]hept-5’-en-2’-ylcarbonyl}-1,3-oxazolidin-2-one ( 17a )
O N
O O
O N O
O SN PPh2
Cu(OTf)2 (10 mol%) CH2Cl2
(10 mol%) (5.0 eq.) (R)
O N O
(S) O +
16 17b
L3
17a endo (S) endo (R)
アルゴン雰囲気下、Cu(OTf)2 (0.007 g, 0.02 mmol, 0.1 eq)を減圧下加熱乾燥(3 mmHg, 100˚C, 12 hr)後、配位子 (L3) (0.011 g, 0.02 mmol, 0.1 eq) の CH2Cl2 (4 ml) 溶液を室温で加え、30 分撹拌した(キラル錯体形成)。 3-(2-Propenoyl)-1,3-oxazolidin-2-one (0.028 g, 0.2 mmol, 1.0 eq)のCH2Cl2 (1 ml)溶液を室温で加えて30分間撹拌後、
0˚C中にてシクロペンタジエン (0.16 ml, 2.0 mmol, 5.0 eq)を滴下し、TLCにて反応の追跡を行った。TLCにて 反応を確認後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2) にて精製を行い、無色油状物質
(17) (0.038 g, 92%)を得た。得られた生成物は、光学活性カラムを用いたHPLC分析により定量を行った。
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ : 1.38-1.96 (4H, m), 2.93 (1H, s), 3.29 (1H, m), 3.89-3.99 (3H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 5.82 (1H, dd, J = 2.8, 5.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.8, 5.6 Hz).
(HPLC分析条件)
Column: CHIRALCEL OD-H, Eluent: Hexane / IPA = 9 / 1, Wave length: 210 nm, Flow rate: 0.5 ml/min, Retention time: 33.4, 34.4 min(exo), 36.5 min(endo-(S)), 40.7 min(endo-(R)).
◎絶対配置の決定
endo付加体の絶対配置については、得られた付加体の旋光度を文献値と比較することにより決定した。
[α]D +101.8 (c 0.50, CHCl3) (76%ee).
{lit.21} (S)-isomer: [α]D -60.0 (c 1.50, CHCl3) (38%ee)}
§ 2-1 イミノチオエーテル系配位子の合成
< アミノチオール体のS-メチル化反応 >
◆ (2S,3R)-1,4-Dimethyl-3-methylthio-dibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-amine ( 10a )
NH2 SH
MeI 2N NaOH
NHS Me2 EtOH
rt 66%
10a (+)-7
(S) (R)
アルゴン雰囲気下、(2R,3S)-3-Amino-1,4-dimethyldibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-thiol [ (+)-7 ] (0.442 g, 1.57 mmol)を EtOH (15 ml) に溶解し、2N NaOH (0.86 ml, 1.73 mmol, 1.1 eq.) とヨウ化メチル (0.106 ml, 1.73
mmol, 1.1 eq.)を加え、室温中にて撹拌した。TLCで反応終了を確認後、 飽和食塩水を加えAcOEt 20 ml で3
回抽出した。有機相を飽和食塩水10 mlで 2 回洗浄し、無水 Na2SO4 で乾燥したのち溶媒を減圧留去し、シリ カゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane / AcOEt = 19 / 1 + TEA 1 %)により精製し、無色結晶10a (0.306 g, 1.04 mmol, 66 %) を得た。
mp 151-153℃ (from Hexane).
[α]D +55.7 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.31 (2H, br), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.19 (4H, m), 7.29-7.36 (4H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 15.8, 17.5, 18.8, 46.5, 47.2, 58.1, 62.7, 120.9, 121.4, 122.7, 123.3, 125.7, 125.8, 125.9, 126.0, 141.8, 142.5, 145.1, 145.7.
Anal. Calcd. for C19H21NS: C, 77.24; H, 7.16; N, 4.74, found: C, 77.17; H, 7.12; N, 4.56.
< アミノチオール体のS-ベンジル化反応 >
◆ (2S,3R)-3-Benzylthio-1, 4-dimethyl-dibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-amine ( 10b )
NH2 SH
BnBr 2N NaOH
NHS Bn2 EtOH
rt93%
10b (+)-7
(S) (R)
合成法は10aの合成法に準じた。ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジル (0.206 ml, 1.73 ml, 1.1 eq) を用いて 反応を行い、無色アモルファス 10b (0.542 g, 1.46 mmol, 93%)を得た。
[α]D +130.8 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 1.29 (2H, br), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.68 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.73 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.13-7.32 (13H, m).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 15.7, 17.6, 39.2, 47.2, 58.4, 59.1, 121.2, 122.5, 123.3, 125.6, 125.8, 125.9, 125.9, 127.0, 128.5, 128.9, 138.6, 141.7, 142.7, 145.2, 145.6.
MS (FAB): m/z 372 (MH+); HRMS (FAB) calcd for C25H26NS (MH+): 372.1786, found 372.1869.
< イミン化反応によるイミノチオエーテル配位子の合成>
◆(2S,3R)-N-Benzylidene-3-benzylthio-1,4-dimethyl-dibenzo[e,h]bicyclo[2.2.2]octa-5,7-diene-2-amine ( L4a )
PhCHO MS 3A Benzene rt, 1 hr NHS Bn2
10b
L4a N
S Bn
アルゴン雰囲気下、10b (0.279 g, 0.75 mmol)を Benzene (10 ml) に溶かし、ベンズアルデヒド(0.083 ml, 0.825
mmol, 1.1eq.)を加え、モレキュラーシーブス3 Åを加えて１時間撹拌した。TLCで反応終了を確認し、溶媒を
減圧留去後、Chromatorex® NH (富士シリシア化学(株))を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane / AcOEt = 9 / 1 )で精製し、無色アモルファス L4a (0.300 g, 0.653 mmol, 87 %)を得た。
[α]D +394.5 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz / CDCl3) δ 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.19 (1H, d, J=8.6 Hz),
3.70 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.74 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.13-7.53 (18H, m) 8.06 (1H, s).
13C-NMR (125 MHz / CDCl3) δ 15.9, 17.2, 38.2, 46.6, 46.9, 57.7, 78.1, 121.0, 121.5, 122.5, 122.8, 125.4, 125.8, 125.9, 126.6, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.0, 130.5, 136.2, 138.6, 142.5, 143.8, 144.8, 146.6, 160.4.
MS (FAB): m/z 460 (MH+); HRMS (FAB) calcd for C32H30NS (MH+): 460.2099, found 460.2166.