化学療法剤の適切な使い方について

1

化学療法剤の適切な使い方

∼あなたならこの患者に化学療法剤をどう使いますか？∼

公益財団法人 日本小動物医療センター付属

日本小動物がんセンター

米国獣医内科学専門医（腫瘍学）

アジア獣医内科学専門医（小動物）

小林哲也

2015年 第36回 動物臨床医学会年次大会 パネルディスカッション

概要

化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療

化学療法の適応性について迷ったとき

既に転移している症例に対して

高齢動物

低い奏効率しか見込めない症例

副作用リスクが高い時の考え方

術後化学療法

悪性腫瘍に対する化学療法の目的

治癒に導くこと

術前の腫瘍の縮小

術後の再発や転移の防止

延命

徴候緩和やQOLの改善

緩和化学療法の目的

化学療法による徴候緩和

オピオイドや鎮痛剤のように、疼痛をはじめとする動物の

不快な徴候を

化学療法で軽減または改善すること

治癒が望めなくても...

腫瘍の増悪を抑制

延命効果を期待

徴候の軽減

QOLを改善

緩和化学療法の注意点

何を緩和する？

他によい方法はないのか？

効果 vs. 副作用

動物の全身状態の把握

用量・用法が適切であるか？

インフォームド・コンセントの徹底

メリット vs. デメリット

緩和化学療法は難しい...

薬剤強度

(Dose Intensity)

とは？

一定期間内に投与される薬剤量

（mg/m

2

_/週）

最短期間内に最大量の薬剤を投与することは化学


療法を実施する際の大原則

少量の薬剤の変化が治療効果に大きな影響を与える

可能性

Che E, in Cancer: Principles & Practice of Oncology (7th ed) in Devita, 2005

Marangolo M, Oncol Rep, 2006

hryniuk WM, Important Adv Oncol, 1988

7

薬剤減量に伴う治癒率の減衰

0

25

50

75

100

0

10

20

30

45

52

73

78

100

Cancer: Principles & Practice of Oncology 5th Ed. Devita, 1997

薬剤強度

治

癒

率

完

全

寛

解

率

治癒率は50%低下

薬剤強度を約25%低下させると

共通点は？

Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010

Vaughan A, JVIM, 2007

Frimberger AE, JVIM, 2006

Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010

p= 0.05

ステージIII∼Vのリンパ腫の初期寛解期間（n= 66）

L-CHOP

L-CHOP-CCNU-MOPP

Vaughan A, JVIM, 2007

ステージIII∼Vのリンパ腫の初期寛解期間（n= 62）

認められなかった症例

グレード3∼4の好中球減少症が認められた症例

VELCAP（高用量）＋自家骨髄移植

CPM= 500mg/m

2

CPM= 400mg/m

2

CPM= 300mg/m

2

p= 0.027

ステージ

II∼IV

のリンパ腫の生存期間（n= 28）

Frimberger AE, JVIM, 2006

薬剤強度と生存期間

薬剤強度を高めると生存期間が延長する可能性あり

今後の副作用対策

予防的抗菌剤

予防的制吐剤

（マロピタントやオンダンセトロンなど）

犬用 G-CSF の積極的な活用？

MESNA？

計画的入院管理

入院管理を計画的に活用して攻める

0

4,000

8,000

12,000

16,000

20,000

1

6

8 10 12 14 23 34 36 38 47 57 59 61 68 83 85 92

CCNU

8歳齢、去勢雄、シェルティー（21kg）、股関節周囲および内腸骨リンパ節の播種性組織球性肉腫

病日

Grade4 Seg= 37

CCNU

Grade4

Seg= 34

CCNU

PR

SD

CR

Grade4

Seg= 251

(60mg/m

₎

(60mg/m

₎

(70mg/m

₎

/μl

CCNU

(60mg/m

₎

Grade4

Seg= 169

計画的入院

計画的入院

計画的入院

予防的入院

概要

化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療

化学療法の適応性について迷ったとき

既に転移している症例に対して

高齢動物

低い奏効率しか見込めない症例

副作用リスクが高い時の考え方

術後化学療法

悪性腫瘍に対する化学療法の目的

治癒に導くこと

術前の腫瘍の縮小

術後の再発や転移の防止

延命

徴候緩和やQOLの改善

骨肉腫の転移性病変に化学療法の効果はなし

X線で認められた転移性病変を化学療法剤で治療


（シスプラチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン）

中央生存期間＝ 62日

（n=45）

奏効率＝ 2.2％

(1/45)

、奏効期間＝21日

骨肉腫転移確立後の化学療法

Ogilvie GK, JAVMA, 1993

トセラニブの抗腫瘍効果のメカニズム

腫瘍細胞

増殖を仲介するシグナル伝達をブロック

血管内皮細胞および血管周皮細胞

血管新生に関与する増殖因子の受容体をブロック

腫瘍への栄養をつかさどる血管の新生を阻害

ト セ ラ ニ ブ

ト セ ラ ニ ブ

PDGFR= 血小板由来成長因子レセプター

VEGFR= 血管内皮成長因子レセプター

トセラニブの固形癌に対する多施設間研究

下記の固形癌に対しトセラニブ

（2.8mg/kg EOD）

を


経口投与

肛門嚢アポクリン腺癌

転移性骨肉腫

甲状腺癌

頭頸部悪性腫瘍

（鼻鏡腫瘍、口腔内扁平上皮癌、耳垢腺癌）

鼻腔内癌

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

21

奏効率と臨床的有用率

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

奏効率（CR+PR）/全症例

臨床的有用率（CR+PR+SD）/全症例

n= 85

肛門嚢

アポクリン腺癌

（n=32）

甲状腺癌

（n=15）

鼻腔内癌

（n=7）

転移性骨肉腫

（n=23）

頭頸部

悪性腫瘍

（n=8）

%

作用持続期間の中央値

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

肛門嚢

アポクリン腺癌

甲状腺癌

鼻腔内癌

転移性骨肉腫

頭頸部

悪性腫瘍

n= 85

緩和治療

根治治療

緩和治療

根治治療

トセラニブ

トセラニブの間接作用による緩和治療

骨肉腫の肺転移後に長期生存した1例

11歳齢、去勢雄、雑種犬

（35kg）

右前肢跛行を主訴に紹介受診

上腕骨に発生した犬の骨肉腫の予後

中央生存期間＝

-132日間

（

95％CI: -211 to -52)

Boerman I, BMC Vet Res, 2012

Samm, 2010

Phillips, 2009

Kow, 2008

骨肉腫の肺転移後に長期生存した1例

組織生検で右上腕骨の骨肉腫と診断し右前肢を断脚

カルボプラチン＋ドキソルビシンプロトコールを


完了（合計６回）

初診時

!29

286病日

!30

Give Up?

Yeah, used to be...

286病日：

抗転移治療（トセラニブ）を開始

363病日

412病日

440病日

475病日

501病日

574病日

高齢動物に対して

「何歳以上から高齢」という普遍的な定義はない

犬種によって高齢の定義は異なる？

予備能力の低下には注意

実年齢よりも年齢に伴う臓器能の低下を重視

肝機能

腎機能

心機能

年齢だけを理由に薬剤強度を

低下させることは無意味

目的

高齢患者の薬剤強度の重要性を調査

対象

B細胞型非ホジキン型リンパ腫に罹患している195人の患者

70人が60才以上

治療プロトコール

ドキソルビシンを主体としたプロトコール

Lee KW et al., Cancer, 2003

年齢だけを理由に薬剤強度を

低下させることは無意味

CR= 69%、5年生存率＝ 57％

CR= 67%、5年生存率＝ 52％

CR= 48%、5年生存率＝ 18％

Lee KW et al., Cancer, 2003

薬剤の排泄経路に


機能不全や排泄障害があるとき

総ビリルビンが1.5mg/dl以上の時に薬剤減量を


必要とする化学療法剤の例

ドキソルビシン

ビンクリスチン

ビンブラスチン

代替薬を使用あるいは薬用量を50%減量

薬剤の排泄経路に

機能不全や排泄障害があるとき

腎機能障害が存在する際に投薬が禁忌となる


化学療法剤の例

シスプラチン

ストレプトゾトシン

薬剤の排泄経路に


機能不全や排泄障害があるとき

腎機能障害が存在するときに注意深く使用すべき


薬剤の例

カルボプラチン

シクロホスファミド

メトトレキセート

ブレオマイシン

ドキソルビシン（猫）

ピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤

低い奏効率しか見込めない症例に対して

化学療法単独で固形癌の根治は困難

減容積手術が可能な場合

四肢の骨肉腫、脾臓の血管肉腫、軟部組織肉腫 など

減容積手術が困難な場合

膀胱の移行上皮癌 など

消化器型低分化型リンパ腫

∼COP or CHOPで治療∼

n

CR率

CR期間の中央値

引用先

9

50%

5カ月

Jeglum KA, JAVMA, 1987

28

32%

7.1カ月

Mahony OM, JAVMA, 1994

50

-

7.6カ月

Vail DM, JVIM, 1998

21

38%

4.7カ月

Zwahlen CH, JAVMA, 1998

11

64%

8.2カ月

Teske E, JVIM, 2002

10

40%

34.8カ月

Limmer S, VCO, 2014

75

30%

1.7カ月

（PFI）

Collette SA, VCO, 2015

* 外科治療後にCHOP治療

46

猫のリンパ腫（消化管の一部が肥厚）

低分化型リンパ腫に多いタイプ

47

Gouldin ED, VCO, 2015

n=20

肉眼的病変に対するCBDCAの効果

犬の口腔内悪性黒色腫に対する回顧的研究

（n= 27）

カルボプラチン

（300∼350mg/m

2

_）

_{を3週毎に投与}

奏効率

奏効率＝

28％

（CR= 4%、PR= 24%）

完全奏効した1例の奏効期間＝ 950日

部分寛解した6例の奏効期間の中央値＝

165日

（42∼266）

薬剤強度の高さは奏効率と関係あり

（p= 0.002）

Rassnick KM, JAVMA, 2001

顕微鏡的病変に対するCBDCAの効果

局所治療後

の犬の口腔内悪性黒色腫にカルボプラチン

を投与

（n=17）

カルボプラチン 300mg/m2 X 4回 静脈内投与

87%

（13/15）

がStage II∼III

無憎悪生存期間

（PFS）

＝

259日

（95%CI= 119-399）

生存期間

（中央値）

＝

440日

（95%CI= 247-633）

Dank G, Vet Comp Oncol, 2012

50

膀胱のTCC

：完全奏効（CR）はまれ

シスプラチン (1,2,3,7)

シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)

シスプラチン＋フィロコキシブ (7)

カルボプラチン (4)

カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)

ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)

ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)

ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)

ビンブラスチン (9)

クロラムブシル (20)

ビノレルビン (19)

ピロキシカム (5,6,13,26)

0

20

40

60

80

100

CR

%

1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol. 2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed), 2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J. 2014 51

膀胱のTCC

：奏効率（CR+PR）

シスプラチン (1,2,3,7)

シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)

シスプラチン＋フィロコキシブ (7)

カルボプラチン (4)

カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)

ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)

ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)

ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)

ビンブラスチン (9)

クロラムブシル (20)

ビノレルビン (19)

ピロキシカム (5,6,13,26)

0

20

40

60

80

100

CR

PR

%

1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol. 2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed), 2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J. 2014

膀胱のTCC

：生物学的有用率（CR∼SD）

シスプラチン (1,2,3,7)

シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)

シスプラチン＋フィロコキシブ (7)

カルボプラチン (4)

カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)

ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)

ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)

ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)

ビンブラスチン (9)

クロラムブシル (20)

ビノレルビン (19)

ピロキシカム (5,6,13,26)

0

20

40

60

80

100

CR

PR

SD

%

1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol. 2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed), 2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J. 2014 53

概要

化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療

化学療法の適応性について迷ったとき

既に転移している症例に対して

高齢動物

低い奏効率しか見込めない症例

副作用リスクが高い時の考え方

術後化学療法

副作用のリスクが高いときの考え方

問題となっている病態が腫瘍に関連しているか？

関連している→ 腫瘍を攻めるしかない

関係していない→ 化学療法のリスク＆ベネフィットを考慮

予想可能な副作用に対しては積極的な予防措置

化学療法中の血小板減少症

10歳齢、雌、ゴールデン・レトリーバー

3ヵ月前に多剤併用プロトコールにてリンパ腫治療

を開始

2週間前から血小板減少症

（20,000/μl）

が認められ

現在化学療法を休薬中

リンパ腫は部分寛解、好中球数は正常値範囲内

!58

概要

化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療

化学療法の適応性について迷ったとき

既に転移している症例に対して

高齢動物

低い奏効率しか見込めない症例

副作用リスクが高い時の考え方

術後化学療法

術後化学療法の３つの疑問

いつから始める？

どのくらいの期間？

休薬のタイミングは？

実験動物では、原発腫瘍摘出7∼10日後に顕微鏡的

転移巣での増殖が始まる可能性が示唆

犬の骨肉腫において、術後化学療法を開始する


タイミングが生存期間に与える影響を調査

いつから始める？

Berg J, Cancer, 1997

断脚

無作為化（n= 102)

四肢の骨肉腫に罹患した犬102例に対する無作為化

比較臨床試験

いつから始める？

Berg J, Cancer, 1997

10日目

2日目

ドキソルビシン（15-20mg/m

2

_）IV

シスプラチン（60mg/m

2

_{) IV}

2剤を同日投与、3週毎 x 3回

いつから始める？

Berg J, Cancer, 1997

治療プロトコール

n

中央生存期間

コントロール（断脚のみ）

162

5.5ヵ月

断脚＋2日目に化学療法を開始

47

11.5ヵ月

断脚＋10日目に化学療法を開始

47

11ヵ月

コントロール vs. 断脚群：P<0.00001、2日群 vs. 10日群：p=0.727

Berg J, Cancer, 1997

いつから始める？

第1回目の化学療法投与後の副作用発生率

臨床徴候を伴う骨髄抑制の発生率

2日群＝ 30.2％

vs.

10日群= 16.6%

(p= 0.11)

致死率


2日群＝ 11.3％

vs.

10日群= 4.2%

(p= 0.27)

結論

断脚直後に化学療法を開始する必要性は低いことを示唆

Berg J, Cancer, 1997

どのくらい？ 休薬のタイミングは？

術後化学療法の回数や休薬のタイミングに関する


臨床研究は不十分

ほとんどが経験的に決定されている状況

まとめ

獣医学では化学療法に関する十分なエビデンスが不足

少ないエビデンスを駆使し、リスク＆ベネフィット

を考えながら化学療法を実践

臨床研究によるエビデンス作り

講義に関するご要望、ご感想、日本小動物がんセンターでの実習・研修・勤務を

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