論文内容要旨

論文内容要旨

論文題名 Clinical and genetic characteristics of patients with Doose syndrome

(Doose症候群患者の臨床上および遺伝学的特徴)

掲載雑誌名 Epilepsia open 2020年

専攻名 内科系小児科学(小児内科学分野) 日隈のどか

内容要旨

背景：Doose症候群(別名ミオクロニー失立発作てんかん)は、1970年にDooseらによって初めて 報告された。Doose症候群は一般的に生後7か月から6歳までに発症し、発症前の発達は正常で あることと、その脳波所見が特徴的である。経過中ミオクロニー発作、ミオクロニー脱力発作、

強直間代発作、欠神発作、非痙攣性てんかん重積状態(NCSE)など多彩な発作様式を示す。Doose 症候群は遺伝的多様性があり、表現型との関連は未だ不明な点が多い。今回、Doose症候群の遺 伝的背景や、臨床所見の特徴を明らかにするため、患者の遺伝子解析を行い、それぞれの臨床所 見との関連について検討した。

方法：全国の施設から、臨床的にDoose症候群と診断された患者29人の、患児とその両親の血 液検体、患児の臨床・検査所見を収集した。血液検体は、昭和大学小児科でDNA抽出を行い、昭 和大学小児科においてターゲットキャプチャー解析で変異が同定された1名を除き、28名に横 浜市立大学遺伝学講座で全エクソーム解析を行った。病的意義が推測される遺伝子変異につい てサンガー法を用いて児の変異と、両親検体中の同変異の有無を確認した。遺伝子変異の有無お よび発作予後によって臨床上の差異があるか比較した。

結果：29例中4例に病的意義のある変異を同定した。SLC6A1とHNRNPUのミスセンス変異、

SCN1Aを含む2q24.3、およびSTSを含むXp22.31の微小欠失で、いずれもde novoだった。

HNRNPUとSTSは、Doose症候群の原因遺伝子として報告はなく、Doose症候群の新規原因遺伝 子候補と考えられた。また、臨床所見との関連については、発症前に熱性痙攣の既往があった 例で変異同定例の割合が大きく、発症時にミオクロニー失立発作を呈した例は変異同定例で多 くみられた。また発作様式では、難治群では予後良好群と比較し、ミオクロニー発作、欠神発 作を呈した例が多くみられた。予後良好群のほうが、難治群より発達や知能指数が正常である 例が多くみられた。

結語：今回、新規原因遺伝子候補としてHNRNPU、STS を同定し、遺伝的多様性を改めて示した。

またてんかん発作発症前の熱性痙攣の既往や、発症時からミオクロニー失立発作を呈する場合 は遺伝的素因が関連する可能性が示唆された。本研究ではDoose症候群の臨床上、遺伝学的特徴 を包括的に検討し、遺伝子解析を行う目安となりうる臨床所見について言及した。