統合失調症の病態進行のメカニズム

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(1)脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年. 311. 特集２：統合失調症の病態研究の最前線 311-317. 統合失調症の病態進行のメカニズム安部川智浩 1，2），伊藤侯輝 2），仲唐安哉 2），小山司 2） Key words ：schizophrenia, progression, glutamate, apoptosis, treatment-resistance, PPI deficit. １．はじめに統合失調症の薬物療法は現在，歴史的転換点に差し掛かろうとしている。すなわち，ドパミン仮説に立脚した第 1 世代型および第 2 世代型の抗精神病薬が出そろったが，これらを用いても克服困難な治療抵抗性への進行，認知機能障害の進行やそこからの回復困難といった限界に直面するなかで，今後，グルタミン酸系神経伝達異常仮説に立脚した新たな薬物の臨床への登場の受け入れ準備期にある。薬物治療の選択肢が増える程に，正しい病態理解に基づく病期に応じた適切な使用が求められる。本稿では，統合失調症の病態理解を，静的障害から動的障害へとパラダイムシフトし，我々の動的および包括的病態進行モデルを紹介し，病態 stage を病態進行中 stage と残遺病態 stage とに明確に分離し，これらの病態 stage における現有あるいは将来の薬物療法の位置づけの重要性について述べる。. ２．Critical period における病態進行の諸様態. ド発現時ではなく，それ以前の「警告期」2）や ARMS（at risk mental state）37）を呈する時期に起こっている可能性があり，精神病エピソード発現までの間に，既に存在していた認知機能障害 30）や脳萎縮 29）のさらなる進行が起きる。初回精神病エピソード発現から治療介入がなされるまでの未治療期間（DUP ： duration of untreated psychosis）が長いほど，治療反応性の低下 18），寛解到達レベルの低下，寛解到達までの期間の延長などが惹起される 17）。また，初回精神病エピソード発現後数年の間に，左上側頭回の萎縮 14）およびこれと関連した認知機能障害の基盤である神経生理学的異常が進行する 32）。精神病エピソードの反復回数が多いほど，実行機能，言語記憶障害，注意力などの障害が進行し 30），5 年の間の精神病エピソードを示唆する入院回数が多いほど，左前頭領域灰白質の萎縮が進行する 36）。以上のように，発症前後数年間が，治療抵抗性，認知機能障害および脳萎縮といった 3 様態の病態進行が最も顕著にみられる時期（critical period）と考えられ，この期間における適切な介入による病態進行阻止が，予後を規定する最も重視すべき臨床課題である。. 統合失調症の発病（発症）は，精神病エピソー Mechanism for progression of pathophysiology of schizophrenia １）弘徳会愛光病院〔〒 243-0005 神奈川県厚木市松枝 2-7-1〕Tomohiro Abekawa ： Department of Psychiatry, Aiko Hospital. 2-7-1, Matsueda, Atsugi, Kanagawa, 243-0005 Japan ２）北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座精神医学分野 Koki Ito, Yasuya Nakato, Tsukasa Koyama ： Department of Psychiatry, Hokkaido University Graduate School of Medicine..

(2) 312. Brain Science and Mental Disorders Vol.20, No.4, 2009. ３．病態進行の新たな仮説とモデルの提案これまでに提出された統合失調症の病態モデルとして最も有用なものは，ドパミン機能亢進仮説とグルタミン酸系伝達異常仮説である。ドパミン機能亢進仮説は，精神病エピソード発現時には，中脳辺縁系などでドパミン放出が亢進するという理解であり，これと関連して，ドパミン放出を第一義的薬理作用とする覚醒剤投与によるドパミン放出の反復が，ヒトや実験動物いずれにおいても神経化学的な逆耐性を形成し，非可逆的な再発準備性を惹起するというのが佐藤の提案であった 33）。また，この逆耐性という神経化学的現象を，覚醒剤精神病における統合失調症様精神病エピソードの再発準備性の獲得として行動科学的に「履歴現象」と表現したのが臺の発想 35）であった。覚醒剤精神病の再燃時における精神病エピソードの発現を haloperidol が抑制する 33）こと，動物での逆耐性現象の発現過程を D2 型遮断薬が抑制する 31）ことなどから，覚醒剤モデルは，治療反応性（D2 型ドパミン受容体遮断薬反応性）モデルと考えられる。グルタミン酸系伝達異常仮説は，NMDA（Nmethyl-D-aspartate）型興奮性アミノ酸受容体の非競合的遮断作用を有する PCP（phencyclidine）乱用が，統合失調症様の陽性症状のみならず陰性症状をも惹起することから，統合失調症の病態の背景に NMDA 受容体機能の低下を想定する 11）。 PCP を実験動物に単回投与すると，移所運動などの常同行動の亢進 12），PPI（prepulse inhibition）の障害 20），後部帯状回などでの興奮毒性あるいはアポトーシスによる神経変性 28）が惹起されるなど，統合失調症と類似した諸現象が発現する。これらの諸現象は D2 型ドパミン受容体遮断に反応不良 1）8）9）であるが，NMDA 系神経伝達促進機能を有するグリシン系薬物 12）13），いわゆる MALTA （multi-acting receptor targeted antipsychotic）といわれる clozapine や olanzapine などには良く反応する 1）8）9）ことから，PCP モデルは治療抵抗性（D2 型ドパミン受容体遮断薬抵抗性）モデルと考えられている。さらに PCP 単回投与により，. 内側前頭前野や側坐核でドパミン放出亢進のみならず，グルタミン酸放出亢進も起きる 21）。覚醒剤モデルにおけるドパミン放出亢進 31）， PCP モデルにおける NMDA 受容体機能低下とグルタミン酸放出増加（GABA ニューロン上に存在する NMDA 受容体遮断による GABA 機能低下による）15）などの神経化学諸現象と，統合失調症における D2 型受容体遮断薬抵抗性への進行，認知機能障害の進行，脳萎縮の進行という臨床的諸様態とを，病態の進行という時間経過の中で統合的かつ包括的に理解する目的で，我々は，新たな病態進行モデルを提案した 3）5）4）7）。まず以下の作業仮説を立てた。統合失調症の精神病エピソード発現時には，内側前頭前野や側坐核などでドパミン放出が亢進するが，その程度が重度であるとグルタミン酸放出増加を伴う（①）。精神病エピドード反復によって放出増加したグルタミン酸が NMDA 受容体を反復刺激すると，NMDA 受容体は脱感作され機能低下し 23），PCP などの NMDA 受容体遮断薬を単回投与した際と同様の NMDA 系神経伝達低下が惹起され，D2 型ドパミン受容体遮断薬抵抗性への進行（②），認知機能障害の進行（③）が起こる。また，NMDA 受容体のみならず AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid）型興奮性アミノ酸受容体が反復刺激されることでアポトーシス誘導などの神経変性が惹起されて脳萎縮の進行を引き起こす（④）。我々はこれらの作業仮説を，覚醒剤モデルを用いて以下のように検証した 3）。覚醒剤の量を高用量（2.5mg/kg）と低用量（1.0mg/kg）の 2 用量設定し，内側前頭前野でのドパミン放出が強い高用量では，グルタミン酸放出増加が惹起される（①∼図１の「反復要素」参照）。高用量の覚醒剤を反復投与してから，覚醒剤の急性薬理効果が消失するのに十分な遮断期間を設定すると，D2 型受容体遮断薬抵抗性病態を反映する NMDA 受容体遮断薬の challenge injection による常同行動惹起作用の増強（②∼図１の crosssensitization），challenge injection を行わないベースライン条件下での PPI 障害（③∼図１の PPI deficit），TUNEL 染色による内側前頭前野でのアポトーシス誘導（④∼図１の TUNEL-staining）.

(3) 313. 図１我々の「統合失調症の病態進行モデル」. 脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年.

(4) 314. Brain Science and Mental Disorders Vol.20, No.4, 2009. などの 3 諸様態が惹起される。すなわち，この我々のモデルは，重度のドパミン放出増加と関連して出現するグルタミン酸放出増加という要素の反復が，NMDA 受容体機能低下に関連する病態への進行と，アポトーシスを誘導するという新たな病態進行モデルである。. ４．病態進行に対する非定型抗精神病薬の効果治療抵抗性への進行，認知機能障害の進行および脳萎縮の進行といった動的過程に対する抗精神病薬の効果については，方法論上の困難さもあって，ほとんど検討されていない。ただし，脳の形態変化の進行については，いくつかの知見がある。 Lieberman ら 5）は，初発エピソードの統合失調症では，全脳灰白質の進行性体積減少は haloperidol 使用群で顕著であるが，olanzapine 使用群では惹起されないことを報告した。van Haren ら 35）は，初発エピソードに限定しない統合失調症では，5 年間での左上前頭領域灰白質の体積減少は，この間の olanzapine あるいは clozapine の総使用量と逆相関することを示した。前述のように，我々は，病態進行の鍵となる要素現象として critical period における精神病エピソード時のグルタミン酸放出増加を推定した。実際に MRS（magnetic resonance spectroscopy）を用いた研究により，初発エピドード統合失調症患者において，グルタミン酸放出増加を示唆する所見が報告されている 34）。これらのことから，精神病エピドード発現時におけるグルタミン酸放出増加を抑制しうる薬物が，統合失調症の病態進行を阻止する可能性が推定される。我々は，上記の新たな病態進行モデルを用いて，十分量の olanzapine や risperidone が覚醒剤単回投与時のグルタミン酸放出増加を抑制することで，覚醒剤反復投与による NMDA 受容体遮断薬の常同行動惹起作用の亢進の形成，PPI 障害の形成および内側前頭前野でのアポトーシス誘導を阻止することを明らかにした 3）。同様に，急性期介入に有用と位置づけられている aripiprazole6），補助薬として抗精神病薬と併用される場合のある valproate10）や lamotrigine25）にも同様の病態進行. 阻止効果があるという結果を得ている。 Naturalistic study にみられるように，統合失調症治療をパラダイムシフトとして，精神病症状の改善という横断面の病態への取り組みからさらに進めて，寛解率の高い薬物を，良好なアドヒアランスを得ながら維持し再発を防止するという縦断面での病態への取り組みが重視されるようになった。こうした統合失調症の長期予後を見据えた取り組みの大前提には，再発・再燃の反復，未治療期間などの時間経過とともに病態が進行する場合があるという病態論であることから，このような観点に立った臨床研究の充実が望まれる。. ５．病態進行 stage に応じた薬物療法の位置づけ統合失調症の病期を，中井は 24），急性期，回復時臨界期，寛解初期，寛解後期および慢性病態に分けて，疾病の段階に応じた治療目標を設定している。中安も 26），統合失調症の病態進行を，初期，極期，後遺期からなる「Schub」としてとらえている。我々の病態進行モデルでは，病態進行中 stage と病態進行の結果として惹起された残遺病態 stage の 2 つの stage を区別して，stage に応じた薬物療法を行う重要性を示唆する。すなわち，ドパミン放出増加に伴うグルタミン酸放出増加が惹起されている病態進行中 stage では，グルタミン酸放出増加抑制効果を有する薬物を用いた介入を行い，治療抵抗性，認知機能障害および脳萎縮などの進行阻止を目指し，病態進行の結果 NMDA 受容体機能低下が惹起され，治療抵抗性や認知機能障害が発現している残遺病態 stage においては，今後臨床に登場する可能性の高いグリシン系薬物の使用 16），NMDA 受容体を介したグルタミン酸系神経伝達を促進しうる olanzapine や clozapine27）による残遺状態からの回復を目指した治療が求められるであろう。今後は，我々の病態進行モデルを用いて，病態 stage を病態進行中 stage と残遺病態 stage に明確に区別して，現有あるいは将来臨床導入が期待される薬物の効果についてさらなる検討をして行きたい。これまで，抗精神病薬の開発のためのスクリー.

(5) 脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年. ニングは，chrolpromazine や haloperidol などの D2 型受容体遮断作用が発見された当初には，覚醒剤を実験動物に単回投与した際のドパミン放出増加に関連した行動あるいは神経化学的指標に対する抑制効果からの D2 型受容体遮断力価の検討に立脚し，その後は D2 受容体遮断薬の治療効果上の限界から，PCP などの NMDA 受容体遮断薬を実験動物に単回投与した際の常同行動，PPI 障害，後部帯状回における神経変性などの行動科学的および組織化学的指標に対する抑制効果からの MDA 受容体を介した神経伝達促進作用の検討に立脚してきた。我々のモデルを用いると，精神病エピソード時に想定されるドパミン放出亢進に伴うグルタミン酸放出の反復による，治療抵抗性への進行，認知機能障害の進行およびアポトーシス誘導といった 3 様態の阻止効果を，グルタミン酸放出増加を惹起する用量の覚醒剤反復投与による，NMDA 受容体遮断薬 challenge injection による常同行動惹起効果に対する cross sensitization の形成，challenge injection をしない条件下での PPI 障害の形成および内側前頭前野でのアポトーシス誘導といった 3 様態に対する阻止効果の有無という視点から抗精神病薬をスクリーニング可能と考える。. ６．おわりに統合失調症臨床への取り組みの要諦は，発症予防を目的とした早期介入，発症後最短期間での初期治療の開始，病態進行を阻止する治療法および残遺状態からの回復を目指した治療法の確立などの全てを視野に入れ，予後の最良化を目指すことである。我々の病態進行モデルは，これらの治療法確立の基盤である病態理解に資するものと考える。文献 1） Abekawa T, Honda M, Ito K, et al（2003） Effects of NRA0045, a novel potent antagonist at dopamine D4, 5-HT2A, and α1 adrenaline receptors, and NRA0160, a selective D 4 receptor antagonist, on phencyclidine-induced behavior. 315. and glutamate release in rats. Psychopharmacology 169 ： 247-256. 2）安部川智浩, 北市雄士, 松山哲晃, 他（2004）「統合失調症の警告期状態」に対する非定型抗精神病薬の使用経験. 精神神経学雑誌 106 ： 1357-1372. 3） Abekawa T, Ito K, Nakagawa S, et al（2008） Olanzapine and risperidone block a high dose of methamphetamine-induced schizophrenia-like behavioral abnormalities and accompanied apoptosis in the medial prefrontal cortex. Schizophr Res 101 ： 84-94. 4）安部川智浩, 伊藤侯輝, 仲唐安哉, 他（2008）統合失調症の病態進行, 治療抵抗性形成のメカニズムと神経保護について. 脳と精神の医学 19 ： 1-5. 5）安部川智浩, 伊藤侯輝, 豊巻敦人, 他（2008）早期介入・初期治療の意義とその生物学的理解. Schizophrenia Frontier 9 ： 44-50. 6） Abekawa T, Ito K, Nakato Y, et al（投稿中） Effects of aripiprazole and haloperidol on the progression to schizophrenia-like behavioral abnormalities and apoptosis in a novel animal model for schizophrenia. 7）安部川智浩, 伊藤侯輝, 仲唐安哉, 他（2009）病態進行と回復における薬物療法の意義. Schizophrenia Frontier 10 ： 41-46. 8） Bakshi VP, Swerdlow NR, Geyer MA（1994） Clozapine antagonizes pehncyclidine-induced deficits in sensorimotor gating of the startle response. J Pharmacol Exp Ther 271 ： 787-794. 9） Corbett R, Camacho F, Woods AT, et al（1995） Antipsychotic agents antagonize non-competitive N-methyl-D-aspartate antagonist-induced behaviors. Psychopharmacology 120 ： 67-74. 10） Ito K, Abekawa T, Nakato Y, et al（2007） Valproate blocks a high dose of methaphetamine-induced apoptosis in the medial prefrontal cortex and accompanied neuroplastic PPI deficit. Society for Neurosci Abstr 657.26. 11） Javitt DC, Zukin SR（1991）Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 148 ： 1301-1308. 12） Javitt DC, Sershen H, Hashim A, et al（1997） Reversal of phencyclidine-induced hyperactivity by glycine and the glycine uptake inhibitor glycyldodecylamide. Neuropsychopharmacology.

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