バイオシミラー開発に係る規制の 現状と課題に関する研究
Study on the Current Status and
Challenges of Regulations for Biosimilar Development
2017 年 2 月
大形 竜也
Tatsuya OGATA
バイオシミラー開発に係る規制の 現状と課題に関する研究
Study on the Current Status and
Challenges of Regulations for Biosimilar Development
2017 年 2 月
東京女子医科大学大学院医学研究科 および早稲田大学大学院先進理工学研究科
共同先端生命医科学専攻 分子細胞医療研究
大形 竜也
Tatsuya OGATA
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図 題 一 覧 i
表 題 一 覧 ii
略 語 一 覧 iii
第1章 序論 2
1.1 本研究の背景・目的 2
1.2 本論文の構成 5
第2章 バイオ医薬品の開発と規制の現状 8
2.1. 本章の目的 8
2.2. 方法 9
2.3. 結果 10
2.3.1 バイオ医薬品の定義 10
2.3.2 バイオ医薬品の製造方法 11
2.3.3 バイオ医薬品の規制 13
2.3.4 バイオ医薬品の承認状況 15
2.3.5 バイオ医薬品の開発における日本の状況 20
2.4. 考察 26
2.5. 小括 28
第3章 バイオシミラーとジェネリック医薬品の開発の現状と比較 32
3.1. 本章の目的 32
3.2. 方法 33
3.2.1 バイオシミラーとジェネリック医薬品の各種比較 33
3.2.2 バイオシミラー開発状況、業務提携戦略 33
3.2.3 ジェネリック医薬品とバイオシミラーの市場 33
3.2.4 ジェネリック医薬品とバイオシミラーの薬価制度 34
3.3. 結果 34
3.3.1 バイオシミラーとジェネリック医薬品の各種比較 34
3.3.2 参入企業 40
3.3.3 市場性 51
3.3.4 薬価制度 54
3.4. 考察 57
3.5. 小括 65
第4章 日欧米の規制の相違を鑑みたバイオシミラーの開発戦略 68
4.1 本章の目的 68
4.2 方法 69
4.2.1 日欧米で承認されているバイオシミラー 69
4.2.2 日欧米のバイオシミラーに関するガイドライン 69
4.2.3 バイオシミラー開発の臨床試験の分析 69
4.3 結果 70
4.3.1 日欧米のバイオシミラーの承認状況 70
4.3.2 日欧米のバイオシミラーに関するガイドライン 70
4.3.3 日欧米のバイオシミラーに関するガイドラインの相違点 73
4.3.4 バイオシミラー開発の臨床試験の分析 79
4.4 考察 81
4.5 小括 84
第5章 結論・提言 88
5.1 本研究の成果 88
5.2 提言 89
5.3 本研究の意義 92
5.4 今後の展望 93
引用文献 94
研究業績 101
謝辞 103
i
図題一覧
図 1 本 論 文 の 構 成
図 2.1 一 般 的 な バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 工 程
図 2.2 日 本 の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 の 年 次 推 移
図 2.3 1985 年 ～ 2000 年 ま で の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 図 2.4 2001 年 ～ 2016 年 ま で の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 図 2.5 抗 体 医 薬 品 、 融 合 タ ン パ ク 医 薬 品 の 承 認 数 図 2.6 抗 体 医 薬 品 、 融 合 タ ン パ ク 医 薬 品 の 起 源 国 図 2.7 企 業 国 籍 別 抗 体 開 発 品 目 数
図 2.8 新 規 低 分 子 医 薬 品 と バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 実 施 企 業 国 籍 図 2.9 バ イ オ 医 薬 品 と 低 分 子 医 薬 品 の 起 源 別 売 上 額 推 移
図 2.10 1998 年 ～ 2007 年 に FDA で 承 認 さ れ た 252 医 薬 品 の 起 源 図 2.11 バ イ オ ベ ン チ ャ ー の 企 業 数 の 海 外 比 較 （ 2007 年 ）
図 2.12 バ イ オ ベ ン チ ャ ー の 研 究 開 発 費 の 日 米 比 較 図 2.13 日 本 に お け る バ イ オ ベ ン チ ャ ー 企 業 数 推 移 図 3.1 既 承 認 の バ イ オ シ ミ ラ ー の 製 造 国
図 3.2 開 発 中 の バ イ オ シ ミ ラ ー の 製 造 国
図 3.3 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 数 量 シ ェ ア の 年 次 推 移
ii
表題一覧
表 2.1 バ イ オ 医 薬 品 に 関 す る 規 制
表 2.2 日 本 で 承 認 さ れ て い る バ イ オ 医 薬 品 一 覧 表 2.3 主 要 な 製 薬 企 業 の パ イ プ ラ イ ン
表 2.4 主 要 企 業 の 抗 体 医 薬 に 関 す る M&A
表 2.5 日 米 の 技 術 移 転 ・ ベ ン チ ャ ー 創 出 状 況 の 比 較 表 3.1 バ イ オ シ ミ ラ ー と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 比 較 表 3.2 医 療 用 医 薬 品 の 承 認 申 請 に 必 要 な 資 料
表 3.3 既 承 認 並 び に 開 発 中 の バ イ オ シ ミ ラ ー と そ の 製 造 ・ 開 発 企 業 表 3.4 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 競 合 状 況
表 3.5 イ ン フ リ キ シ マ ブ の バ イ オ シ ミ ラ ー 占 有 率
表 3.6 エ リ ス ロ ポ エ チ ン ア ル フ ァ の バ イ オ シ ミ ラ ー 占 有 率 表 3.7 バ イ オ シ ミ ラ ー と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 薬 価 制 度 表 3.8 高 額 療 養 費 制 度
表 3.9 先 行 バ イ オ 医 薬 品 と バ イ オ シ ミ ラ ー の 患 者 負 担 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 表 4.1 日 欧 米 に お け る 既 承 認 バ イ オ シ ミ ラ ー 一 覧 表
表 4.2 日 欧 米 に お け る バ イ オ シ ミ ラ ー に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン
表 4.3 バ イ オ シ ミ ラ ー ガ イ ド ラ イ ン に お け る 日 欧 米 の 規 制 の 比 較
表 4.4 ベ バ シ ズ マ ブ の バ イ オ シ ミ ラ ー の 臨 床 試 験 パ ッ ケ ー ジ
表 4.5 イ ン フ リ キ シ マ ブ の バ イ オ シ ミ ラ ー の 臨 床 試 験 パ ッ ケ ー ジ
表 4.6 リ ツ キ シ マ ブ の バ イ オ シ ミ ラ ー の 臨 床 試 験 パ ッ ケ ー ジ
iii
略語一覧
略号 省略していない表現
英語 日本語
ADC antibody-drug conjugate 抗体薬物複合体
ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗体依存性細胞障害
AG authorized generic オーソライズドジェネリック医薬
品
AGA American Gastroenterological Association アメリカ消化器病学会
AMED Japan Agency for Medical Research and Development 日本医療研究開発機構
AS ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎
CHO Chinese hamster ovary チャイニーズハムスターの卵巣
CHMP The Committee for Medicinal Products for Human Use 欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会
DLBCL diffuse large B-cell lymphoma びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
DPC diagnosis procedure combination 診断群分類包括評価
EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁
FDA Food and Drug Administration アメリカ食品医薬品局
FL follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫
FSH follicle-stimulating hormone 卵胞刺激ホルモン
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor 顆粒球コロニー刺激因子
GMP Good Manufacturing Practice 医薬品及び医薬部外品の製造管理
及び品質管理の基準に関する省令 HER2 human epidermal growth factor receptor type2 上皮増殖因子受容体2型
HV healthy volunteer 健常人
ICH The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
日米EU医薬品規制調和国際会議
IND Investigational New Drug Application 臨床試験実施申請
MHLW Ministry of Health, Labour and Welfare 厚生労働省
NCCN National Comprehensive Cancer Network 米国国立総合がんネットワーク
NSCLC non- small-cell lung cancer 非小細胞肺癌
PD pharmacodynamics 薬力学
PD-1 programmed cell death protein プログラム細胞死タンパク質
PK pharmacokinetics 薬物動態
RA rheumatoid arthritis 関節リウマチ
TNF tumor necrosis factor 抗腫瘍壊死因子
TLO technology licensing organization 技術移転機関
VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮細胞増殖因子
１
第 1 章 序論
1.1 本研究の背景・目的
1.2 本論文の構成
2
第 1 章 序 論
1.1 本 研 究 の 背 景 ・ 目 的
医 薬 品 は 一 般 の 低 分 子 医 薬 品 と 生 物 に よ り 生 産 さ れ る バ イ オ 医 薬 品 に 大 き く 分 類 さ れ る 。 い ず れ の 医 薬 品 も 最 初 に 開 発 ・ 承 認 さ れ た 先 行 医 薬 品 の 独 占 権 、 特 許 保 護 期 間 が 満 了 し た の ち に 類 似 の 医 薬 品 を 製 造 、販 売 す る こ と が 可 能 と な る 。低 分 子 医 薬 品 の 場 合 、 後 発 医 薬 品 を ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と 称 す る の に 対 し 、バ イ オ 医 薬 品 の 後 続 品 は バ イ オ シ ミ ラ ー と 呼 ば れ て い る 。日 本 に お い て は 、2009年 の ソ マ ト ロ ピ ン の バ イ オ シ ミ ラ ー を 皮 切 り に 、 現 在 ま で に 10 品 目 の バ イ オ シ ミ ラ ー が 製 造 販 売 承 認 を 取 得 し て お り 、 バ イ オ シ ミ ラ ー に 関 す る 注 目 度 は 年 々 高 ま っ て い る と 言 え る 。 そ の 理 由 と し て 以 下 の よ う な 事 項 が 挙 げ ら れ る 。
治 療 機 会 の 提 供 ： バ イ オ 医 薬 品 は 低 分 子 医 薬 品 に 対 し 非 常 に 高 額 で あ り 、 高 コ ス ト を 理 由 に 治 療 が 実 施 で き な い ケ ー ス が あ る が 、 バ イ オ シ ミ ラ ー に よ り 安 価 な バ イ オ 医 薬 品 を 提 供 す る こ と が 出 来 れ ば よ り 多 く の 患 者 へ の 治 療 機 会 の 提 供 が 可 能 と な る 。
高 騰 し 続 け る 医 療 費 の 削 減：厚 生 労 働 省 の 発 表 に よ る と 、平 成 27年 度 の 国 民 医 療 費 は 41.5 兆 円 と 13 年 連 続 で 増 加 し 続 け て い る 。 そ の 中 で 、 薬 剤 費 、 技 術 料 を 合 算 し た 調 剤 費 は 約 7.9 兆 円 と 全 体 の お よ そ 19%を 占 め て い る 1）。 バ イ オ 医 薬 品 の 売 り 上 げ は 2005 年 の 15%か ら 2011 年 の 34%と 大 き く 増 加 し て き て お り 、 バ イ オ 医 薬 品 に か か る 医 療 費 を 削 減 す る こ と は 、 国 の 医 療 削 減 に 大 き く 貢 献 す る と 考 え ら れ る 。
大 き な ビ ジ ネ ス チ ャ ン ス ： 大 型 新 薬 の 開 発 が 困 難 に な っ て き て い る 現 状 で 、 新 た な ビ ジ ネ ス モ デ ル と し て バ イ オ シ ミ ラ ー が 注 目 さ れ て い る 。 ま た 、 現 在 上 市 さ れ て い る 多 く の バ イ オ シ ミ ラ ー の 特 許 が 2015～2019 年 に 切 れ る こ と か ら も 、 現 在 は バ イ オ シ ミ ラ ー ビ ジ ネ ス の 大 き な 機 会 と い え る 。 さ ら に 、 バ イ オ シ ミ ラ ー で は 標 的 分 子 の 正 し さ は 先 行 バ イ オ 医 薬 品 に よ っ て 証 明 さ れ て い る た め 、 新 薬 に 比 し 成 功 確 率 は 高 い 。 ま た 、 用 量 反 応 試 験 は 先 行 バ イ オ 医 薬 品 に て 完 了 し て い る た め に バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に お い て 実 施 す る 必 要 は な い 点 、 サ ロ ゲ ー ト エ ン ド ポ イ ン ト を プ ラ イ マ リ ー エ ン ド ポ イ ン ト と し て 設 定 で き る 可 能 性 が あ る 点 （ 例 ： 抗 癌 剤 の バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 時 の 奏 効 率 ）、複 数 の 効 能・効 果 を 有 す る 先 行 バ イ オ 医 薬 品
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に 対 す る バ イ オ シ ミ ラ ー に お い て 、あ る 一 つ の 効 能・効 果 の 同 等 性/同 質 性 が 証 明 さ れ れ ば 、 他 の 効 能 ・ 効 果 も 承 認 さ れ る 可 能 性 が あ り 、 開 発 企 業 に 有 利 な 点 が 多 い 。
国 内 の バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 の 促 進 ： バ イ オ 医 薬 品 の 多 く は 外 資 系 企 業 か ら 製 造 販 売 さ れ て お り 、 バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 に お い て 日 本 企 業 は 遅 れ を と っ て い る と 言 え る 。 そ の よ う な 中 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 が 日 本 の バ イ オ 医 薬 品 開 発 の 促 進 の 一 助 と な り う る と 考 え ら れ る 。 実 際 に 、 韓 国 で は セ ル ト リ オ ン 、 サ ム ス ン と い っ た 大 企 業 が 、国 を 挙 げ て バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 取 り 組 ん で お り 、成 果 を 挙 げ て い る 。
こ の よ う に 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に は い く つ も の 意 義 、 長 所 が あ る 一 方 で 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に は 以 下 に 示 す よ う な 困 難 な 点 も 存 在 す る 。
製 法 の 確 立 ： バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 で は 、 先 行 バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 条 件 が 完 全 に 開 示 さ れ な い 中 で 、 先 行 バ イ オ 医 薬 品 の 製 剤 や 一 般 公 開 情 報 等 の 限 ら れ た 情 報 か ら 独 自 に 製 造 方 法 を 確 立 す る 必 要 が あ る 。 ま た 、 先 行 バ イ オ 医 薬 品 の 製 法 変 更 が 、 開 発 に 大 き な 影 響 を 与 え る 。 実 際 に リ ツ キ シ マ ブ の 先 行 バ イ オ 医 薬 品 は 、 製 法 変 更 に よ り 2007 年 以 降 に 抗 体 依 存 性 細 胞 傷 害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity：ADCC）活 性 が 以 前 に 比 し 、3 倍 と な っ た 2）。こ れ に よ り 、2007 年 以 前 の リ ツ キ シ マ ブ を 対 照 薬 と し て 開 発 を 進 め て い た 企 業 は 、 開 発 の 中 断 ・ 戦 略 の 変 更 を 余 儀 な く さ れ た 。
高 額 な 開 発 コ ス ト ： 数 億 円 程 度 で 開 発 可 能 な ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 比 し 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に は 75-250 億 円 程 度 を 要 す る 。ま た 、上 述 の よ う に 独 自 に 製 法 を 確 立 す る 必 要 が あ る 。 さ ら に 、 製 造 を 自 社 で 行 う 場 合 は 、 製 造 設 備 を 確 立 す る 必 要 が あ る た め 、 大 規 模 な 初 期 投 資 、 ラ ン ニ ン グ コ ス ト が か か る 。
同 等 性 の 証 明 ： 基 本 的 に 非 劣 性 で な く 同 等 性 を 証 明 す る 必 要 が あ る た め 、 効 果 の 下 振 れ は も ち ろ ん の こ と 、 上 振 れ も 許 容 さ れ な い 。
治 験 実 施 が 困 難 ： バ イ オ シ ミ ラ ー は 新 規 性 の 無 い 薬 剤 の た め 、 一 般 的 に 治 験 実 施 に 対 す る 医 師 の モ チ ベ ー シ ョ ン が 低 い こ と が 懸 念 さ れ る 。
治 験 に お け る 被 験 者 の 同 意 取 得 の 問 題 ：被 験 者 に と っ て も 、既 に 先 行 バ イ オ 医 薬 品 が 上 市 さ れ て い る 中 で 、 同 等 の 有 効 性 ・ 安 全 性 を 有 す る と 予 想 さ れ る が エ ビ デ
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ン ス の 無 い バ イ オ シ ミ ラ ー を 選 択 す る 動 機 づ け が 乏 し い こ と か ら 、 治 験 参 加 の 同 意 取 得 が 通 常 の 治 験 に 比 し 困 難 で あ る と 考 え ら れ る 。
過 競 争 の 可 能 性 ： バ イ オ 医 薬 品 の 薬 剤 は 低 分 子 医 薬 品 に 比 し 数 が 少 な い た め 、 特 許 切 れ の バ イ オ 医 薬 品 数 は 非 常 に 限 定 さ れ る た め 、 特 定 の 期 間 に 開 発 が 集 中 す る 可 能 性 が あ る 。
各 極 の バ イ オ 後 続 品 規 制 の 差 異 ： バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 で は 、 多 く の 症 例 数 が 要 求 さ れ る こ と 、 ま た 、 ビ ジ ネ ス の 観 点 か ら 高 コ ス ト の 開 発 費 用 に 見 合 う 利 益 を 確 保 す る た め に も 、 多 く の 場 合 グ ロ ー バ ル で の 開 発 が 必 要 と な る が 、 日 欧 米 3 極 の バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 関 す る 規 制 が ハ ー モ ナ イ ズ さ れ て い な い た め 、3 極 の 要 求 を 満 た す 開 発 戦 略 の 立 案 が 開 発 者 の 大 き な 負 担 と な っ て い る 。
同 等 性 許 容 域 の 設 定 ： 生 物 学 的 同 等 性 の 80～125%の よ う な 同 等 性 許 容 域 は 、 バ イ オ シ ミ ラ ー に そ の ま ま 適 用 す る こ と は で き ず 、 基 本 的 に 既 知 の エ ビ デ ン ス か ら 臨 床 的 意 義 、 統 計 的 意 義 を 考 慮 し 、 同 等 性 許 容 域 を 設 定 す る 必 要 が あ る 。 こ の た め 、 例 え ば 抗 癌 剤 な ど に お い て 、 エ ビ デ ン ス は 乏 し い （ 例 ： 論 文 と し て ま と め ら れ て い な い ） が 、 イ ン パ ク ト の 大 き い 臨 床 的 有 効 性 を 示 し た こ と で 学 会 な ど で 発 表 さ れ 、 ガ イ ド ラ イ ン で 標 準 治 療 と し て 採 用 さ れ た 治 療 レ ジ メ ン を バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 用 い る こ と は 規 制 上 困 難 で あ る た め 、 劣 性 が 示 さ れ た レ ジ メ ン の 使 用 を 余 儀 な く さ れ る よ う な 場 合 が あ り う る 。
上 述 の よ う な デ メ リ ッ ト か ら 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 の 医 療 費 が 削 減 で き る 、 大 き な ビ ジ ネ ス チ ャ ン ス で あ る 等 の メ リ ッ ト を 考 慮 し て も 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 参 入 す る の は 非 常 に ハ ー ド ル が 高 い 。 確 か に 、 化 学 合 成 に よ っ て 容 易 に 同 一 の 化 合 物 が 製 造 で き る ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と 違 い 、 バ イ オ シ ミ ラ ー は 微 生 物 や 培 養 細 胞 を 用 い て 製 造 さ れ る た め 同 一 の 製 品 を 製 造 す る の は 事 実 上 不 可 能 で あ る 上 に 、 少 し の 製 造 条 件 の 差 異 が 最 終 産 物 の 品 質 に 影 響 を 与 え て し ま う 非 常 に セ ン シ テ ィ ブ な 製 造 工 程 を 経 て 製 造 さ れ る た め 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 よ り 厳 し い 規 制 が 必 要 で あ る こ と は 致 し 方 が な い と 思 わ れ る 。 し か し 、 規 制 が 厳 し い が 故 に 、 バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 の 負 担 、 コ ス ト は ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 比 し 膨 大 な も の と な り 、 そ の 結 果 、 必 然 的 に バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 参 入 で き る の は 特 定 の 大 企 業 の み と な る こ と で 、 独 占 的 、 寡 占 的 市 場 の 温 存 に よ る 価 格 競 争 の 欠 如 が 生 じ る 。 そ
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こ で 、バ イ オ シ ミ ラ ー の 規 制 、過 去 、現 在 の バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 戦 略 を 調 査・分 析 し 、 よ り 効 率 的 な バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 手 法 を 提 案 す る こ と は 意 義 深 い と 考 え 、 そ れ を 本 研 究 の 目 的 と し た 。
1.2 本 論 文 の 構 成
本 論 文 の 構 成 を 図 1 に 図 示 し た 。
図 1 本 論 文 の 構 成
本 論 文 は 以 下 の 5章 で 構 成 さ れ る 。
第 1 章 で は 、 本 研 究 の 背 景 ・ 目 的 を 述 べ た 。
第 2 章 で は 、 バ イ オ 医 薬 品 の 定 義 、 製 造 方 法 、 承 認 状 況 、 規 制 を 調 査 し 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 基 礎 と な る バ イ オ 医 薬 品 を 取 り 巻 く 状 況 を 分 析 し た 。 ま た 、 現 在 ま で に 日 本 で 承 認 さ れ て い る 分 類 別 の バ イ オ 医 薬 品 に お い て 、 そ れ ら の 起 源 国 の 調 査 を 行 い 、 日 本 が 抱 え る 課 題 に つ い て 検 討 し た 。
第 3 章 で は 、バ イ オ シ ミ ラ ー と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 類 似 点 と 相 違 点 を 分 析 し 、そ れ ぞ れ の 開 発 の 現 状 を 調 査 ・ 比 較 し た 。 ま た 、 バ イ オ シ ミ ラ ー に 係 る 薬 価 制 度 や 開 発 参 入 企 業 及 び 現 在 ま で に 承 認 さ れ て い る バ イ オ シ ミ ラ ー 、開 発 中 の バ イ オ シ ミ ラ ー の 起 源 国
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を 調 査 し て 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 に 関 す る 課 題 を 特 定 し た 。
バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 コ ス ト を 抑 え る た め に 、 理 想 的 な 状 況 は 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の よ う に 簡 単 な 生 物 学 的 同 等 性 試 験 を 実 施 す る 程 度 の 開 発 が 可 能 に な る こ と だ が 、 バ イ オ シ ミ ラ ー は ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と 違 い 、同 一 の 製 品 を 作 る こ と は 事 実 上 不 可 能 で あ り 、 品 質 特 性 に お け る 差 異 が 臨 床 的 に 意 義 の あ る 差 と な っ て 現 れ な い こ と を 証 明 す る た め に 臨 床 試 験 の 実 施 は 不 可 避 で あ る 。 そ の た め 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 を 効 率 的 に 進 め る た め に は 、 日 欧 米 3 極 の バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 の 規 制 を 精 査 し 、 効 率 的 な 開 発 の 障 害 と な り う る 規 制 の 差 異 を 特 定 す る こ と 、過 去 又 は 現 在 進 行 中 の バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 の 開 発 戦 略 を 調 査 す る こ と が 重 要 で あ り 、 そ れ に よ り 効 率 的 な バ イ オ シ ミ ラ ー の 開 発 手 法 の 提 言 が 可 能 と な る と 考 え た 。
第 4 章 で は 、日 欧 米 3極 の バ イ オ シ ミ ラ ー ガ イ ド ラ イ ン を 分 析 ・ 比 較 す る こ と で 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 効 率 的 な 開 発 を 促 進 も し く は 阻 害 し う る 規 制 の 相 違 点 の 特 定 を 行 っ た 。 さ ら に 、 過 去 並 び に 現 在 進 行 中 の バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 の 開 発 戦 略 を 調 査 し 、3 極 の 規 制 の 相 違 が ど の よ う な 影 響 を 与 え て い る か を 検 討 し て 、効 率 的 な バ イ オ シ ミ ラ ー 開 発 に 向 け た 考 察 を 行 っ た 。
第 5 章 で は 、 本 研 究 の 成 果 、 提 言 、 意 義 、 今 後 の 展 望 に つ い て ま と め た 。
7
第 2 章
バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 と 規 制 の 現 状
2.1 本 章 の 目 的 2.2 方 法
2.3 結 果
2.4 考 察
2.5 小 括
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第 2 章 バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 と 規 制 の 現 状
2.1. 本 章 の 目 的
バ イ オ 医 薬 品 は 、リ ウ マ チ な ど の 免 疫 系 疾 患 、が ん 、糖 尿 病 治 療 な ど い く つ か の 疾 患 に お い て 、標 準 治 療 と し て 位 置 づ け ら れ て い る 。最 初 の バ イ オ 医 薬 品 は 、大 腸 菌 に よ っ て 製 造 さ れ た イ ン ス リ ン で 、1982 年 に 承 認 さ れ た 。 そ の 後 、 ソ マ ト ロ ピ ン 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 エ リ ス ロ ポ エ チ ン な ど が 登 場 し 、2001 年 に は 本 邦 に お け る 最 初 の モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 医 薬 品 と し て リ ツ キ シ マ ブ が 承 認 さ れ た 。 そ の 後 現 在 に 至 る ま で に 、ポ テ リ ジ ェ ン ト 技 術（ 抗 体 分 子 の Fut8 遺 伝 子 の 機 能 を 消 失 さ せ る こ と で 通 常 重 鎖 Fc 領 域 に 結 合 す る フ コ ー ス の 修 飾 を 欠 如 さ せ 、ADCC 活 性 を 大 幅 に 増 強 す る ）、バ イ ス ペ シ フ ィ ッ ク 抗 体（ 抗 体 の 特 異 性 は 1 本 の 重 鎖 と 軽 鎖 で 確 保 で き る こ と を 利 用 し 、1 つ の 抗 体 分 子 の Fab 領 域 に 2 種 類 の 異 な る 重 鎖 、 軽 鎖 を 持 た せ た 抗 体 で 、1 つ の 抗 体 で 2 つ の 標 的 分 子 に 結 合 で き る ）、 リ サ イ ク リ ン グ 抗 体 （ 酸 性 条 件 下 で 抗 原 が 抗 体 か ら 解 離 す る よ う に 設 計 さ れ た 抗 体 で 、 一 度 抗 体 に 結 合 し た 抗 原 が 酸 性 条 件 下 で 解 離 す る た め 、抗 体 の 消 失 が 抑 制 さ れ 、1 つ の 抗 体 が 何 度 も 血 中 の 抗 原 に 結 合 す る こ と が 出 来 る ）、 ス イ ー ピ ン グ 抗 体 （ 酸 性 条 件 下 で は な く 、 中 性 条 件 下 に て 抗 原 が 抗 体 か ら 解 離 す る ）、 抗 体 と 殺 細 胞 性 の 抗 癌 剤 を 結 合 さ せ た 抗 体 薬 物 複 合 体 （antibody-drug conjugate：ADC） な ど 、 新 し い 技 術 を 活 か し た 抗 体 医 薬 品 候 補 が 続 々 と 開 発 さ れ て お り 、 バ イ オ 医 薬 品 へ の 期 待 は 年 々 高 ま っ て い る 。 さ ら に 、2015 年 に 厚 生 労 働 省 か ら 発 出 さ れ た 「 医 薬 品 産 業 強 化 総 合 戦 略 ～ グ ロ ー バ ル 展 開 を 見 据 え た 創 薬 ～ 」3）に お い て も 、 今 後 日 本 に お い て 進 展 が 見 込 ま れ る 分 野 の 一 つ と し て バ イ オ 医 薬 品 を 挙 げ 、 経 済 産 業 省 と 連 携 し て バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 プ ロ セ ス の 高 度 化 を 進 め 、 バ イ オ シ ミ ラ ー で バ イ オ 医 薬 品 へ の 基 盤 を 整 備 し た 上 で 、ク リ ニ カ ル ･ イ ノ ベ ー シ ョ ン・ネ ッ ト ワ ー ク 、臨 床 研 究 中 核 病 院 、 先 駆 け 審 査 制 度 と い っ た 制 度 を 活 用 し 、 我 が 国 発 の 革 新 的 バ イ オ 医 薬 品 の 誕 生 を 目 指 す た め 、 医 薬 品 及 び 医 薬 部 外 品 の 製 造 管 理 及 び 品 質 管 理 の 基 準 に 関 す る 省 令（Good Manufacturing Practice：GMP）準 拠 抗 体 医 薬 品 製 造 施 設 を 活 用 し 、
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製 薬 企 業 に お け る バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 ・ 開 発 に 精 通 し た 人 材 育 成 を 推 進 す る こ と 、 高 度 な 製 造 技 術 を 確 立 す る た め の 研 究 開 発 を 進 め 、 バ イ オ 医 薬 品 の 培 養 か ら 品 質 評 価 ま で 全 プ ロ セ ス を 国 産 化 し 、 高 品 質 な バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 を 目 指 す こ と な ど が 措 置 と し て 掲 げ ら れ て お り 、 今 後 国 と し て バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 を 推 進 し て い く こ と を 示 し て い る 。
そ の 一 方 で 、 バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 は 容 易 で は な い と い う 面 も あ る 。 バ イ オ 医 薬 品 は 、低 分 子 医 薬 品 と は 異 な り 、非 常 に 分 子 量 が 大 き く 構 造 も 複 雑 で あ る た め 、特 性 の 解 析（ 構 造 解 析 、生 物 学 的 ・ 物 理 的 ・ 化 学 的 ・ 免 疫 学 的 性 質 、不 純 物 の 解 析 ） は 容 易 で な い 。 ま た 、 微 生 物 や 細 胞 な ど の 生 物 を 用 い た 環 境 の 変 化 に 敏 感 な 製 造 工 程 に て 製 造 さ れ る た め 、 ど の よ う な 反 応 が 起 こ る か と い う 予 測 が 難 し く 、 時 に コ ン ト ロ ー ル で き な い こ と も あ り 、 そ の 特 性 や 性 質 は 製 造 工 程 そ の も の に 大 き く 依 存 す る 。つ ま り 、製 造 方 法 、製 造 場 所 は も と よ り 、製 造 工 程 の 僅 か な 変 化 に よ っ て も そ の 最 終 産 物 は 影 響 を 受 け る 。 こ の よ う に バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 に は 困 難 を 伴 う に も か か わ ら ず 、低 分 子 医 薬 品 よ り も 歴 史 は 浅 く 、製 造 に お け る 経 験 、知 識 は 多 く は な く 、 発 展 途 上 の 状 態 と 言 え る 。
本 章 で は 、バ イ オ 医 薬 品 の 定 義 、製 造 方 法 、承 認 状 況 、バ イ オ 医 薬 品 開 発 に お け る 日 本 の 状 況 、 バ イ オ 医 薬 品 の 規 制 を 調 査 し 、 バ イ オ シ ミ ラ ー の 基 礎 と な る バ イ オ 医 薬 品 を 取 り 巻 く 状 況 を 分 析 し た 。
2.2. 方 法
バ イ オ 医 薬 品 の 定 義 、 製 造 方 法 、 規 制 に つ い て 、 文 献 か ら 調 査 し た 。
具 体 的 に は 、国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 の 公 式 ウ ェ ブ サ イ ト 4）並 び に PMDA 発 出 の 承 認 情 報 5）よ り 、 バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 状 況 を 調 査 し 、 日 本 の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 の 年 次 推 移 を 算 出 す る と と も に 、 承 認 さ れ た バ イ オ 医 薬 品 の 中 で 内 資 系 企 業 に よ っ て 開 発 さ れ た バ イ オ 医 薬 品 の 数 と 外 資 系 企 業 に よ っ て 開 発 さ れ た 数 を 調 査 し た 。
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現 在 開 発 中 の 抗 体 医 薬 品 に お け る 企 業 国 籍 別 の 開 発 品 目 数 に つ い て 、 医 薬 産 業 政 策 研 究 所 の レ ポ ー ト 6）よ り 検 索 し 、 主 要 な 製 薬 企 業 の 開 発 パ イ プ ラ イ ン 並 び に 主 要 企 業 の 抗 体 医 薬 に 関 連 す る M&A に つ い て 経 済 産 業 省 特 許 庁 の 「 特 許 出 願 技 術 動 向 調 査 報 告 書 （ 概 要 ）」7）を 精 査 し た 。 ま た 、 低 分 子 医 薬 品 並 び に バ イ オ 医 薬 品 開 発 実 施 企 業 に つ い て 医 薬 産 業 政 策 研 究 所 政 策 研 ニ ュ ー ス よ り 検 索 し た 8）。
一 方 、 バ イ オ 医 薬 品 と 低 分 子 医 薬 品 の 起 源 別 売 上 推 移 に つ い て 医 薬 産 業 政 策 研 究 所 の リ サ ー チ ペ ー パ ー9）よ り 、FDA で 承 認 さ れ た 医 薬 品 の 起 源 に つ い て 文 献 1 0） よ り 調 査 し た 。日 米 の 技 術 移 転・ベ ン チ ャ ー 創 出 状 況 の 比 較 に つ い て 、一 般 財 団 法 人 バ イ オ イ ン ダ ス ト リ ー 協 会 の レ ポ ー ト 11）よ り 引 用 し た 。さ ら に 、バ イ オ ベ ン チ ャ ー 企 業 数 の 海 外 比 較 に つ い て は 経 済 産 業 省 製 造 産 業 局 報 告 書 1 2）よ り 、 バ イ オ ベ ン チ ャ ー の 研 究 開 発 費 の 日 米 比 較 に つ い て は 「 バ イ オ ベ ン チ ャ ー の 活 動 に 関 す る 日 米 比 較 分 析 」 1 3）よ り 、 日 本 に お け る バ イ オ ベ ン チ ャ ー 企 業 数 推 移 に つ い て は 「2014 年 バ イ オ ベ ン チ ャ ー 統 計 ・ 動 向 調 査 報 告 書 （ 概 要 ）」1 4）よ り 引 用 し た 。
2.3. 結 果
2.3.1 バ イ オ 医 薬 品 の 定 義
バ イ オ 医 薬 品 は 、有 効 成 分 が タ ン パ ク 質 由 来（ 成 長 ホ ル モ ン 、イ ン ス リ ン 、抗 体 な ど ）、 生 物 由 来 の 物 質 （ 哺 乳 類 細 胞 、 ウ イ ル ス 、 バ ク テ リ ア な ど の 微 生 物 ） に よ り 産 生 さ れ る 医 薬 品 で あ り 1 5）、 こ れ ら は 化 学 合 成 で 生 産 さ れ る 単 純 な 構 造 を 有 す る 低 分 子 医 薬 品 に 比 べ て 分 子 量 が 大 き く 、 構 造 が 複 雑 で あ り 、 た と え ア ミ ノ 酸 配 列 が 同 一 で あ っ て も 、 高 次 構 造 や 糖 鎖 等 の わ ず か な 変 化 に よ り 薬 効 が 異 な っ て し ま う 。ま た 、生 物 を 用 い た 環 境 の 変 化 に 敏 感 な 製 造 工 程 ゆ え に 、そ の 特 性 や 性 質 は 一 般 に 製 造 工 程 そ の も の に 依 存 す る 。つ ま り 、製 造 方 法 、製 造 場 所 は も と よ り 、製 造 工 程 の わ ず か な 変 化 に よ っ て も そ の 最 終 産 物 は 影 響 を 受 け る 。
バ イ オ 医 薬 品 は 、 分 子 量 が 比 較 的 小 さ く 、 生 体 に 元 来 存 在 す る 生 理 活 性 タ ン パ
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ク 質 や 遺 伝 子 を ク ロ ー ニ ン グ し て 医 薬 品 に し た イ ン ス リ ン 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 エ リ ス ロ ポ エ チ ン 、 顆 粒 球 コ ロ ニ ー 刺 激 因 子 （G-CSF） な ど の 第 1 世 代 バ イ オ 医 薬 品 と 、分 子 量 が 大 き く 、タ ン パ ク 質 の 構 造 を 一 部 改 変 す る こ と で 、抗 原 抗 体 反 応 な ど 生 体 内 で の 機 能 を 高 め る 抗 体 医 薬 品 に 代 表 さ れ る 第 2 世 代 バ イ オ 医 薬 品 に 大 別 さ れ る 1 6）。
一 方 で 、 バ イ オ 医 薬 品 の 中 で も 大 腸 菌 、 マ ウ ス 由 来 細 胞 株 等 か ら 産 生 さ れ る イ ン ス リ ン や ソ マ ト ロ ピ ン な ど の ア ミ ノ 酸 の み か ら 成 る 単 純 タ ン パ ク 質 と 、 チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー の 卵 巣 細 胞 （CHO 細 胞 ） 等 の 動 物 細 胞 か ら 産 生 さ れ 、 糖 鎖 な ど ア ミ ノ 酸 以 外 の 成 分 を 有 す る イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 エ リ ス ロ ポ エ チ ン 、 抗 体 な ど の 糖 タ ン パ ク 質 が あ る 。
2.3.2 バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 方 法
バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 工 程 は 非 常 に 複 雑 で あ る こ と か ら 、 製 品 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 常 に 維 持 す る た め 、 高 い 精 度 を 持 っ て 、GMP、 そ し て 定 め ら れ た 規 格 へ 適 合 す る こ と が 求 め ら れ て い る 。化 学 合 成 の 低 分 子 医 薬 品 で は 約 50 種 類 の 工 程 内 管 理 試 験 が 行 わ れ て い る の に 対 し て 、 バ イ オ 医 薬 品 で は 約 250 種 類 の 工 程 内 管 理 試 験 が 行 わ れ て い る 1 7）。
一 般 的 な バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 工 程 を 図 2.1 に 示 し た 。 バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 は 、 培 養 過 程 と 精 製 過 程 の 2 つ に 大 き く 分 け ら れ る 。 培 養 過 程 で は 、 ま ず 産 生 細 胞 株 の 樹 立 と セ ル バ ン ク の 作 製 が 行 わ れ る 。CHO 細 胞 、 大 腸 菌 細 胞 な ど の 宿 主 細 胞 に 目 的 タ ン パ ク 質 の 遺 伝 子 を 組 み 込 み 、 同 ア ミ ノ 酸 配 列 を 有 す る タ ン パ ク 質 を 作 製 し 、 タ ン パ ク 質 産 生 株 を セ ル バ ン ク と し て 保 存 す る 。 そ の セ ル バ ン ク を 培 養 す る こ と で 目 的 タ ン パ ク を 作 製 す る こ と が で き る 。
培 養 に あ た っ て は 、 培 養 温 度 、 至 適 pH、 微 量 塩 類 な ど の 影 響 を 加 味 し た 上 で 培 養 パ ラ メ ー タ を 決 定 す る 。ま た 、効 率 的 な 培 養 に は 、培 地 の 組 成 ・ 濃 度 ・ 誘 導 剤 の 添 加 時 期 な ど も 重 要 で あ る 。さ ら に 、ス ケ ー ル ア ッ プ を 行 う 場 合 に 、増 殖 の ど の タ
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イ ミ ン グ で 他 の 培 地 へ 移 す の か と い う こ と も 重 要 で あ る 。
精 製 過 程 で は 、 セ ル バ ン ク か ら 培 養 さ れ た 細 胞 を ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ イ オ ン 交 換 、ア フ ィ ニ テ ィ 、疎 水 性 相 互 作 用 ）に よ っ て 培 養 液 か ら 分 離 す る 。そ こ か ら さ ら に ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ゲ ル 濾 過 、 イ オ ン 交 換 、 ア フ ィ ニ テ ィ 、 疎 水 性 相 互 作 用 ）に て 目 的 物 質 由 来 不 純 物（ 前 駆 体 、製 造 中 や 保 存 中 に 生 成 さ れ る 分 解 物 ・ 変 化 物 な ど の う ち 、 目 的 物 質 に 匹 敵 す る 生 物 活 性 を 持 た な い 物 質 ）、 製 造 工 程 由 来 不 純 物（ 培 養 過 程 の 培 地 成 分 な ど 、製 造 工 程 に 由 来 す る 不 純 物 ）な ど の 不 純 物 が 除 去 さ れ 、最 終 段 階 の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー（ ゲ ル 濾 過 、イ オ ン 交 換 、疎 水 性 相 互 作 用 、逆 相 ）で ウ イ ル ス 、エ ン ド ト キ シ ン 等 が 除 去 さ れ た も の が 原 薬 と な る 。そ の 後 、原 薬 の 安 定 化 剤 等 を 添 加 し 薬 液 を 調 整 し 、無 菌 ろ 過 後 容 器 に 充 填 さ れ 、包 装 さ れ 、製 剤 化 さ れ る 1 7 , 1 8）。
引 用 ： 次 世 代 バ イ オ 医 薬 品 製 造 技 術 研 究 組 合 ホ ー ム ペ ー ジ 図 2.1 一 般 的 な バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 工 程
13 2.3.3 バ イ オ 医 薬 品 の 規 制
2.2 項 で 述 べ た よ う に 、バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 過 程 は 低 分 子 医 薬 品 と 大 き く 異 な る た め 、 バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 管 理 に は 低 分 子 医 薬 品 と は 異 な る 規 制 が 存 在 す る 。 バ イ オ 医 薬 品 の 製 造 管 理 、 品 質 管 理 に つ い て は 低 分 子 医 薬 品 の 規 制 を 守 り つ つ 、 バ イ オ 医 薬 品 の 特 性 に 応 じ た 規 制 が 上 乗 せ さ れ る こ と に な る 。 バ イ オ 医 薬 品 の 規 制 に つ い て 、種 類 別 に ① 遺 伝 子 組 み 換 え 医 薬 品 、② 細 胞 ・ 組 織 加 工 医 薬 品 等 、③ 遺 伝 子 治 療 用 医 薬 品 に 係 わ る 規 制 、 ④ カ ル タ ヘ ナ 法 に 係 わ る 規 制 に 分 け て 、 表 2.1 に 示 す 。
一 方 、承 認 申 請 に 必 要 な 非 臨 床 試 験 、臨 床 試 験 に つ い て は 、バ イ オ 医 薬 品 で あ っ て も 低 分 子 医 薬 品 の 開 発 と 同 様 の デ ー タ で あ る 。 た だ し 、 バ イ オ 医 薬 品 の 開 発 に お い て は 免 疫 原 性 の 評 価 が 必 要 と な る 。 ア メ リ カ 食 品 医 薬 品 局 （Food and Drug Administration ：FDA）並 び に 欧 州 医 薬 品 庁（European Medicines Agency：EMA） か ら 免 疫 原 性 の 評 価 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン が 発 出 さ れ て お り 、 両 ガ イ ド ラ イ ン と も 、 原 則 と し て 1 年 以 上 の 免 疫 原 性 評 価 の デ ー タ を 承 認 申 請 時 に 提 出 す る 必 要 が あ る と 規 定 し て い る 1 9 , 2 0）。
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表 2 . 1 バ イ オ 医 薬 品 に 関 す る 規 制 1 8）
15 2.3.4 バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 状 況
現 在 ま で に 本 邦 で 承 認 さ れ て い る バ イ オ 医 薬 品 に つ い て 表 2.2 に 示 し た 。ま た 、 図 2.2 に 日 本 の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 の 年 次 推 移 を 示 し 、 そ の 表 の 中 で 内 資 系 企 業 に よ っ て 開 発 さ れ た バ イ オ 医 薬 品 の 数 と 外 資 系 企 業 に よ っ て 開 発 さ れ た 数 を 示 し た 。
2000 年 ま で は 毎 年 2～3 製 品 ほ ど の バ イ オ 医 薬 品 が 承 認 さ れ て き た が 、2001 年 に 初 の モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る ト ラ ス ツ ズ マ ブ が 本 邦 に て 承 認 さ れ た の を 皮 切 り に 、 現 在 ま で に 多 く の 抗 体 医 薬 品 が 承 認 さ れ て お り 、2014 年 に は 11 製 品 も の バ イ オ 医 薬 品 が 本 邦 に て 承 認 さ れ て い る 。し か し 、図 2.2 に 示 す よ う に 、特 に 2001 年 の 抗 体 医 薬 品 の 登 場 以 降 、 バ イ オ 医 薬 品 の 多 く は 外 資 系 企 業 に よ っ て 製 造 さ れ て い る こ と か ら 、 バ イ オ 医 薬 品 研 究 に お け る 日 本 の プ レ ゼ ン ス は 諸 外 国 に 比 し 大 き く な い と 言 え る 。そ れ を 裏 付 け る よ う に 、1985 年 ～2000 年 ま で の バ イ オ 医 薬 品 の 承 認 数 は 内 資 系 企 業 、 外 資 系 企 業 と も に 16 で 同 等 で あ っ た の に 対 し 、2001 年
～2016 年 ま で の 承 認 数 は 、内 資 系 企 業 17 に 対 し 、外 資 系 企 業 73 と 圧 倒 的 に 外 資 系 企 業 に 席 巻 さ れ て い る こ と が 伺 え る （ 図 2.3, 2.4）。 ま た 、 抗 体 医 薬 品 と 融 合 タ ン パ ク 医 薬 品 の 承 認 数 は 内 資 系 企 業 6 に 対 し 、 外 資 系 企 業 36 と 、 抗 体 医 薬 品 、 融 合 タ ン パ ク 医 薬 品 な ど の 糖 鎖 を 有 し 構 造 が 複 雑 で 、 分 子 量 が 十 数 万 と 非 常 に 大 き い 、 い わ ゆ る 第 二 世 代 の バ イ オ 医 薬 品 で は 、 内 資 系 企 業 は 外 資 系 企 業 に 大 き く 水 を あ け ら れ て い る こ と が 分 か っ た （ 図 2.5）。 さ ら に 、 抗 体 医 薬 品 、 融 合 タ ン パ ク 医 薬 品 の 起 源 国 を 調 査 し た と こ ろ 、 ア メ リ カ が 29（64%） と 他 国 に 比 べ て 大 き く 秀 で て い る こ と が 分 か っ た （ 図 2.6）。
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表 2.2 日 本 で 承 認 さ れ て い る バ イ オ 医 薬 品 一 覧 （4）を 改 変 ）
（ 灰 色 の マ ー キ ン グ 部 分 は 海 外 の 企 業 を 示 す ）
t-PA アルテプラーゼ アクチバシン注
グルトパ注 1991 協和発酵キリン
田辺三菱 アメリカ ジェネンテック
t-PA モンテプラーゼ クリアクター静注用 1998 エーザイ 日本 エーザイ
グルコセレブロシダーゼ イミグルセラーゼ セレザイム注 1998 ジェンザイム・ジャパン アメリカ ジェンザイム グルコセレブロシダーゼ ベラグルセラーゼ アルファ ビプリブ点滴静注用 2014 シャイアー・ジャパン アメリカ シャイアー N-アセチルガラクトサミン-6-スル
ファターゼ エロスルファーゼ アルファ ビミジム点滴静注 2014 BioMarin アメリカ バイオマリン
αガラクトシダーゼA アガルシダーゼ アルファ リプレガル点滴静注用 2006 大日本住友 アメリカ トランスカリオティックセラピーズ
αガラクトシダーゼA アガルシダーゼベータ ファブラザイム点滴静注用 2004 ジェンザイム・ジャパン アメリカ ジェンザイム α-L-イズロニダーゼ ラロニダーゼ アウドラザイム点滴静注用 2006 ジェンザイム・ジャパン アメリカ ジェンザイム 酸性α-グルコシダーゼ アルグルコシダーゼ アルファ マイオザイム点滴静注用 2007 ジェンザイム・ジャパン アメリカ ジェンザイム イズロン酸2スルファターゼ イデュルスルファーゼ エラプレース点滴静注液 2007 ジェンザイム・ジャパン アメリカ ジェンザイム ヒトN-アセチルガラクトサミン-4-ス
ルファターゼ ガルスルファーゼ ナグラザイム点滴静注液 2008 アンジェスMG アメリカ シャイアー
尿酸オキシダーゼ ラスブリカーゼ ラスリテック点滴静注用 2009 サノフィ フランス サノフィ
DNA分解酵素 ドルナーゼ アルファ プルモザイム吸入液 2012 中外 アメリカ ジェネンテック
アルカリホスファターゼ＋Fc アスホターゼ アルファ ストレンジック皮下注 2015 アレクシオンファーマ合同会社 アメリカ エノビアファーマ コラゲナーゼ コラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリ
チクム） ザイヤフレックス注射用 2015 旭化成ファーマ アメリカ アウキシリウム リソソーム酸性リパーゼ セベリパーゼ アルファ カヌマ点滴静注液 2016 アレクシオンファーマ合同会社 アメリカ シナジェバ
血液凝固第VII因子（活性型） エプタコグアルファ（活性型） 注射用ノボセブン 2000 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ 血液凝固第VIII因子 オクトコグアルファ コージネイトFSバイオセット注 1993 バイエル薬品 アメリカ マイルス
血液凝固第VIII因子 オクトコグ ベータ コバールトリイ静注用 2016 バイエル薬品 ドイツ バイエル
血液凝固第VIII因子 ルリオクトコグアルファ リコネイト→アドベイト注射用 1996 バクスター アメリカ バクスター 血液凝固第VIII因子アナログ ルリオクトコグ アルファ ペゴル アディノベイト静注用 2016 バクスアルタ アメリカ バクスター 血液凝固第VIII因子アナログ ツロクトコグ アルファ ノボエイト静注用 2014 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ 血液凝固第VIII因子-Fc融合タンパク
質 エフラロクトコグ アルファ イロクテイト静注用 2014 バイオジェン・アイデック・
ジャパン アメリカ バイオジェン
血液凝固第IX因子 ノナコグアルファ ベネフィクス静注用 2009 ファイザー アメリカ ファイザー
血液凝固第IX因子 ノナコグ ガンマ リクスビス静注用 2014 バクスアルタ アメリカ バクスター
血液凝固第IX因-Fc融合タンパク質 エフトレノナコグ アルファ オルプロリクス静注用 2014 バイオジェン・アイデック・
ジャパン アメリカ シントニックス
血液凝固第XIII因子 カトリデカコグ ノボサーティーン静注用 2015 ノボノルディスクファーマ アメリカ、デン
マーク ジモジェネティクス、ノボノルディスク トロンボモデュリン トロンボモデュリンアルファ リコモジュリン点滴静注用 2008 旭化成ファーマ 日本 旭化成ファーマ
アンチトロンビン アンチトロンビン ガンマ アコアラン静注用 2015 協和発酵キリン 日本 協和発酵キリン
アルブミン 人血清アルブミン メドウェイ注 2007 田辺三菱 日本 田辺三菱
インスリン ヒトインスリン ヒューマリン注 1985 イーライリリー アメリカ イーライリリー
インスリン ヒトインスリン ノボリン注、ペンフィル注 1991 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ 超速効型インスリンアナログ インスリンリスプロ ヒューマログ注 2001 イーライリリー アメリカ イーライリリー 超速効型インスリンアナログ インスリン アスパルト ノボラピッド注 2001 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ
持効型インスリンアナログ インスリングラルギン ランタス注 2003 サノフィ フランス サノフィ
持効型インスリンアナログ インスリンデテミル レベミル注 2007 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ
超速効型インスリンアナログ インスリン グルリジン アピドラ注 2009 サノフィ フランス サノフィ
超持効型インスリンアナログ インスリン デグルデク トレシーバ注 2012 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ 超持効型インスリンアナログ+ インスリン デグルデク+
超速効型インスリンアナログ インスリン アスパルト
成長ホルモン ソマトロピン ジェノトロピン 1988 ファイザー スウェーデン カビ
成長ホルモン ソマトロピン ノルディトロピン注 1988 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ
成長ホルモン ソマトロピン ヒューマトロープ注射用 1989 イーライリリー アメリカ イーライリリー
成長ホルモン ソマトロピン サイゼン注 1992 メルクセローノ ドイツ メルクセローノ
成長ホルモン ソマトロピン グロウジェクト注 1993 ＪＣＲファーマ イスラエル バイオテクノロジージェネラル PEG化ヒト成長ホルモンアナログ ペグビソマント ソマバート皮下注用 2007 ファイザー アメリカ センサス
ソマトメジンC メカセルミン ソマゾン注射用 1994 オーファンパシフィック 日本 藤沢薬品
ナトリウム利尿ペプチド カルペリチド ハンプ注射用 1995 第一三共 日本 サントリー
グルカゴン グルカゴン 注射用グルカゴンG・ノボ 1996 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ 卵胞刺激ホルモン ホリトロピンアルファ ゴナールエフ皮下注用 2006 メルクセローノ ドイツ メルクセローノ
卵胞刺激ホルモン フォリトロピン ベータ フォリスチム注 2005 ＭＳＤ オランダ オルガノン
GLP-1アナログ リラグルチド ビクトーザ皮下注 2010 ノボノルディスクファーマ デンマーク ノボノルディスクファーマ
GLP-1アナログ＋Fc デュラグルチド トルリシティ皮下注アテオス 2015 イーライリリー アメリカ イーライリリー
副甲状腺ホルモンアナログ テリパラチド フォルテオ皮下注 2010 イーライリリー アメリカ イーライリリー
レプチン メトレレプチン メトレレプチン皮下注用 2013 塩野義 アメリカ アムジェン
酵 素
血液凝固線溶系因子
血清タンパク質 ホルモン
起源国、組織
分 類 一 般 名 商 品 名 承認年 製造販売元
デンマーク ノボノルディスクファーマ ノボノルディスクファーマ
ライゾデグ配合注 2012
