エクリラ 400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 2 目次 略語及び専門用語一覧表... 6 全臨床試験一覧表 製品開発の根拠 申請医薬品の薬理学的分類 目標適応症の臨床的 病態生理学的側面及び臨床

エクリラ

400μg ジェヌエア 30 吸入用

エクリラ

400μg ジェヌエア 60 吸入用

(アクリジニウム臭化物)

第

2 部 CTD の概要(サマリー)

2.5 臨床に関する概括評価

杏林製薬株式会社

目次 略語及び専門用語一覧表 ... 6 全臨床試験一覧表 ... 7 2.5.1 製品開発の根拠 ... 11 2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類 ... 11 2.5.1.2 目標適応症の臨床的・病態生理学的側面及び臨床試験実施に関する科学的背景... 11 2.5.1.3 臨床試験計画 ... 12 2.5.1.3.1 海外での臨床開発の概略 ... 12 2.5.1.3.2 日本の臨床開発の概略 ... 12 2.5.1.3.3 臨床データパッケージ ... 13 2.5.1.4 医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の遵守 ... 14 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 ... 15 2.5.2.1 製剤開発 ... 15 2.5.2.2 生物薬剤学的評価 ... 15 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ... 15 2.5.3.1 薬物動態 ... 16 2.5.3.1.1 吸収 ... 16 2.5.3.1.2 分布 ... 16 2.5.3.1.3 代謝 ... 16 2.5.3.1.4 排泄及び消失 ... 17 2.5.3.1.5 健康成人とCOPD 患者の比較 ... 17 2.5.3.1.6 反復投与時の薬物動態 ... 17 2.5.3.1.7 用量依存性 ... 18 2.5.3.2 内的要因に関する薬物動態 ... 18 2.5.3.2.1 腎機能 ... 18 2.5.3.2.2 肝機能 ... 18 2.5.3.2.3 年齢 ... 18 2.5.3.2.4 人種差の影響 ... 18 2.5.3.3 外的要因に関する薬物動態 ... 19 2.5.3.3.1 薬物間相互作用 ... 19 2.5.3.4 薬力学的作用 ... 19 2.5.3.4.1 気管支拡張作用 ... 19 2.5.3.4.2 QT/QTc 間隔への影響 ... 19 2.5.4 有効性の概括評価 ... 20 2.5.4.1 有効性に関する主要な試験の試験デザイン ... 20 2.5.4.1.1 国内第II 相用量設定試験(ブリッジング試験)(KRPAB1102-D201 試験) ... 20 2.5.4.1.2 海外第III 相検証試験(ブリッジング対象試験) (M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験) ... 20 2.5.4.1.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)... 21 2.5.4.1.4 海外長期投与試験 ... 21 2.5.4.1.4.1 LAS-MD-36 試験 ... 21 2.5.4.1.4.2 LAS-MD-35 試験 ... 21

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 3

2.5.4.1.4.3 LAS-MD-38 PartB 試験 ... 21

2.5.4.1.5 有効性を評価したその他の試験 ... 21

2.5.4.2 有効性に関する主要な試験の被験者背景 ... 22

2.5.4.2.1 国内第II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験) ... 22

2.5.4.2.2 海外第III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験) ... 22

2.5.4.2.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)... 23

2.5.4.2.4 海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験) ... 24

2.5.4.3 主要な試験結果の要約 ... 25 2.5.4.3.1 呼吸機能検査 ... 25 2.5.4.3.2 TDI focal スコア ... 26 2.5.4.3.3 SGRQ 総スコア ... 27 2.5.4.3.4 その他の呼吸機能検査 ... 28 2.5.4.3.5 COPD 増悪 ... 29 2.5.4.3.6 SABA の使用回数 ... 29 2.5.4.3.7 COPD 症状 ... 29 2.5.4.3.8 運動耐容能 ... 30 2.5.4.4 部分集団における検討 ... 30 2.5.4.5 海外臨床データの外挿可能性の検討 ... 30 2.5.4.5.1 内因性民族的要因 ... 30 2.5.4.5.2 外因性民族的要因 ... 30 2.5.4.5.3 日本人と外国人の薬物動態の比較 ... 30 2.5.4.5.4 国内ブリッジング試験と海外ブリッジング対象試験の有効性及び安全性の比較... 30 2.5.4.5.5 結論 ... 31 2.5.4.6 推奨用法・用量 ... 31 2.5.4.7 効果の持続、耐薬性 ... 32 2.5.4.8 有効性の結論 ... 32 2.5.5 安全性の概括評価 ... 33 2.5.5.1 安全性の評価に関する概要 ... 33 2.5.5.2 データの出典及び曝露 ... 33 2.5.5.2.1 国内臨床試験 ... 33 2.5.5.2.2 海外臨床試験 ... 33 2.5.5.3 人口統計学的特性及びその他の特性 ... 34 2.5.5.3.1 国内臨床試験 ... 34 2.5.5.3.2 海外臨床試験 ... 34 2.5.5.4 有害事象 ... 34 2.5.5.4.1 比較的よくみられる有害事象 ... 34 2.5.5.4.1.1 国内臨床試験 ... 34 2.5.5.4.1.2 海外臨床試験 ... 37 2.5.5.4.1.3 発現時期別有害事象 ... 42 2.5.5.4.2 死亡及びその他の重篤な有害事象 ... 42 2.5.5.4.2.1 死亡 ... 42 2.5.5.4.2.2 その他の重篤な有害事象 ... 43 2.5.5.4.2.3 その他重要な有害事象 ... 47

2.5.5.4.2.4 器官別又は症候群別有害事象の解析 ... 48 2.5.5.5 臨床検査 ... 52 2.5.5.6 バイタルサイン、身体所見及び安全性に関連する他の観察項目 ... 52 2.5.5.6.1 バイタルサイン ... 52 2.5.5.6.2 心電図 ... 52 2.5.5.6.2.1 国内臨床試験 ... 52 2.5.5.6.2.2 海外臨床試験 ... 52 2.5.5.7 特別な患者集団及び状況下における安全性 ... 52 2.5.5.7.1 内因性要因 ... 52 2.5.5.7.1.1 年齢及び性別 ... 52 2.5.5.7.1.2 肝機能障害患者 ... 53 2.5.5.7.1.3 腎機能障害患者 ... 53 2.5.5.8 妊娠及び授乳時の使用 ... 53 2.5.5.9 過剰投与 ... 53 2.5.5.10 薬物乱用 ... 53 2.5.5.11 離脱症状及び反跳現象 ... 54 2.5.5.12 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ... 54 2.5.5.13 市販後データ ... 54 2.5.5.14 安全性の結論 ... 54 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ... 55 2.5.6.1 アクリジニウム臭化物のベネフィット ... 55 2.5.6.2 アクリジニウム臭化物のリスク ... 56 2.5.6.3 アクリジニウム臭化物のベネフィット-リスクプロファイル ... 57 2.5.7 参考文献 ... 58 表一覧 表 2.5.1-1 臨床試験一覧 ... 14 表 2.5.4-1 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D201 試験) (FAS) ... 22 表 2.5.4-2 人口統計学的及びその他の特性(M/34273/34 試験) (ITT) ... 22 表 2.5.4-3 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-33 試験) (ITT) ... 23

表 2.5.4-4 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-38 PartA 試験) (ITT)... 23

表 2.5.4-5 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D301 試験) (FAS) ... 24

表 2.5.4-6 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB) (ITT) ... 24

表 2.5.4-7 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験のトラフ FEV1及びピーク FEV1 26 表 2.5.4-8 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の TDI Focal スコア ... 27

表 2.5.4-9 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験の SGRQ 総スコア ... 28 表 2.5.5-1 KRPAB1102-D201 試験の有害事象発現頻度(いずれかの群で 2%以上)（1/2） ... 35 表 2.5.5-2 KRPAB1102-D301 試験の有害事象発現頻度(2%以上) ... 37 表 2.5.5-3 海外臨床試験(BID グループ 1A)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（1/2） 38 表 2.5.5-4 海外臨床試験(BID グループ 1B)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上) ... 40

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 5 表 2.5.5-5 海外臨床試験(M/34273/39 試験)の有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2%以上)（1/2） 41 表 2.5.5-6 海外臨床試験(BID グループ 1A)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2 例以 上) ... 44 表 2.5.5-7 海外臨床試験(BID グループ 1B)の重篤な有害事象発現頻度 (いずれかの群で 2 例以 上)（1/2） ... 45 図一覧 図 2.5.1-1 臨床データパッケージの概略図 ... 13

略語及び専門用語一覧表

略語及び専門用語 用語の説明

AB aclidinium bromide：アクリジニウム臭化物

ADME Absorption, distribution, metabolism, excretion：吸収、分布、代謝、排泄 AUC Area-under-the-curve：曲線下面積

BDI Baseline dyspnoea index：ベースライン呼吸困難指数 BID Bis In Die：1 日 2 回投与

BLQ Below the lower limit of quantification：定量下限未満 BuChE Butyrylcholinesterase：ブチリルコリンエステラーゼ Cmax Maximum observed plasma concentration：最高血漿中濃度

CI Confidence interval：信頼区間

COPD Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患 CV Coefficient of variation：変動係数

CYP450 Cytochrome P450：チトクローム P450 DPI Dry powder inhaler：吸入粉末剤

FEV1 Forced expiratory volume in 1 second：1 秒量

FVC Forced vital capacity：努力肺活量 IC Inspiratory capacity：最大吸気量 ITT Intent-to-treat

LABA Long Acting β2 Agonist：長時間作用性 β2刺激薬

LAMA Long acting muscarinic antagonist：長時間作用性抗コリン薬 LAS34823 アクリジニウム臭化物のアルコール代謝物のコード番号 LAS34850 アクリジニウム臭化物のカルボン酸代謝物のコード番号 P-gp P-glycoprotein：P 糖タンパク質

PIF Peak inspiratory flow：吸気流速 QD Quaque Die：1 日 1 回投与 QOL Quality of life：生活の質

QT Time in msec from start of the Q wave to end of the T wave：Q 波開始から T 波終了までの時間

QTc QT interval corrected for heart rate：心拍数で補正した QT 間隔

SABA Short Acting β2 Agonist：短時間作用性 β2刺激薬

SAMA Short-acting muscarinic antagonist：短時間作用性抗コリン薬

SGRQ St. George’s Respiratory Questionnaire：セント・ジョージ呼吸器質問票 定義：COPD の疾患特異的な QOL 評価指標

S9 Submitochondrial fraction TDI Transition dyspnoea Index：経過的呼吸困難指数 tmax Time to reach Cmax：最高血漿中濃度到達時間

t1/2 Elimination half-life：消失半減期

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 7 全臨床試験一覧表 試験番号 CTD 番号 資料区分 試験の相 試験目的 試験デザイン 用法・用量a 投与期間 対象 割付被験者数 生物薬剤学的試験 M/34273/03 5.3.3.1-2 参考 第I 相 薬物動態 安全性 非盲検 非対照 99m_{Tc で放射性標識した} AB 200 μg 単回吸入投与 外国人 健康成人 12 例 M/34273/07 5.3.5.4-1 参考 第II 相 吸入器の評価 非盲検 無作為化 クロスオーバー 各吸入器(Almirall 吸入器及び Handihaler)で約 10 分間隔で 3 回吸入。 Almirall 吸入器：プラセボ(乳糖) を含む Handihaler ：硬カプセル内にプ ラセボ(乳糖)を含む 外国人 COPD 患者 48 例 臨床薬物動態試験 KRPAB1102-D202 5.3.3.2-1 評価 第II 相 薬物動態 安全性 非盲険 非対照 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与 7 日間 × 2 回 日本人 COPD 患者 13 例 M/34273/01 5.3.3.1-4 参考 第I 相 薬物動態 安全性 単盲検 無作為化 プラセボ対照 用量漸増 1. AB 600 μg 2. AB 1200 μg 3. AB 1800 μg 4. AB 2400 μg 5. AB 3000 μg 6. AB 3600 μg 7. AB 4200 μg 8. AB 4800 μg 9. AB 5400 μg 10. AB 6000 μg 11.プラセボ 単回吸入投与 外国人 健康成人 16 例 M/34273/05 5.3.1.1-1 参考 第I 相 薬物動態 安全性 第I 部： 単盲検 無作為化 プラセボ対照 用量漸増 第II 部： 非盲検 無作為化 クロスオーバー 第I 部： 1. AB 25 μg 2. AB 50 μg 3. AB 100 μg 4. AB 200 μg 5. AB 300 μg 6. AB 400 μg 7.プラセボ 単回静脈内投与(5 分間) 第II 部： 1. AB 200 μg 単回吸入投与又は単回静脈内 投与(5 分間) 外国人 健康成人 24 例 (第 I 部：12 例、 第II 部：12 例) M/34273/06 5.3.3.1-5 参考 第I 相 薬物動態 安全性 単盲検 無作為化 プラセボ対照 クロスオーバー 用量漸増 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ QD 吸入投与、5 日間 × 4 回 外国人 健康成人 16 例 LAS-PK-12 5.3.3.1-1 参考 第I 相 薬物動態 安全性 単盲検 無作為化 プラセボ対照 用量漸増 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ BID 吸入投与、7 日間 外国人 健康成人 30 例

試験番号 CTD 番号 資料区分 試験の相 試験目的 試験デザイン 用法・用量a 投与期間 対象 割付被験者数 M/34273/08 5.3.3.3-1 参考 第I 相 薬物動態 安全性 非盲検 非対照 1. AB 400 μg 単回吸入投与 外国人 健康成人：6 例 腎機能障害者： 18 例 M/34273/09 5.3.3.3-2 参考 第I 相 薬物動態 安全性 非盲検 非対照 1 期：AB 200 μg 2 期：AB 400 μg QD 吸入投与、3 日間 外国人 COPD 患者(高齢 /非高齢者) 24 例 M/34273/04 5.3.3.1-3 参考 第I 相 薬物動態 安全性 非盲検 無作為化 非対照

1. [phenyl -U-14_{C]-AB 400 μg}

2. [glycolyl -U-14_{C]-AB 400 μg}

単回静脈内投与(5 分間) 外国人 健康成人 12 例 臨床薬力学試験 M/34273/00 5.3.4.1-2 参考 第I 相 薬物動態 薬力学 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 クロスオーバー 用量漸増 1. AB 50 μg 2. AB 300 μg 3. AB 600 μg 4.プラセボ 単回吸入投与 × 3 回 外国人 健康成人 12 例 M/34273/21 5.3.4.2-1 参考 第II 相 薬物動態 薬力学 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 クロスオーバー 用量漸増 1. AB 100 μg 2. AB 300 μg 3. AB 900 μg 4.プラセボ 単回吸入投与 × 4 回 外国人 COPD 患者 17 例 Thorough QT/QTc 試験 M/34273/11 5.3.4.1-1 評価 第I 相 QT/QTc 安全性 二重盲検(陽性 対照は非盲検) 無作為化 プラセボ対照 陽性対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 800 μg 3.プラセボ QD 吸入投与、3 日間 4.モキシフロキサシン 400 mg QD 経口投与、3 日間 外国人 健康成人 272 例 1 日 2 回投与の有効性/安全性評価に関する試験 KRPAB1102-D201 5.3.5.1-1 評価 第II 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 1. AB 100 μg 2. AB 200 μg 3. AB 400 μg 4.プラセボ BID 吸入投与、4 週間 日本人 COPD 患者 384 例 M/34273/34 5.3.5.1-2 評価 第III 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3.プラセボ BID 吸入投与、24 週間 外国人 COPD 患者 828 例 LAS-MD-33 5.3.5.1-3 評価 第III 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3.プラセボ BID 吸入投与、12 週間 外国人 COPD 患者 561 例 LAS-MD-38 PartA 5.3.5.1-4 評価 第III 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3.プラセボ BID 吸入投与、12 週間 外国人 COPD 患者 544 例 KRPAB1102-D301 5.3.5.2-3 評価 第III 相 安全性 有効性 非盲検 非対照 1. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間 日本人 COPD 患者 146 例

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 9 試験番号 CTD 番号 資料区分 試験の相 試験目的 試験デザイン 用法・用量a 投与期間 対象 割付被験者数 LAS-MD-36b 5.3.5.1-7 参考 第III 相 安全性 有効性 二重盲検 無作為化 非対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間 外国人 COPD 患者 291 例 LAS-MD-35 5.3.5.1-8 参考 第III 相 安全性 有効性 二重盲検 無作為化 非対照 並行群間 1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与、52 週間 外国人 COPD 患者 605 例 LAS-MD-38 PartBc 5.3.5.2-2 参考 第III 相 安全性 有効性 非盲検 非対照 1. AB 400 μg BID 吸入投与、40 週間 外国人 COPD 患者 448 例 M/34273/29 5.3.5.1-5 参考 第II 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 クロスオーバー 1. AB 100 μg 2. AB 200 μg 3. AB 400 μg 4. For 12 μg 5.プラセボ BID 吸入投与、7 日間 × 5 回 外国人 COPD 患者 79 例 M/34273/23 5.3.5.1-6 参考 第II 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 クロスオーバー 1. AB 400 μg 2. Tio 18 μg 3.プラセボ BID 吸入投与(Tio 18 µg は QD 吸入投与)、15 日間 × 3 回 外国人 COPD 患者 30 例 M/34273/39 5.3.5.1-15 参考 第III 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 並行群間 1. AB 400 μg 2. Tio 18 μg 3.プラセボ BID 吸入投与(Tio 18 µg は QD 吸入投与)、6 週間 外国人 COPD 患者 414 例 M/34273/40 5.3.5.1-16 参考 第III 相 薬力学 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 クロスオーバー 1. AB 400 μg 2.プラセボ BID 吸入投与、3 週間 × 2 回 外国人 COPD 患者 112 例 1 日 1 回投与の有効性/安全性評価に関する試験 M/34273/22 5.3.5.1-9 参考 第II 相 有効性 安全性 二重盲検(実薬 対照は非盲検) 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 並行群間 1. AB 25 μg 2. AB 50 μg 3. AB 100 μg 4. AB 200 μg 5. AB 400 μg 6. Tio 18 μg 7.プラセボ QD 吸入投与、4 週間 外国人 COPD 患者 464 例 M/34273/24 5.3.5.1-10 参考 第III 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 クロスオーバー 1. AB 200 μg 2. Tio 18μg 3.プラセボ 単回吸入投与 × 3 回 外国人 COPD 患者 115 例 M/34273/25 5.3.5.1-11 参考 第II 相 有効性 安全性 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 クロスオーバー 1. AB 200 μg 2.プラセボ QD 吸入投与(朝又は夜) 7 日間 × 3 回 外国人 COPD 患者 69 例

試験番号 CTD番号 資料区分 LAS、MD、 CL26 53.5.1-12 参考 試験の相 試験目的 MB4273BO 53.5.1-13 参考 第Ⅲ相 有効性 安全性 MB4273/31 5.3.5.1-14 参考 第Ⅲ相 有効性 安全性 試験デザイン a:1回投与量を示した。 b: LAS.MD・33試験からの延長試験 C: LAS、MD、38PartA 試験からの延長試験 For:ホノレモテローノレ、 Tio :チオトロビウム 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群問 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 並行群間 第Ⅲ相 有効性 安全性 本承認申請で安全性評価に使用したアクリジニウム臭化物ノホルモテロール配合剤に関する 臨床試験一覧表、 試験番号 _{用法・用量゜} 試験の相 試験デザイン CTD番号 投与期間 試験目的 資料区分 配合剤に関する試験 第Ⅱ相 有効性 安全性 1. AB 200 μg 2.プラセボ QD吸入投与、 6週間 用法・用量゜ 投与期問 1. AB 200 μg 2.プラセボ QD吸入投与、 52週間 1. AB/For 200/6 μ8 入U273FO/23 2. AB/For 200/12 μg 3.5.4-2 参考 3. AB/For 200/18 μg 4. AB 200 μg 5. For 12 μg 6.プラセボ QD吸入投与、4週間 二重盲検 第Ⅱ相 1. AB/ For 200/6 μg M/40464/26 有効性 無作為化 2. AB/For 200/12 μg 5.3.5.4-3 参考 安全性 プラセボ対照 3. AB 200 μg 実薬対照 4. For 12 μg 5.プラセボ クロスオーバー 別D吸入投与 14日間 4 回 二重盲検 第Ⅱ相 1. AB/For 4006 μg C、MD・27 無作為化 有効性 2. AB/FO「 400 12 μg 3.5.4・4 安全性 プラセボ対照 参考 3. AB 400 μg 実薬対照 4. For 12 μg 5.プラセボ クロスオーバー 引D吸入投与 14日間 4回 非盲検 第1相 1. AB / For 400/12 μg M/40464川2 薬物動態 無作為化 5.3.5.4-5 _{2. AB 400 μg} 参考 安全性 実薬対照 3' For 12 μg クロスオーバー単回投吸入与"3回

^■までに完了した試験。安全性評価対象はプラセボ群及びアクリジニウム臭化物群のみ。

:1 回投与量を示した。 For:ホノレモテロール 外国人 COPD患者 128 例 1. AB 200 μg 2.プラセボ QD吸入投与、 52週問 対象 割付被験者数 対象 割付被験者数 外国人 COPD患者 181 例 外国人 健康成人 30 例 外国人 COPD患者 843 例 外国人 COPD患者 566 例 外国人 COPD患者 B5例 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 実薬対照 並行群問 外国人 COPD患者 8叫例

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 11 2.5.1 製品開発の根拠 2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の可逆的気道収縮には副交感神経の興奮によって放出されるアセチ ルコリンが重要な役割を担っている。副交感神経節後線維末端から放出されたアセチルコリンが 気道平滑筋上のムスカリン受容体を刺激し、気道を収縮させる。 合成四級アンモニウム化合物であるアクリジニウム臭化物(化学名：(3R)-3-[2-Hydroxy-2,2-di (thiophen-2-yl)acetyloxy]-1-(3-phenyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide)は、Almirall,S.A 社(以下、Almirall 社)によって創製された長時間作用性抗コリン薬(以下、LAMA)である。エクリ ラ 400μg ジェヌエア(以下、本剤)はアクリジニウム臭化物を有効成分とし、Almirall 吸入器(日本 での商標名はジェヌエア)を用いて投与する DPI 製剤である。 アクリジニウム臭化物は、吸入投与により作用部位である肺に直接到達し、気道平滑筋のムス カリン受容体に対し、アセチルコリンと競合的に拮抗する。その結果、アセチルコリンによる収 縮を抑制し、呼吸機能改善を促進する。作用部位及び粘膜から吸収されたアクリジニウム臭化物 は非酵素的な加水分解又は血漿中のエステラーゼにより、薬理学的に不活性なLAS34823(アルコ ール代謝物)と LAS34850(カルボン酸代謝物)へ速やかに代謝されることが明らかとなっており、 抗コリン作用に由来する副作用の発現が少ないことが期待される。 2.5.1.2 目標適応症の臨床的・病態生理学的側面及び臨床試験実施に関する科学的背景 COPD はタバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じる肺の炎症性疾患であ る。呼吸機能検査で正常に復すことのない気流閉塞を示し、徐々に生じる労作時の息切れと慢性 の咳、痰を特徴とする 1)。気流閉塞は末梢気道病変と気腫性病変が様々な割合で複合的に作用す ることにより起こり、その病態は通常進行性である。また、COPD の病態は全身性の炎症であり、 るい痩、骨格筋の減少、骨粗鬆症、抑鬱、心血管系疾患など様々な全身併存症の一因となりうる と考えられている。併存疾患はCOPD の重症度や QOL、生命予後に影響を及ぼすことから、その 予防と治療の必要性も高まっている。 COPD の薬物療法の中心は気管支拡張薬であり、その選択に際しては患者ごとに薬剤の治療反 応性を検討し、重症度に応じて段階的に使用すること、また、薬剤の投与経路として作用と副作 用のバランスから吸入を選択することが推奨されている。気管支拡張薬には抗コリン薬、β2刺激 薬、メチルキサンチンの3 系統があるが、これらの作用機序は異なるため、単剤での効果が不十 分な場合は、単剤の増量よりも気管支拡張の上乗せ効果を期待した多剤併用が推奨されている1)。 日本呼吸器学会の COPD ガイドラインに記載されている I 期以上の安定期の COPD 患者では LAMA 又は長時間作用性 β2刺激薬(以下、LABA)の定期使用が推奨され、必要に応じて SAMA 又

はSABA を併用することとされている1)。現在、本邦で市販されているLAMA は、1 日 1 回投与 のチオトロピウム臭化物(以下、チオトロピウム)及びグリコピロニウム臭化物(以下、グリコピロ ニウム)の 2 種類のみであり、新たな LAMA を開発することは COPD 治療の選択肢を増やすこと ができる。さらに本剤は1 日 2 回投与により、早朝及び夜間を含めた 1 日を通して COPD 症状を コントロールすることが可能であり、患者のライフスタイルに合わせた新たな治療として提供で きる可能性があると考えた。また、本剤で使用している吸入器は呼吸機能が低下したCOPD 患者 においても吸入可能な特性を有しており、簡便な操作で1 回の吸入が正確に行える等の利便性も 有している。このような本剤をCOPD 治療の現場へ提供することは患者のアドヒアランスの向上 にもつながると考える。

臨床試験計画 2.5.1.3

本剤は、欧米において AlmiraⅡ社と Forest Laboratorieslnc.との共同開発により、 COPD におけ る症状緩和の維持療法に係る効能・効果で2012年7月に承認を取得している。本邦においては、 杏林製薬株式会社がAlmiraΠ社より導入し、海外臨床データを活用するブリッジング戦略に基づ いた臨床開発を実施した。 海外での臨床開発の概略 2.5.1.3.1 欧米においては当初1日1回投与を用法とした開発が進められ、その臨床試験として、用量反 応試験(M34273/22 試験)、第Ⅱ1相検証試験(M/34273B0 及び酬34273B1 試験)等が実施された。 しかしながら、これらの試験の結果よりアクリジニウム臭化物の 1日1回投与は、気管支拡張効 果の持続性の観点から最適な用法ではないことが示唆されたため、1日2回投与に変更し、その 後の開発が進められた。 1日2回投与の有効性及び安全性を検討する試験として下記の臨床試験が実施された。 アクリジニウム臭化物の 1日2回投与による気管支拡張効果を明らかにするため、チオトロピ ウム(M34273/23試験)及びホルモテローノレ(M/34273/29試験)の気管支拡張効果と比較する第Π相 試験が実施された。なお、酬34273/29試験ではアクリジニウム臭化物の 1日2回投与の用量反応 性の検討も行われた。 第Ⅱ1相検証試験としては、 M34273B4試験(24週間投与)、 LAS・MD、33 試験(12週問投与)及び LAS・MD・38PadA試験(12週間投与)の3 試験が実施され、アクリジニウム臭化物 1 回200μg及び 400μg1日2回投与の有効性及び安全性が評価された。これら3試験の試験デザインは投与期間、 副次評価項目の構成以外は、ほぼ同様であった。 アクリジニウム臭化物1回200μg及び400μB1日2回の長期投与時の安全性及び有効性を評価 することを目的としてLAS、MD、35及びLAS、NΦ、36試験(LAS、MD、33試験からの延長試験)が実施

された。また、 LAS・MD・38 PaHA試験の延長試験(LAS・MD・38 PartB試験)としてアクリジニウム 臭化物400μgの長期投与時の安全性及び有効性が検討された。 さらに、1日 2 回投与の有効性評価に関わる臨床試験として運動耐容能の改善を評価した M34273/40試験、及び6週間投与時のチオトロピウムとの比較を行ったM34273B9試験が実施 された。 なお、生物薬剤学的試験(肺内分布の検討: M/34273川3 試験、絶対的バイオアベイラビリティ の検討:酬34273川5試験、吸入器の評価: M34273/07試験)及び薬物動態の検討(健康被験者及び COPD 患者対象、高齢者/非高齢者対象:八彰34273仭試験、腎機能障害患者対象:八心342乃08 試 験、ADN正の評価)並びにThomU帥QI/QTC試験(M/34273n1試験)を含めた臨床薬理試験が海外で 実施された。 日本の臨床開発の概略 2.5.132 本邦における本剤の開発は、先行する海外の臨床試験結果より、1日2回投与を用法と設定し、 また、海外臨床データを外挿するブリッジング戦略に基づき計画した。開発計画の立案にあたっ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構(以下、総合機構)との医薬占 ては、 相談 た。なお、 と判断したことから、 海外臨床試験結果との類似性は、国内ブリッジング試験を4週間投与と設定して海外ブリッジン

相談記録:1.B.2-1 及び 1.B2-2)を実施し、^

確認を行っ

エクリラ 400μジエヌエア グ対象試験の4週間投与時の結果を用いて確認した。 治験相談の結果を踏まえ、以下の3つの国内臨床試験を計画した。 D 日本人COPD患者を対象とした4週間反復投与試験(KRP綿Ⅱ02・D201試験)を国内第Ⅱ相用 量設定試験及びブリッジング試験として実施し、日本人におけるアクリジニウム臭化物の用 量反応性を確認し、臨床推奨用量を検討する。また、海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジング対 象試験: LAS・NΦ・33、酬3427334及びLAS・MD、38PartA試験)の結果との類似性を確認し、 海外臨床データの外挿可能性を検討する。 2)日本人COPD 患者における 7日間反復投与による薬物動態を検討する(KNAB1102、D202試 験)。また、既存の海外試験結果による外国人薬物動態と日本人薬物動態の類似性を検討す る。 3)日本人COPD患者における長期投与時の安全性を検討する(K即AB1102、D301試験)。 25 床に関する概括評価 KRPAB1102・D201 試験を実施し、1)の検討を行った結果、日本人におけるアクリジニウム臭化 物の用法・用量は 1回400μg1日2回が妥当であると考えられた。また、海外ブリッジング対象 試験結果との類似性が確認できたこと(2.5.4.5.4)、 2)の結果、日本人と外国人でアクリジニウム臭 化物の薬物動態に大きな差はないこと(2.5.4.5.3)、さらに国内外のガイドラインでCOPD の疾患概 念、病期分類及び治療指針に大きな相違はないこと(2.5..52)から、海外臨床データを外挿し、国 内申請における臨床データパッケージを構築した。なお、 U^

、総合機構との医薬占^■^トa談^

^相談記録:.32-3)において確認した。

臨床データパッケージ 2.5.133 臨床データパッケージの概略図及び臨床試験一覧を以下に示す(灰 Pa e 13 図 2.5.1-1 国内試験日本人データ) COPD患者を対象とした薬物動態試験 (KNAB1102・D202試験) 臨床データξツケージの概略図 海外試験(外国人データ 用量設定試験(プリッジング試験) 朋Π02・D201試験 長期投与試験(KRPABH侃、D301試験) 健康被験者を対象とした薬物動態試験 (LAS・PK・12試験) ブリッジング ^ 及び にニコ

'＼

11刃r0叫IQT/QTC試験 M/34273/11試験 その他の臨床薬理試験:10試験 評価資料 検証試験(ブリッジング対象試験) 八0342乃B4試験 検証試験(ブリッジング対象試験) AS・NΦ、33試験 検証試験(プリッジング対象試験) ASNΦ・38PartA試験 長期投与試験 (LAS・MD・35試験) (LAS・MD・36試験) LAS、MD、38 Part B試験) 第Ⅲ相試験 (NV34273/39試験) M/342乃/40試験) その他の臨床試験 12試験 臨床薬理 有効性・安全性

表 2.5.1-1 臨床試験一覧 試験の区分 種類 評価資料 参考資料 生物薬剤学 臨床薬理 肺沈着率を評価した 生物薬剤学的試験 － M/34273/03 試験(海外) バイオアベイラビリティ試験 － M/34273/05 試験(海外) 吸入器を評価した 生物薬剤学的試験 － M/34273/07 試験(海外) マスバランス試験 － M/34273/04 試験(海外) 健康被験者を対象とした 薬物動態試験 － M/34273/01 試験(海外) M/34273/06 試験(海外) LAS-PK-12 試験(海外) COPD 患者を対象とした 薬物動態試験 KRPAB1102-D202 試験(国内) － 健康被験者及び腎機能障害者を 対象とした内因性薬物動態試験 － M/34273/08 試験(海外) 高齢及び非高齢COPD 患者を 対象とした内因性薬物動態試験 － M/34273/09 試験(海外) 薬力学的試験 － M/34273/00 試験(海外) M/34273/21 試験(海外) Thorough QT/QTc 試験 M/34273/11 試験(海外) － 有効性 安全性 用量設定試験(ブリッジング試験) KRPAB1102-D201 試験(国内) － 検証試験(ブリッジング対象試験) M/34273/34 試験(海外) LAS-MD-33 試験(海外) LAS-MD-38 Part A 試験(海外) － 長期投与試験 KRPAB1102-D301 試験(国内) LAS-MD-35 試験(海外) LAS-MD-36 試験(海外) LAS-MD-38 Part B 試験(海外) 第II 相試験 － M/34273/29 試験(海外) M/34273/23 試験(海外) 第III 相試験 － M/34273/39 試験(海外) _{M/34273/40 試験(海外)} 2.5.1.4 医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の遵守 すべての臨床試験は、ヘルシンキ宣言の精神に基づき、各国の規制要件及び各臨床試験実施時 点におけるGCP を遵守し実施した。

エクリラ 400μジェヌエア 2.5 生物剤学に関する概括評価 2.52 製剤開発 2.52.1 本剤は 1 吸入あたり metered dose(容器に量り取られる量)としてアクリジニウム臭化物 400 μg が放出され、本邦での申請製剤として、30吸入用及び60吸入用の2種類がある。なお、国内臨 床試験では、いずれも60吸入用製剤を使用した。 本邦での開発開始前に海外では本剤の臨床試験の実施と並行して、 AlmiM11 吸入器の改良が進 められた。改良点は、 改良であり、これらの変更による薬物送達特性への影響は 認められないため、本剤の開発過程において生物学的同等性試験は実施していない(7U.D。 Pa e 15 生物薬剤学的評価 2522 アクリジニウム臭化物及びAlmim11吸入器の生物薬剤学的検討を3つの臨床試験で実施した。 結果を以下に示す。 (D アクリジニウム臭化物を吸入投与後、 metereddoseに対して30.1%が肺全体に沈着し、最中 心部の沈着率が9.90。で最大であった。アクリジニウム臭化物の肺沈着率は、類剤DP1の肺 沈着率5.5 32%の範囲内であった( )。 (2) AlmiraΠ吸入器にてアクリジニウム臭化物を200μg単回吸入投与したときの絶対的バイオ アベイラビリティは、同量を単回静脈内投与した場合の50。未満であった( )。 (3)中等症から重症のCOPD患者は、 Almiran吸入器を使用して吸入に必要な吸気流速を生じ させることができ、1回吸入量を確実に吸入し、正しく吸入器を操作することができた (2.フ.22)。 アクリジニウム臭化物の生物薬剤学的検討を行った臨床試験の詳細は 項に示す。 床に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 25.3 臨床薬理に関する検討は、各臨床試験とヒト生体試料を用いた加ν加0試験によって実施した。 アクリジニウム臭化物の単回及び反復吸入投与の薬物動態プロファイルは、健康被験者を対象 とした 6 つの臨床試験(M3427300、 M/34273/01、 M/342乃 05、酬34273/06、 M/342乃 11 及び LAS・PK・12試験)、腎機能障害被験者を対象とした 1試験(M34273川8試験)及びCOPD患者を対象 とした 3 試験(K即AB1102・D202、 M/342乃/09及びM/3427321 試験)で検討した。 初期の臨床試験(M/34273/00、 M34273/01、 M3427306、 M/34273 11 及び M/34273/21 試験)では、 使用した血奬中濃度測定方法の定量感度が低かったため、吸入投与時の血奬中アクリジニウム臭 化物濃度がすべてBLQとなるか、高用量投与時の濃度測定値のみ得られた。これら5試験につい ては曝露量評価を行える十分なデータが得られなかったため、薬物動態測定結果は参考値扱いと した。その後の臨床薬理試験(KRP綿1102、D202、 M34273/05、酬342乃08、酬3427309 及び LAS・PK・12試験)では、アクリジニウム臭化物及ぴその代謝物の測定に十分な感度を有する分析法 を用いたため、これらの試験により臨床薬物動態の評価を行った(272..2)。 吸入投与されたアクリジニウム臭化物の肺への沈着及び分布については M/34273/03 試験にて 検討し、また静脈内投与後のアクリジニウム臭化物の代謝と排池速度及び経路については M/342乃 04試験で検討した。 ハタ3427300及びNV34273/21試験では開発初期の薬力学的効果を検討し、 M34273/Ⅱ試験では 心臓の安全性及びQT間隔への影響を評価した。 臨床薬理試験に関する詳細は 項に示した。

ヒト生体試料を用いたin vitro 試験では、アクリジニウム臭化物の血漿タンパク結合、ヒト肝ミ クロソーム、ヒト肝S9 画分、ヒト肝細胞及びヒト肺ミクロソームにおける in vitro での代謝、肝 以外の細胞画分における安定性及び加水分解に関与するエステラーゼについて検討した。また、 アクリジニウム臭化物のヒトCYP450 及びヒトエステラーゼに対する影響及び P-gp の基質及び阻 害活性も検討した。これらの試験に関して、2.7.2.1.1項に概略を、2.6.4.4.4項及び2.6.4.5項に詳 細を示した。 2.5.3.1 薬物動態 2.5.3.1.1 吸収 日本人COPD 患者では、アクリジニウム臭化物の tmaxは吸入後 13～24 分であった。初回及び 最終投与後のCmax及びAUC は投与量に依存して増加した。トラフ濃度は投与 7 日目までに一定 値を示し、定常状態に達したと考えられた(2.7.2.2.2.1)。 アクリジニウム臭化物は吸入後肺から速やかに吸収され、tmaxは健康被験者で 5～12 分であり (外国人)、COPD 患者で 10～24 分であった(日本人及び外国人)。 アクリジニウム臭化物の全身曝露は、1 日 1 回又は 1 日 2 回の反復吸入投与のいずれも 200、400 及び800 μg の投与量で用量依存性を示し、かつ反復投与期間中に定常状態に到達した。Cmax及び AUC は CV(%)がおおよそ 40～60%と中程度のバラツキを示した。400 μg 単回吸入投与後又は反 復吸入投与時の初回投与後のCmaxはCOPD 患者が 70～140 pg/mL、健康被験者が 110～190 pg/mL と同程度であった。 吸入投与後のアクリジニウム臭化物の絶対的バイオアベイラビリティは5%未満であった。 LAS34850(カルボン酸代謝物)の全身曝露量は単回及び反復投与後ともにアクリジニウム臭化 物よりも50～100 倍以上高かった。一方、LAS34823(アルコール代謝物)はアクリジニウム臭化物 と同程度であった(2.7.2.3.2.1)。 2.5.3.1.2 分布 Almirall 吸入器による単回吸入投与後、アクリジニウム臭化物の肺全体への沈着率は 1 回用量 の30.1%(metered dose に対して)であった。肺の中心部から 6 つの同心円状に肺領域を分割し、各 領域への分布について検討したところ、中心部が最大(9.91%)であり、最も外側が最小(2.63%)で、 肺の全領域への沈着を確認した(2.7.2.2.5.1)。 アクリジニウム臭化物は血漿中で速やかに加水分解されるため、測定したタンパク結合率は代 謝物が結合した割合の結果と考えられ、タンパク結合率はLAS34850 で 87%、LAS34823 で 15% と見積もられた。アクリジニウム臭化物と結合する主な血漿タンパクはアルブミンであった (2.7.2.3.1)。 アクリジニウム臭化物200～400 μg を静脈内投与したときの分布容積は 95～302 L であった。 用量間における分布容積の差は、個体間変動が大きいこと、被験者数が少なかったことに起因し ていると考えられた。アクリジニウム臭化物吸入投与後の分布容積が大きかったことは、バイオ アベイラビリティが低かった結果と相関していると考えられた(2.7.2.3.2.2)。 2.5.3.1.3 代謝 In vitro 試験より、アクリジニウム臭化物の主代謝経路は化学的(非酵素的)及び酵素的な加水分 解であり、LAS34823 及び LAS34850 に代謝されることが確認された。アクリジニウム臭化物の 化学的(非酵素的)加水分解の半減期(リン酸緩衝液、pH 7.4、37°C)は 1.2 時間であった。酵素的加

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 17 水分解に関与する主なヒトエステラーゼは血漿中に存在する butyrylcholinesterase(BuChE)であっ た(2.7.2.3.1)。 健康被験者において、アクリジニウム臭化物は血漿中でLAS34823 及び LAS34850 へと速やか に加水分解されることを確認した(2.7.2.3.2.3)。 臨床試験及びin vitro 試験結果より、CYP450 分子種の代謝への寄与はアクリジニウム臭化物の 代謝クリアランスに対して小さかった(2.7.2.3.2.3及び2.4.3.4.2)。 2.5.3.1.4 排泄及び消失 アクリジニウム臭化物の単回投与後の未変化体としての尿中排泄率は低く、静脈内及び吸入投 与においてそれぞれ約1%及び 0.1%であった。アクリジニウム臭化物の尿中排泄率が低いことか ら、全身クリアランスにおける腎クリアランスの寄与は小さいと考えられた。静脈内投与後、代 謝物として投与量の65%が尿中に、33%が糞中に排泄された。 アクリジニウム臭化物の血漿中からのt1/2は、400 μg 単回吸入投与後 2.33 時間であった(腎機能 正常群)。一方、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、最終投与後の t1/2が長かったが(投与初日：4.91～5.91 時間、投与 7 日目：13.6～17.03 時間、日本人及び外国人)、 これは投与初日よりも7 日目の方が最終相における定量可能な採血点が増加したためと考えられ た。 代謝物の t1/2は、アクリジニウム臭化物 400 μg を単回吸入投与後の LAS34823 で 14.5 時間、 LAS34850 で 5.94 時間であった(腎機能正常群)。1 日 1 回 3 日間反復吸入投与後の t1/2は、LAS34823 で8.16～11.66 時間、LAS34850 で 10.21～11.58 時間であったが、1 日 2 回 7 日間反復吸入投与後 のt1/2は、LAS34823 で 14.3～26.00 時間、LAS34850 で 9.46～14.77 時間であった(2.7.2.3.2.4)。 2.5.3.1.5 健康成人とCOPD 患者の比較 アクリジニウム臭化物を健康男性被験者に単回吸入投与時、及びCOPD 患者に 1 日 1 回 3 日間 反復吸入投与時の投与初日におけるアクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850 の全身曝 露量(Cmax及び AUC)及び tmaxはいずれも同程度であった(2.7.2.3.2.5)。アクリジニウム臭化物は主

に血漿中からは非酵素的及び酵素的に加水分解することにより速やかに消失するため、COPD の 症状が健康成人と曝露量の違いを引き起こすとは考えにくい。よって、健康被験者を対象とした 薬物動態試験で得られた知見はCOPD 患者においても適用可能と考えられた。 2.5.3.1.6 反復投与時の薬物動態 日本人男性COPD 患者にアクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、アクリジニ ウム臭化物及びその代謝物(LAS34823 及び LAS34850)の血漿中濃度は投与量に依存した推移を示 した。またトラフ血漿中濃度推移から、最終投与日までに定常状態に到達していると考えられた。 外国人健康被験者にアクリジニウム臭化物を1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、アクリジニウム 臭化物の血漿中濃度は投与7 日目の朝と夜投与前、及び投与 7 日目の夜投与後 12 時間で同程度で あった。また、投与7 日目の朝及び夜投与後の AUCτ,ssも同程度であり、アクリジニウム臭化物の 反復投与によるクリアランスに変化はなかった。これらの結果から、最終投与日までに定常状態 に到達していると考えられた。 初回投与後と最終投与後のCmax及びAUC の比較による蓄積係数は、日本人及び外国人共に、 アクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850 のいずれも 2 前後であった(2.7.2.3.2.6)。

2.5.3.1.7 用量依存性

外国人健康被験者にアクリジニウム臭化物200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投 与時、定常状態の全身曝露量(Cmax及びAUC)は、アクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850

のいずれも用量依存的な増加が認められた(2.7.2.3.2.7)。 2.5.3.2 内的要因に関する薬物動態 2.5.3.2.1 腎機能 腎機能が正常な被験者及び腎機能障害患者(軽度、中等度及び高度)にアクリジニウム臭化物 400 μg を単回吸入投与時、アクリジニウム臭化物の腎クリアランス(CLR)は腎機能の低下に伴い減 少した。しかし、腎機能が正常な被験者でも48 時間以内のアクリジニウム臭化物の尿中排泄率は 約0.1%と低く、腎機能障害によりアクリジニウム臭化物及びその代謝物の腎排泄は低下するもの の、腎機能正常群と腎機能障害群で血漿薬物動態パラメータに有意な差はなかった。また、クレ アチニンクリアランス(CLcr)が低い被験者の全身曝露量(AUC)は増加する傾向がなく、全身曝露量 に対する腎機能障害の影響は小さかった。よって、腎機能障害を有する患者における用量調節の 必要性はないと考えられた(2.7.2.3.2.8)。 2.5.3.2.2 肝機能 アクリジニウム臭化物は主に化学的(非酵素的)及びエステラーゼによる酵素的加水分解で代謝 されるため、クリアランスにおける肝代謝の果たす役割は小さい。ヒトにおける酵素的加水分解 に関与する最も重要な酵素はBuChE であることが同定されている3)。BuChE は主にヒト血漿中に 発現していることから、アクリジニウム臭化物の加水分解は主に循環血中で生じていると考えら れた。このため、アクリジニウム臭化物の薬物動態に対する肝機能障害の影響を評価する試験は 必要ないと判断し、実施していない。また、肝機能障害患者における用量調節の必要性はないと 考えられた(2.7.2.3.9)。 2.5.3.2.3 年齢 非高齢(40～59 歳)及び高齢(70～79 歳)の中等度から重症の COPD 患者に、アクリジニウム臭化 物200 及び 400 μg を 1 日 1 回 3 日間反復吸入投与時、アクリジニウム臭化物は速やかに吸収され、 tmaxの中央値はいずれの年齢群でも10～15 分であった。各年齢群間でアクリジニウム臭化物の全

身曝露量(Cmax及び AUC)に違いは認められなかった。一方、LAS34823 及び LAS34850 の高齢者

への曝露は非高齢者と比較して高かったが(1.2～1.6 倍)、これらの代謝物は薬理学的に不活性であ るため、臨床上重要ではないと考えられる。よって、高齢のCOPD 患者における用量調節の必要 性はないと考えられた(2.7.2.3.2.10)。 2.5.3.2.4 人種差の影響 ヒトのアクリジニウム臭化物の主代謝経路は非酵素的及び BuChE による酵素的加水分解であ る。BuChE の遺伝子座には多型が存在しているが、日本人及び白人で報告されている一部の変異 体はいずれも発現頻度が低いことから、人種間の酵素活性の分布に大きな違いはないと推察され る3)。また、アクリジニウム臭化物は非酵素的にも加水分解を受けることから(生理的 pH におけ るアクリジニウム臭化物の半減期：1.2 時間)、アクリジニウム臭化物の代謝は人種差の影響を受 けにくいと考えられた(2.7.2.3.2.11)。

日本人 COPD 患者(KRPAB1102-D202 試験)及び外国人健康被験者(LAS-PK-12 試験)に、アクリ ジニウム臭化物400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時、定常状態におけるアクリジニウム臭化

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 19

物のAUC は日本人/外国人で 102.9%、Cmaxは93.2%とほぼ同程度であった。一方で、代謝物であ

るLAS34823 及び LAS34850 の Cmax(日本人/外国人でそれぞれ 162.3 及び 174.3%)及び AUC(それ

ぞれ162.5 及び 156.2%)は、日本人が外国人より高い傾向となった(表2.7.2.3-3)。 代謝物の曝露量が異なった理由に、被験者の体格差(外国人/日本人：117.4%)、年齢差(日本人： 65.9 歳、外国人：34.8 歳)などが考えられた。年齢差については、高齢者群(70～79 歳)と非高齢者 群(40～59 歳)でアクリジニウム臭化物の全身曝露量(Cmax及びAUC)がほぼ同等であるのに対し、 LAS34823 及び LAS34850 は高齢者群が非高齢者群より高く(2.5.3.2.3)、日本人と外国人における 結果と同様な傾向を示し、年齢差が代謝物曝露量の違いの一因となる可能性が考えられた。 海外で実施した各臨床薬理試験における Cmax と AUC には差異が認められ(表 2.7.2.3-4)、 KRPAB1102-D202 及び LAS-PK-12 試験における主要代謝物の曝露量の差についても、海外試験と 同様に試験間の相違による可能性が考えられた。 代謝物(LAS34823 及び LAS34850)の全身曝露量の差異の要因は十分に特定できていないが、こ れらの代謝物に薬理活性はほとんどない。アクリジニウム臭化物の投与では、臨床及び非臨床を 通じて安全性に問題のないことが確認されたことから、代謝物の曝露量の違いは臨床上重要では ないと考えられた(2.7.2.3.2.11)。 2.5.3.3 外的要因に関する薬物動態 2.5.3.3.1 薬物間相互作用 アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物のin vitro 薬物相互作用試験で、臨床用量投与時の血 漿中濃度においてアクリジニウム臭化物及び主要代謝物2 種は、いずれもヒトエステラーゼを阻 害せず、主要なCYP450 アイソザイムを阻害あるいは誘導しなかった。したがって、吸入投与さ れたアクリジニウム臭化物はCYP450 又はヒトエステラーゼにより代謝される薬物の体内動態に 影響を与える可能性は小さいと考えられた。また、P-gp はアクリジニウム臭化物の ADME に重 要な役割を果たさず、アクリジニウム臭化物は P-gp の阻害物質ではないことから、併用された P-gp の基質薬剤の体内動態に影響を与えないと考えられた。これら in vitro 薬物相互作用試験の 結果から、in vivo 薬物相互作用試験は実施していない(2.7.2.3.2.12)。 2.5.3.4 薬力学的作用 2.5.3.4.1 気管支拡張作用 外国人健康被験者及びCOPD 患者を対象としたアクリジニウム臭化物単回吸入投与後の薬力学 的検討を実施し、いずれにおいてもアクリジニウム臭化物の持続的な気管支拡張作用が示された (2.7.2.2.6.1及び2.7.2.2.6.2)。 2.5.3.4.2 QT/QTc 間隔への影響 外国人健康被験者を対象にアクリジニウム臭化物200 及び 800 μg を 1 日 1 回 3 日間反復吸入投 与によるThorough QT/QTc試験を実施し、投与初日及び定常状態のいずれにおいてもQT 間隔を 延長しないことが示された(2.7.2.2.6.3)。 アクリジニウム臭化物の薬物動態は日本人と外国人で類似していることが確認されており (2.5.3.2.4)、外国人 Thorough QT/QTc試験の最高用量を投与時のCmaxは、日本人に臨床用量を投与 時のCmaxと比較して高いことから、日本人の臨床用量でのQT 間隔及び心血管系安全性のリスク は低いことが評価できているものと考えた。このため、日本人におけるThorough QT/QTc試験は 実施していない(2.7.2.3.3)。

有効性の概括評価 2.5.4 全臨床試験一覧表に示した臨床試験のうち、日本人COPD患者を対象としてアクリジニウム臭 化物の有効性を検討した国内第11相用量設定試験(KRPA引102、D201試験)及び外国人COPD患者 を対象としてアクリジニウム臭化物の有効性を検討した海外第Ⅲ相検証試験(酬3427334、 LAS・NΦ・33及びLAS・MD・38PartA試験)の要約を以下に示す。また、主目的である安全性評価に 加えて、長期投与における有効性も評価した国内長期投与試験(K即綿Ⅱ02・D301 試験)、海外長 期投与試験(LAS・MD・36、 LAS・NΦ・35及びLAS・MD、38PaHB試験)の要約も示す。 有効性に関する主要な試験の試験デザイン 2.5.4.1 国内第"相用量設定試験(ブリッジング試験XKRPAB1102・D201試験) 2.5.4.1.1 日本人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物の臨床推奨用量を検討するため、無作為化二 重盲検並行群間プラセボ対照試験を実施した。また、本試験は海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジン グ対象試験)結果との類似性を確認するためのブリッジング試験と位置づけた。

試験デザインや選択基準及び除外基準、用法・用量、評価項目等は海外第Ⅲ相検証試験(ブリ

ツジング対象試験)を参考に設定した。 対象は 10packyear以上の喫煙歴を有する40歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の FEV,/FVC が 70%未満、 FEV1が予測Ⅱ直の 30%以上かつ 80%未満を満たす中等症 重症の COPD 患者とした。

用法・用量はアクリジニウム臭化物 100μg、 200μg、 400μg又はプラセボのいずれかを 1日 2

回投与とした。海外第Ⅱ1相検証試験(ブリッジング対象試験)3試験の結果より^

海外第Ⅲ相検証試験(ブリッジング対象試験XM/34273/34、 LAS・MD・33及び 2.5.4.12 LAS・MD・38 PartA試験)

外国人COPD患者におけるアクリジニウム臭化物(200 昭及び400μg、1日2回)の有効性を検

討するため、無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験を 3 試験(酬34273B4、 LAS、NΦ、33 及 びLAS・MD・38PartA試験)実施し、ブリッジング対象試験と位置づけた。

ブリッジング対象試験3試験の対象は10packye町以上の喫煙歴を有する40歳以上の男性及び

女性で、サルタノール吸入後の FEV,/FVC が 70%未満、 FEV,が予潰Ⅱ直の 30%以上かつ 800。未満 を満たす中等症 重症のCOPD患者とした。

用法・用量及び投与期間は、アクリジニウム臭化物200μg、400μg又はプラセボのいずれかを

1日 2 回、 12 週間投与(M/34273B4試験は24 週間)とした。

有効性の主要評価項目は、投与 12週目(M34273B4試験は投与 12週及び24週)のトラフ FEV.

のべースラインからの変化量とした。副次評価項目及びその他の項目は、投与 12週則M/34273B4

試験は投与 12 週及び 24 週)のビーク FEV.のべースラインからの変化量、 1Dlfoca1スコア及び SGRQ 総スコアのべースラインからの変化量、 COPD増悪、 SABA の使用回数、 COPD 症状スコ ア等とした。

^投与期間を4週間と設定した咋談記録.1.132-1)

有効性の主要評価項目は、投与4週のトラフ FEV1のべースラインからの変化量とした。 FEV, は気管支の閉塞の程度を反映する客観的な測定項目であり、アクリジニウム臭化物の気管支拡張 効果の検討に適切な指標であると判断し設定した。副次評価項目は、投与4週の投与3時間後陀V' のべースラインからの変化量とした。

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 21

2.5.4.1.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)

日本人COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の安全性及び有効性を検討する ため、アクリジニウム臭化物400 μg を 1 日 2 回、52 週間投与する非盲検非対照試験を実施した。

対象は10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満、FEV1が予測値の30%以上を満たす軽症～重症の COPD 患者とした。

有効性の評価項目は呼吸機能検査(FEV1、FVC)、TDI focal スコア、SGRQ 総スコア、SABA の

使用回数、COPD 症状スコア等とした。また、実際の COPD 治療に沿った検討を行うため、2 週 間の観察期間中には試験組入れ前の COPD 治療薬の用法・用量を変更せずに継続投与し、COPD 増悪時には全身性ステロイド薬又は徐放性経口剤以外のテオフィリン製剤の使用を可能とした。 2.5.4.1.4 海外長期投与試験 2.5.4.1.4.1 LAS-MD-36 試験 LAS-MD-33 試験を終了した外国人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の 安全性及び有効性を検討するため、アクリジニウム臭化物200 μg 又は 400 μg を 1 日 2 回、52 週 間延長投与する二重盲検非対照試験を実施した。

有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピークFEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA

の使用回数等とした。 2.5.4.1.4.2 LAS-MD-35 試験 外国人COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与時の安全性及び有効性を検討する ため、アクリジニウム臭化物200 μg 又は 400 μg を 1 日 2 回、52 週間投与する二重盲検非対照試 験を実施した。 対象は10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の男性及び女性で、サルタノール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満、FEV1が予測値の 30%以上かつ 80%未満を満たす中等症～重症の COPD

患者とした。

有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピークFEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA

の使用回数等とした。

2.5.4.1.4.3 LAS-MD-38 PartB 試験

LAS-MD-38 PartA 試験を終了した外国人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の長期投与 時の安全性及び有効性を検討するため、アクリジニウム臭化物400 μg を 1 日 2 回、40 週間延長 投与する非盲検非対照試験を実施した。

有効性の評価項目は呼吸機能検査(トラフ FEV1、ピークFEV1、FVC)、SGRQ 総スコア、SABA

の使用回数等とした。 2.5.4.1.5 有効性を評価したその他の試験 アクリジニウム臭化物の有効性を検討したその他の試験として、アクリジニウム臭化物の投与 7 日の投与後 24 時間の呼吸機能をホルモテロール及びプラセボと比較した試験(M/34273/29 試験)、 アクリジニウム臭化物の投与15 日の投与後 24 時間の呼吸機能をチオトロピウム及びプラセボと 比較した試験(M/34273/23 試験)、アクリジニウム臭化物の投与 6 週の投与後 24 時間の呼吸機能を チオトロピウム及びプラセボと比較した試験(M/34273/39 試験)及びアクリジニウム臭化物の投与 3 週の運動耐容能をプラセボと比較した試験(M/34273/40 試験)を実施した。

2.5.4.2 有効性に関する主要な試験の被験者背景 2.5.4.2.1 国内第II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験) KRPAB1102-D201 試験の主な人口統計学的及びその他の特性(FAS)を表 2.5.4-1に示した。各投 与群の平均年齢は69.4～70.5 歳であり、男性が 89.1～92.5%を占め、%FEV1は54.37～58.49%であ った。人口統計学的及び他の基準値の特性において、%FEV1を除き、投与群間で特に偏りはみら れなかった。 表 2.5.4-1 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D201 試験) (FAS) 治験薬 aclidinium bromide プラセボ 100 μg 200 μg 400 μg 被験者数 96 94 93 101 性別 男 87(90.6) 84(89.4) 86(92.5) 90(89.1) 女 9(9.4) 10(10.6) 7(7.5) 11(10.9) 年齢(歳) 平均値 69.8 69.4 69.8 70.5 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 70(72.9) 59(62.8) 57(61.3) 63(62.4) 30 ≤ < 50 24(25.0) 34(36.2) 36(38.7) 38(37.6) 該当せず 2(2.1) 1(1.1) 0(0.0) 0(0.0) 平均値 58.49 56.31 54.79 54.37

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。

FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。

(5.3.5.1-1 表 11.2-1 を一部改変)

2.5.4.2.2 海外第III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験) 海外第III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の主な人口統計学 的及びその他の特性(ITT)を表 2.5.4-2～表 2.5.4-4に示した。 M/34273/34 試験の各投与群の平均年齢は 62.0～62.9 歳であり、男性が 65.3～69.2%を占 め、%FEV1は 56.20～57.55%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、投与群間 で特に偏りはみられなかった。 表 2.5.4-2 人口統計学的及びその他の特性(M/34273/34 試験) (ITT) 治験薬 aclidinium bromide プラセボ 200 μg 400 μg 被験者数 277 269 273 性別 男 181(65.3) 182(67.7) 189(69.2) 女 96(34.7) 87(32.3) 84(30.8) 年齢(歳) 平均値 62.3 62.9 62.0 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 192(69.3) 184(68.4) 178(65.2) 30 ≤ < 50 84(30.3) 84(31.2) 92(33.7) 不明 1(0.4) 1(0.4) 3(1.1) 平均値 57.55 56.20 56.56 *1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。 (5.3.5.3-2 表 3.1-1 を一部改変) LAS-MD-33 試験の各投与群の平均年齢は 63.1～65.0 歳であり、男性が 51.4～54.9%を占 め、%FEV1は 52.75～54.74%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、投与群間 で特に偏りはみられなかった。

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 23 表 2.5.4-3 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-33 試験) (ITT) 治験薬 _{200 μg 400} aclidinium bromide_μg プラセボ 被験者数 184 190 185 性別 男 101(54.9) 100(52.6) 95(51.4) 女 83(45.1) 90(47.4) 90(48.6) 年齢(歳) 平均値 63.1 64.9 65.0 %FEV1(%)*1 50 ≤ < 80 98(53.3) 118(62.1) 111(60.0) 30 ≤ < 50 80(43.5) 68(35.8) 72(38.9) < 30 3(1.6) 1(0.5) 1(0.5) 平均値 52.75 54.10 54.74

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。 (5.3.5.3-2 表 3.1-2 を一部改変) LAS-MD-38 PartA 試験の各投与群の平均年齢は 61.7～63.4 歳であり、男性が 50.3～54.9%を占 め、%FEV1は50.17～55.18%であった。人口統計学的及び他の基準値の特性において、%FEV1及 びFEV1のベースラインを除き、投与群間で特に偏りはみられなかった。

表 2.5.4-4 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-38 PartA 試験) (ITT)

治験薬 aclidinium bromide プラセボ 200 μg 400 μg 被験者数 182 177 182 性別 男 99(54.4) 89(50.3) 100(54.9) 女 83(45.6) 88(49.7) 82(45.1) 年齢(歳) 平均値 63.4 63.2 61.7 %FEV1(%)*1 80 ≤ 0(0.0) 0(0.0) 2(1.1) 50 ≤ < 80 95(52.2) 79(44.6) 113(62.1) 30 ≤ < 50 85(46.7) 96(54.2) 67(36.8) < 30 1(0.5) 0(0.0) 0(0.0) 平均値 52.03 50.17 55.18

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。 (5.3.5.3-2 表 3.1-3 を一部改変) 2.5.4.2.3 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験) 国内長期投与試験(KRPAB1102-D301 試験)の主な人口統計学的及びその他の特性(FAS)を表 2.5.4-5に示した。

表 2.5.4-5 人口統計学的及びその他の特性(KRPAB1102-D301 試験) (FAS) 治験薬 aclidinium bromide_{400 μg} 被験者数 146 性別 男 138(94.5) 女 8(5.5) 年齢(歳) 平均値 69.3 %FEV1(%)*1 80 ≤ 26(17.8) 50 ≤ < 80 70(47.9) 30 ≤ < 50 49(33.6) 不明*2 _1(0.7) 平均値 60.67

*1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L))×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。

FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。

*2：算出できなかったため (5.3.5.2-3 表 11.2-1 を一部改変)

2.5.4.2.4 海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験)

海外長期投与試験(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB 試験)の主な人口統計学的及 びその他の特性(ITT)を表 2.5.4-6に示した。

表 2.5.4-6 人口統計学的及びその他の特性(LAS-MD-36、LAS-MD-35 及び LAS-MD-38 PartB) (ITT) (1) LAS-MD-36 及び LAS-MD-35 試験 試験番号 LAS-MD-36 試験 LAS-MD-35 試験 治験薬 aclidinium bromide 200 μg 400 μg 200 μg 400 μg 被験者数 114 132 310 290 性別 男 59(51.8) 68(51.5) 184(59.4) 167(57.6) 女 55(48.2) 64(48.5) 126(40.6) 123(42.4) 年齢(歳) 平均値 63.3 65.1 63.0 64.2 %FEV1(%)*1 80 ≤ 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 50 ≤ < 80 70(61.4) 78(59.1) 176(56.8) 140(48.3) 30 ≤ < 50 42(36.8) 50(37.9) 132(42.6) 149(51.4) < 30 1(0.9) 2(1.5) 1(0.3) 1(0.3) 平均値 55.05 52.81 53.33 51.20

エクリラ400μg ジェヌエア 2.5 臨床に関する概括評価 Page 25 (2) LAS-MD-38 PartB 試験 試験番号 LAS-MD-38 PartB 試験 治験薬 aclidinium bromide _{400 μg} 被験者数 405 性別 男 221(54.6) 女 184(45.4) 年齢(歳) 平均値 62.7 %FEV1(%)*1 80 ≤ 1(0.2) 50 ≤ < 80 217(53.6) 30 ≤ < 50 184(45.4) < 30 0(0.0) 平均値 52.70 *1：%FEV1 = (FEV1測定値(L)÷FEV1予測値(L)) ×100(%)

FEV1測定値は-2 週のサルタノール吸入後の測定値を使用した。 FEV1予測値を算出する身長及び年齢は-2 週の測定値を使用した。 (5.3.5.1-7 表 14.2.2 及び 14.2.6、5.3.5.1-8 表 14.2.2 及び 14.2.6、5.3.5.2-2 表 14.2.2 及び 14.2.6 を一部改変) 2.5.4.3 主要な試験結果の要約 2.5.4.3.1 呼吸機能検査 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外第 III 相検証試験(M/34273/34、 LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)のトラフ及びピーク FEV1(KRPAB1102-D201 試験は投与

後3 時間の FEV1)のベースラインからの変化量のプラセボとの群間差を表 2.5.4-7に示した。 国内第II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)のアクリジニウム臭化物 100 μg 群、200 μg 群 及び400 μg 群は、主要評価項目である投与 4 週のトラフ FEV1のベースラインからの変化量に対 して、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム臭化物群とプラセボ群との群 間差は、それぞれ100 μg 群で 0.0700 L、200 μg 群で 0.1087 L、400 μg 群で 0.1046 L であり、200 μg 群及び400 μg 群では臨床的意義のある改善(0.100 L 以上)が認められた。また、アクリジニウム臭 化物群は、副次評価項目である投与 3 時間後の FEV1のベースラインからの変化量に対しても、 すべての用量でプラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム臭化物群とプラセボ 群との群間差は、それぞれ100 μg 群で 0.1221 L、200 μg 群で 0.1594 L、400 μg 群で 0.1512 L であ った。

海外第III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の主要評価項目で ある最終評価時点のトラフFEV1のベースラインからの変化量に対して、200 μg 群及び 400 μg 群 はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。特に、M/34273/34 及び LAS-MD-33 試験では 400 μg 群でトラフFEV1の臨床的意義のある改善が認められた。また、海外第III 相検証試験の副次評価 項目であるピークFEV1のベースラインからの変化量に対してもトラフFEV1と同様に、200 μg 群 及び400 μg 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。 海外第III 相検証試験 3 試験併合時の投与 12 週のトラフ FEV1のベースラインからの変化量に 対して、アクリジニウム臭化物群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した。アクリジニウム 臭化物群とプラセボ群との群間差は、それぞれ200 μg 群で 0.071 L、400 μg 群で 0.100 L であり、 400 μg 群で臨床的意義のある改善が認められた。また、投与 12 週のピーク FEV1のベースライン からの変化量に対するプラセボ群との群間差は、それぞれ200 μg 群で 0.152 L、400 μg 群で 0.172 L であり、200 μg 群及び 400 μg 群共に、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。

表 2.5.4-7 国内第 II 相用量設定試験及び海外第 III 相検証試験のトラフ FEV1及びピーク FEV1

国内試験 海外検証試験

Week 4 Week 24 Week 12 Week 12

投与量 Statistic KRPAB1102 -D201 M/34273/34 LAS-MD-33 LAS-MD-38A 3 試験併合 トラフFEV1 AB 400 µg LSMD (L) 0.1046 0.128 0.124 0.072 0.100 95% CI 0.0590, 0.1501 0.09, 0.17 0.08, 0.16 0.03, 0.12 0.08, 0.12 p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.001 <0.0001 AB 200 µg LSMD (L) 0.1087 0.099 0.086 0.051 0.071 95% CI 0.0629, 0.1546 0.06, 0.14 0.05, 0.13 0.01, 0.09 0.05, 0.10 p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.019 <0.0001 AB 100 µg LSMD (L) 0.0700 － － － － 95% CI 0.0245, 0.1154 － － － － p-value 0.0026 － － － － ピークFEV1(KRPAB1102-D201 は 3 時間値) AB 400 µg LSMD (L) 0.1512 0.209 0.192 0.125 0.172 95% CI 0.1050, 0.1973 0.16, 0.26 0.15, 0.24 0.07, 0.18 0.15, 0.20 p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 AB 200 µg LSMD (L) 0.1594 0.185 0.146 0.115 0.152 95% CI 0.1133, 0.2056 0.14, 0.23 0.10, 0.19 0.07, 0.16 0.13, 0.18 p-value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 AB 100 µg LSMD (L) 0.1221 － － － － 95% CI 0.0762, 0.1680 － － － － p-value <0.0001 － － － － 国内試験は投与群を固定効果とした分散分析モデル(FAS)、海外検証試験は投与群と性別を固定効果、年齢と FEV1 のベースラインを共変量とした共分散分析モデル(ITT)

AB: aclidinium bromide、CI:confidence interval、LSMD:Least squares mean for the treatment difference、3 試験併合: M/34273/34 試験、LAS-MD-33 試験及び LAS-MD-38-PartA 試験の併合解析 5.3.5.1-1 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.1-2 表 18 及び 19、5.3.5.1-3 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.1-4 表 11.4.1.1-1 及び 11.4.1.2-1、5.3.5.3-3 表 3.2.1C、3.3.1C、3.4.1C、3.5.1C、4.2.1C、4.3.1C、4.4.1C 及び 4.5.1C を一部 改変 2.5.4.3.2 TDI focal スコア 国内第 II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)及び海外第 III 相検証試験(M/34273/34、 LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)の TDI focal スコアのプラセボ群との群間差を表 2.5.4-8

に示した。

国内第II 相用量設定試験(KRPAB1102-D201 試験)では、アクリジニウム臭化物 400 μg 群でのみ プラセボ群と比較して有意な改善を示した。

海外第III 相検証試験(M/34273/34、LAS-MD-33 及び LAS-MD-38 PartA 試験)のアクリジニウム 臭化物群は、最終評価時点のTDI focal スコアにおいて、いずれの投与群もプラセボ群と比較して 有意な改善を示した。3 試験併合の投与 12 週の TDI focal スコアのプラセボ群との群間差は、200 μg 群で 0.61、400 μg 群で 0.94 であり、いずれの投与群もプラセボ群と比較して有意な改善を示 した。