昭和大学藤が丘病院小児科

(1)

複数の医療施設で起立性調節障害と診断されていたシェーグレン症候群の 1 例

昭和大学藤が丘病院小児科

岡本奈央子^＊岡本義久石川琢也大貫裕太小川玲児玉雅彦

渡邊常樹西岡貴弘池田裕一

磯山恵一

抄録：原発性シェーグレン症候群（Sjögrenʼs syndrome, SS）は慢性唾液腺炎と乾燥性角膜炎を主徴とする自己免疫疾患である．小児膠原病疫学調査において若年性特発性関節炎，全身性エリテマトーデスに次ぐ高頻度な疾患であることが明らかにされた．小児では目や口の乾燥を呈する腺症状ではなく，非特異的な症状で受診する例が多い．今回，日常生活に支障をきたすほどの全身倦怠感や発熱の反復などの症状を認めながら，長期間にわたり起立性調節障害

（Orthostatic Dysregulation, OD）と診断されていた SS の 1 例を経験したので報告する．症例は 14 歳女児．12 歳時にめまいと一時的な両下肢の筋力低下を自覚したのを契機に OD と診断された．その後も頻回な倦怠感を訴え，複数の診療科・施設で OD と診断されていた．14 歳時に発熱，嘔吐，腹痛，下腿紫斑を主訴に前医に入院し，アレルギー性紫斑病の疑いでプレドニゾロン（PSL）の投与を開始された．しかし，症状改善せず，多様な所見が加わったため当科に紹介となった．抗核抗体，抗 SS-A/Ro 抗体，抗 SS-B/La 抗体が陽性，ガム試験と口唇小唾液腺生検が SS の診断基準を満たし，原発性 SS と診断した．PSL は漸減中止し NSAIDs の内服を開始したが，低血圧および全身倦怠感が増悪した．その後，昇圧剤や PSL の内服を再開するも症状のコントロールが困難だったため，免疫抑制剤を投与した．現在は PSL，シクロスポリン，昇圧剤の内服を併用し加療中である．倦怠感や原因不明の発熱や皮疹などの症状を繰り返す症例では，腺症状がなくとも SS の可能性を考慮し，精査する必要性があると考えられた．

キーワード：シェーグレン症候群，起立性調節障害，

緒言

原発性シェーグレン症候群（Sjögrenʼs syndrome, SS）は慢性唾液腺炎と乾燥性角膜炎を主徴とし，

多彩な自己抗体の出現や高γグロブリン血症を来す自己免疫疾患の一つである．有病率は，10 万人当たり約 15 人で，男女比は 1：13.7 で圧倒的に女性に多い．目や口の乾燥症状をはじめとした外分泌腺障害として捉えると小児でも稀ではなく，非特異的な症状で受診する例が多いと報告されている^1，2）． 2010 年に行われた小児膠原病疫学調査で，SS は若年性特発性関節炎（Juvenile Idiopathic Arthritis，

JIA），全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus

Erythematosus, SLE）に次ぐ頻度であることが報告された^2）．今回，日常生活に支障をきたす程度の全身倦怠感，反復する発熱，繰り返す皮疹，めまいなどの多彩な所見を認め，複数の施設で長期間にわたり起立性調節障害（Orthostatic Dysregulation, OD）と診断されていた SS の 1 例を経験したので報告する．

症例 14 歳，女児．

主訴：微熱，全身倦怠感．

現病歴：幼少期から疲れやすく，小学校高学年からめまいや立ちくらみの訴えがあった．12 歳ごろ症例報告

＊

責任著者

(2)

から下腿の筋力低下を自覚し受診を繰り返したが，

小児科，脳神経外科，整形外科など複数の診療科・

施設で OD と診断されていた．20XX 年 2 月に発熱，

嘔吐，腹痛，下腿紫斑を主訴に前医に入院した．血液検査で白血球減少，CRP 上昇，赤血球沈降速度の亢進と抗核抗体の異常高値（1,280 倍，斑紋型）

（表 1）を認めた．腹部造影 CT 検査では異常は認めなかった．アレルギー性紫斑病の疑いでプレドニゾロン（PSL）60 mg/ 日の全身投与が開始され症状は速やかに改善した．PSL 30 mg/ 日の内服を継続し退院したが，微熱，倦怠感，めまい，顔面から背部にかけての丘疹など様々な症状が間欠的に出現したため当院を紹介受診（20XX 年 3 月）し，精査目的で入院した．

既往歴：12 歳，日光過敏症．

入院時現症：体重 45.3 kg（

−

0.6SD），身長 161.0 cm

（＋ 0.8SD），体温 37.1℃，脈拍 120 回/分，呼吸数

24 回/分，血圧 102/56 mmHg．

眼瞼結膜貧血なし・乾燥なし，口腔内潰瘍なし，

表在リンパ節腫脹なし，耳下腺触知せず，呼吸音清，心音整・雑音なし，腹部平坦かつ軟，肝脾腫なし，下腿に網状紫斑散在，前額部・両頰部に粟粒大の紅色丘疹が多発し紅斑を伴う．

検査所見：

血液検査（表 2）；血算，生化学的検査に特記すべき異常所見を認めなかった．血清学的検査で，抗核抗体 320 倍（斑紋型），抗 SS-A/Ro 抗体，抗 SS-B/La 抗体（オクタロニー法）がそれぞれ 4 倍と陽性であった．また，マイコプラズマ抗体（PA 法）

が 320 倍と高値だった．

口唇小唾液腺生検（図 1）；生検 4 mm²あたり導管周囲に 50 個以上の単核球浸潤（focus）が 1 個以上あり，軽度の腺房の萎縮や消失を認めた．

ガムテスト；唾液分泌 7 ml/10 分（正常値：≧

表 1 前医入院時血液検査所見

血算＜免疫・膠原病＞

WBC 5,200/µl IgG 1,319 mg/dl

Neutro 77.3％ IgM 138 mg/dl

Lympho 16.5％ IgA 173 mg/dl

Mono 5.8％ CH50 60.9 U/ml

RBC 497

×

10⁴/µl C3 130 mg/dl

Hb 14.2 g/dl C4 38 mg/dl

Ht 40.6％ C-ANCA ＜ 1.0 U/ml

Plt 18.1

×

10⁴/µl P-ANCA ＜ 1.0 U/ml

抗核抗体 1,280 倍

生化学 Speckled pattern

TP 9 g/dl 抗 SS-A/Ro 抗体^＊ 4 倍

Alb 4.4 g/dl 抗 SS-B/La 抗体^＊ 4 倍

AST 26 U/l 抗 ds-DNA 抗体＜ 10 倍

ALT 17 U/l 抗 sm 抗体＜ 1 倍

LDH 233 U/l 抗 Jo-1 抗体＜ 1 倍

CK 23 U/l 抗 RNP 抗体＜ 1 倍

Amy 92 U/l 抗 Scl-70 ＜ 1 倍

BUN 10.4 mg/dl 抗カルジオリピン抗体 ≦ 8 U/ml

Cre 0.7 mg/dl ＜感染症＞

Na 139 mEq/l マイコプラズマ抗体（PA） 320 倍

K 4.3 mEq/l EBNA（FA）判定不能

Cl 102 mEq/l VCA-IgM ＜ 10 倍

CRP 1.38 mg/dl VCA-IgG 80 倍

血沈 43 mm/60 min ASO ＜ 10 IU/ml

＊オクタロニー法

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10 ml/10 分）．

唾液腺シンチグラフィ；異常集積なし．

シルマーテスト；右 6 mm/5 分，左 11 mm/5 分

（正常値：＞ 5 mm/5 分）．

起立負荷試験；開始後 8 分で立位保持困難となり中止（陽性）．

入院後経過（図 2）：前医から継続していた PSL

（30 mg/ 日）は，当院入院から 7 日間で漸減中止したが，明らかな症状の増悪は認めなかった．

1999 年の厚生省 SS 改訂診断基準^3）の口唇小唾液腺生検所見，抗 SS-A/Ro 抗体，抗 SS-B/La 抗体が陽性の 2 項目を満たし，他の膠原病の合併が否定的であったため，原発性 SS と診断した．NSAIDs（ナプロキセン）の内服を開始後に入院第 30 病日に退

図 1 口唇小唾液腺生検

Focus を 4 mm²に 1 個以上認め，周囲の腺房の萎縮や脱落が軽度にみられる．

（Hematoxylin-Eosin 染色，A：対物 10 倍，B：対物 40 倍）

表 2 入院時血液検査所見

血算 Amy 124 U/l C-ANCA ＜ 1.0 U/ml

WBC 8,900 /µl T-Chol 291 mg/dl P-ANCA ＜ 1.0 U/ml

Seg 75.0 ％ TG 307 mg/dl 抗核抗体 320 倍

Stab 4.0 ％ BUN 13 mg/dl Speckled pattern

Lympho 18.0 ％ Cre 0.48 mg/dl 抗 SS-A/Ro 抗体^＊ 4 倍

Mono 3.0 ％ Na 142 mEq/l 抗 SS-B/La 抗体^＊ 4 倍

RBC 450

×

10⁴/µl K 3.8 mEq/l 抗 ds-DNA 抗体＜ 10 倍

Hb 12.6 g/dl Cl 105 mEq/l 抗 sm 抗体＜ 1 倍

Ht 38.6 ％ CRP ＜ 0.03 mg/dl 抗 CCP 抗体 0.8 U/ml

Plt 21.8

×

10⁴/µl プロカルシトニン 0.02 ng/ml MMP-3 抗体 34.0 mg/ml

血沈 15 mm/60 min 抗 Jo-1 抗体＜ 1 倍

生化学フェリチン 13 ng/ml 抗 RNP 抗体＜ 1 倍

TP 6.9 g/dl ＜免疫・膠原病＞抗 Scl-70 ＜ 1 倍

Alb 4.1 g/dl IgG 1,039 mg/dl 抗カルジオリピン抗体 ≦ 8 U/ml

AST 15 U/l IgM 174 mg/dl リウマチ因子 4 U/ml

ALT 16 U/l IgA 181 mg/dl ＜感染症＞

LDH 178 U/l IgE 47 IU/ml マイコプラズマ抗体（PA） 320 倍

CK 14 U/l CH50 49 U/ml QFT 陰性

CK-MB 16 U/l C3 124 mg/dl EBNA（FA）＜ 10 倍

ALP 217 U/l C4 22 mg/dl EBNA-EBV IgG・IgM （

−

）

γ

-GTP 27 U/l

Β2-MG

1 mg/l ASO 4 IU/ml

＊オクタロニー法

A B

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院した．退院約 1 週間後から徐々に倦怠感を訴えるようになり，立ちくらみなど OD に伴う症状が増悪したため再入院した．

昇圧剤（アメジニウム）の内服を開始したが効果はなく，PSL 20 mg/ 日を追加したところ症状の改善を認めた．PSL 15 mg/ 日に減量後は倦怠感や脱力感が再度出現したため，ミゾリビン（MZR）

150 mg/ 日の内服を追加した．また，無痛性口腔内アフタを認めたため，人工唾液の使用を開始したところ，味覚と嚥下の自覚症状の改善がみられた．しかし，嘔吐や食思不振が続き，体重が減少傾向だったため，精査目的で上部消化管内視鏡検査を施行した．内視鏡で，萎縮性胃炎の所見を認め，さらに尿

素呼気テスト陽性，血液中（

）抗体陽性より，感染症と診断した．

一次除菌（クラリスロマイシン，アンピシリン，プロトンポンプインヒビター）を開始したところ，治療が奏効し消化器症状は消失したが，倦怠感や顔面紅斑，

脱力感などは持続した．さらに，手関節・手指関節のこわばりなども加わったため，MZR からシクロスポリン（CyA）200 mg/ 日の内服に変更したところ，

症状は軽快した．現在 CyA 200 mg/ 日，PSL 10 mg/

日，昇圧剤の内服を併用し加療中である．

考察

小児膠原病疫学調査で報告されたように，小児の SS は非特異的な症状で発症する例が多い^1，2）．本症例では，日常生活に支障をきたす程度の全身倦怠感や発熱や皮疹の反復，めまいなど多彩な症状を呈していたが，膠原病などは疑われず，複数の医療機関で長期にわたり OD と診断されていた．SS の代表症状である目や口の乾燥がなかったため，精査をされなかったと考えられる．

当院入院までの経過で，人口唾液の使用で嚥下が容易になったことから，潜在的な乾燥症状が以前からあったものと考えられた．さらに，口唇小唾液腺生検では導管周囲のリンパ球の浸潤に加えて腺組織の萎縮や消失が認められ，長期間持続する炎症があったことが示唆された^4）．

本症例の診断後，小児期 SS 診断の手引き（表 3）^5）

が公表された．この手引きに従うと，血液検査データ（血清）スコア 9（抗核抗体：3，抗 SS-A/Ro 抗体または抗 SS-B/La 抗体：6），唾液腺スコア 3（口唇小唾液腺生検：2，唾液分泌量の測定，ガムテス

図 2 症状および治療薬の経過

プレドニゾロン（PSL），ミゾリビン（MZR），シクロスポリン（CyA）．

(5)

ト：1）となり，血清スコア 6 以上，かつ唾液腺スコア 2 以上の基準を満たし，Deﬁnite SS と判定された．さらに，同手引きで挙げられた「SS を示唆する参考条項」では，本児が数年にわたり自覚していた倦怠感や朝のこわばり，皮疹（紅斑）などの複数項目が合致した．

なお，光線過敏，口腔内潰瘍，関節痛があり，前医の血液検査で白血球減少や抗核抗体陽性（表 1）

を認めたことから SLE の合併も考慮したが，抗 ds- DNA 抗体，抗 RNP 抗体，抗 Sm 抗体のいずれも陰性であり合併の可能性は低いと考えた．また，理学的に大小関節の熱感・腫脹・圧痛は認めず，関節炎や滑膜炎は伴わないと判断した．併せて，リウマチ因子や抗 CCP 抗体が陰性であることから関節リウマチの合併は否定的であった．リンパ節腫脹や肝脾腫はみられず，血清フェリチン値は正常であるこ

表 3 小児期シェーグレン症候群診断の手引き 1 血液検査データ（3 か月以上の間隔で基準を満たす場合にカウントする）

基準スコア

IgG 値年齢の基準値の 97.5 パーセンタイル以上^＊ 1

抗核抗体 40 倍〜 80 倍 1

160 倍 2

320 倍以上 3

リウマチ因子 15.0 U/l 以上 3

抗 SS-A/Ro 抗体または

抗 SS-B/La 抗体のいずれかオクタロニー法≧ 1 倍，ELISA 陽性基準以上 6

＊日本人小児の臨床検査基準値（日本公衆衛生協会刊）による

2 外分泌腺障害 A．唾液腺

検査基準スコア

1．口唇小唾液腺生検

細胞浸潤を認めるが，フォーカス

（導管周囲に 50 個以上の単核球浸潤の浸潤）＜ 1 個 /4 mm² 1

フォーカスを 4 mm²に 1 個以上みとめる 2

2．耳下腺シアログラフィ^＊ Rubin-Holt 分類の stage ≧ 1 2

3．唾液腺シンチグラフィ 4 大唾液腺のいずれか一つ以上に取り込み低下

または分泌の低下あり 1

4．唾液分泌量の測定^＊＊サクソンテスト≦ 2.0 g/2 分または安静時唾液分泌量≦ 1.5 ml/15 分

またはガムテスト≦ 10 m l/10 分 1

＊方法は，従来法および MRI シアログラフィのいずれでもよい．

＊＊唾液分泌量は，単独ではスコアをカウントしない．

B．涙腺

検査と基準スコア

シルマーテスト≦ 5 mm/5 分かつローズベンガルテストで van Bijsterveld score ≧ 3 2

シルマーテスト≦ 5 mm/5 分かつ蛍光色素試験で陽性 2

ACR スコア（角膜・結膜の染色）^＊≧ 3 2

＊ACR クライテリアで採用されているリサミングリーンは，日本ではまだ保険適応がない．

（文献 5）より引用）

(6)

とから JIA などサイトカインが活性化された病態は示唆されなかった．

また，前医受診時にみられた発熱，嘔吐，腹痛，

下腿紫斑，血清 CRP 高値などは，マイコプラズマ感染症としても説明し得る．マイコプラズマ抗体価は PA 法で 320 倍と単一血清でマイコプラズマ感染症の診断基準を満たし，後に抗体価は 640 倍まで上昇したが，当院入院時は 320 倍に低下していた．前医で開始されたトスフロキサシンが有効であった可能性は否定できないが，投与終了後も症状は持続しているため，マイコプラズマ感染症のみですべての経過を説明することはできない．マイコプラズマ感染症を併発し，SS 症状増悪の原因になったことも考えられたが，検索した限り両者の関連性は過去に報告がない．しかし，マイコプラズマ感染に伴い，

制御性 T 細胞機能の低下が報告されており^6），自己免疫疾患の合併や増悪に寄与した可能性がある．さらに，本例では感染症の合併があり，多様な症状の一因となった可能性がある．除菌により消化器症状は軽快し，本児の生活の質は改善した．

多彩な症状が全て SS によるものと断定せず，

感染症など合併しやすい他の疾患^7）を精査することが必要だと考えられた．感染症は，

胃 MALT リンパ腫の代表的な原因の一つ^7）だが，

SS 患者で MALT リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の発症が 16 〜 18 倍になるとされている^8，9）． SS と感染症に何らかの関連性があることが示唆されるが，一定の見解は得られておらず，その機序も明らかになっていない^7）．

本症例では，立ちくらみやめまいなど，OD として矛盾しない症状のほかに，OD の症状では説明がつかない皮疹や発熱の反復があった．小児 SS では，

非特異的な症状が多く乾燥症状が少ないことを念頭におけば，早期に診断できていた可能性がある．また，成人の原発性 SS では健康な人と比較して有意に起立時の血圧が低いとされており^10），本症例で認めた立ちくらみや脱力感も SS に伴うものと考えられる．また，成人の原発性 SS 患者の 54.6％に自律神経症状を認める^11）とされており，小児 SS 患者でも同様に高率にみられる可能性がある．本症例のように，倦怠感が主訴で乾燥症状を認めず OD と診断されている症例では，SS やその他の膠原病を示唆する所見がないか注意深く診察する必要があると考

えた．

本症例では生活に支障をきたす強い腺外症状を認めたため，治療としてステロイド剤，免疫抑制剤を併用した．倦怠感や顔面の紅潮の増悪など主に自覚症状を指標に PSL，MZR，CyA の用量を調整している．病勢を示すような血液検査所見などの客観的な指標がないため薬物調整は困難であるが，現時点では日常生活が可能な範囲でコントロールできている．さらに，ステロイド剤，免疫抑制剤により外分泌腺組織の破壊・線維化が抑制できる可能性が示唆されており^12），短期的には明らかな効果がみられなくとも，長期的に外分泌組織を保護する目的で投与する必要性があると考えた．しかし，その効果はステロイド剤の量と治療期間，免疫抑制薬の量や種類により差異があることが報告されており^12），本症例のように妊孕性を考慮すべき年齢では治療薬の選択にさらに慎重を要する．今後，口唇小唾液腺生検の再施行など，病変の変化を捉える必要があると同時に，副作用を最小限に抑えることが重要である．

長期にわたり OD と診断され，精査されることがなかった原発性 SS の症例を経験した．OD 症状としての倦怠感を呈し，原因不明の発熱や皮疹などの症状を繰り返す症例では，腺症状を認めなくても SS の可能性を考慮し，精査する必要性があると考えられた．

利益相反

本論文に関し開示すべき利益相反はない．

文献

1） Tomiita M, Saito K, Kohno Y, . The clinical features of Sjogrenʼs syndrome in Japanese children. . 1997;39:268‑272.

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症候群診断の手引き．小児慢性特定疾病情報

センター．2014 年 10 月 6 日．（2017 年 12 月 22

(7)

日アクセス）https://www.shouman.jp/disease/

instructions/06̲01̲004/

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. 2014;20:12839‑12846.

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autoimmune diseases: a meta-analysis.

. 2005;165:2337‑2344.

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. 2012;71:1973‑1979.

12）岩田直美，宮前多佳子，菊地雅子，ほか．小児シェーグレン症候群における小唾液腺組織の経時的変化を観察しえた 8 例の経験．日臨免疫会誌．2009;32:195‑200.

PRIMARY SJÖGRENʼS SYNDROME MISDIAGNOSED AS ORTHOSTATIC DYSREGULATION : A CASE REPORT

Naoko O

KAMOTO

, Yoshihisa O

KAMOTO

, Takuya I

SHIKAWA

, Yuta O

NUKI

, Rei O

GAWA

, Masahiko K

ODAMA

, Tsuneki W

ATANABE

, Takahiro N

ISHIOKA

, Hirokazu I

KEDA

and Keiichi I

SOYAMA

Department of Pediatrics, Showa University Fujigaoka Hospital

Abstract Sjögrenʼs syndrome （SS） is an autoimmune disease characterized by chronic sialadenitis and keratitis sicca. An epidemiological study of collagen vascular diseases in children has revealed SS to be one of the most common diseases after juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. Typically, patients with nonspecific symptoms exhibit varying degrees of systemic involvement from the rare feeling of dryness in children with SS. Here, we report the case of a 14-year- old girl who was misdiagnosed with orthostatic dysregulation in several aﬃliations irrespective of the presence of repeated systemic fatigue as she experienced dizziness and muscle weakness in both feet since the age of 12 years. She presented to another hospital with a fever, vomiting, abdominal pain, and purpura of the feet. Despite initiating treatment with prednisolone （PSL） because of suspected immune thrombocytopenia, she exhibited no improvement in her symptoms. She was referred to our hospital for further examination. Upon admission, we examined her symptoms and deduced examination ﬁndings;

antinuclear antibody, anti SS-A/Ro and anti SS-B/La antibodies, gum test, and labial salivary gland biopsy satisfied the diagnostic criteria of SS. While she received NSAIDs after PSL was tapered off, her hypotension and fatigue worsened. It was diﬃcult to control her symptoms even after vasopressor and PSL were restarted; thus, immunosuppressive agents were initiated. She was treated with a combination of PSL, cyclosporine, and vasopressor. Thus, it is imperative to conduct further examinations considering the possibility of SS in patients with repeated fatigues, fevers, and rashes without speciﬁc causes.

Key words

: Sjögrenʼs syndrome, orthostatic dysregulation,

〔受付：1 月 25 日，受理：2 月 8 日，2018〕

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複数の医療施設で起立性調節障害と 診断されていたシェーグレン症候群の 1 例