老化と遺伝子
著者 潮田 嘉子
雑誌名 大手前大学人文科学部論集
巻 2
ページ A149‑A157
発行年 2001
URL http://id.nii.ac.jp/1160/00000687/
Creative Commons : 表示 ‑ 非営利 ‑ 改変禁止 http://creativecommons.org/licenses/by‑nc‑nd/3.0/deed.ja
老 化 と遺 伝 子
潮 田 嘉 子
高 齢 化 社 会 を迎 え医 療 、 福 祉 の 面 で 老 化 の 生 命 科 学 の 果 た す 役 割 は 大 きい 。 医学 の 進 歩 に よ っ て 高 齢 化 社 会 で の 平 均 寿 命 は 、 ヒ トの生 理 的 寿 命 に接 近 して い る と い わ れ て い る。 近 年 、 老 化 研 究 の 重 要 性 は 非 常 に 高 ま っ て い る。 そ の 研 究 の 中 心 課 題 は 、 細 胞 レベ ル、 分 子 レベ ル に 発 展 し老 化 寿 命 遺 伝 子 、 あ る い は 、 老 化 タ ンパ ク質 の 研 究 が 行 わ れ て い る。
寿命 と遺伝
す べ て の 生 物 は 、 種 に よ っ て 固 有 の 寿 命 が あ っ て そ の 長 短 は 決 ま っ て い る 。 こ れ に は そ の 生 物 の も つ 遺 伝 的 要 因 、 つ ま り遺 伝 子 が 大 い に 関 与 し て い る と い わ れ て い る 。 も ち ろ ん 、 生 涯 を 通 じ て そ の 生 物 が 生 ま れ て か ら 発 育 、 成 熟 し 、 老 化 し て 死 ぬ ま で の 過 程 に は 、 そ の 生 物 を と り ま く環 境 に よ っ て 少 な か ら ぬ 影 響 を う け て い る 。
生 物 固 有 の 寿 命 はBiologyDataBook(1972)に よ る と、 記 録 さ れ た 最 長 寿 命 は 脊 椎 動 物 で は 、 チ ョ ウ ザ メ152年 、 イ ン ドゾ ウ70年 、 ア フ リカ ゾ ウ60年 、 カ バ51年 、 ウ マ46年
と い う よ う に 大 型 の 動 物 が 長 寿 で あ っ て 、 ネ ズ ミの 類 な ど 小 型 の 動 物 は3〜4年 で あ る 。 ヒ トは こ の 脊 椎 動 物 に 属 す る が 長 寿 で もせ い ぜ い110年 程 で あ る 。無 脊 椎 動 物 で は 海 産 の ヒ トデ が5年 以 上 、 ナ マ コ が10年 以 上 と い う よ う に 長 命 の も の が あ る他 、 寄 生 虫 の 住 血 糸 状 虫 な ど が17年 と記 録 さ れ て い る 。 後 で 述 べ る キ イ ロ シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の 野 生 型 は46
日 と記 載 さ れ て い る 。
ヒ トの 寿 命 は 、 石 器 時 代 に は 発 掘 さ れ た 人 骨 に よ っ て 、40歳 を 超 え る も の が5%、50 歳 以 上 は1%に す ぎ な い と い う報 告 が あ る 。 ま た 最 長 寿 命 は 、 旧 約 聖 書 で は120歳 と記 録
さ れ て い る が 、18世 紀 に 入 っ て130歳 と い う例 も 数 多 く報 告 さ れ て い る 。
最 近 の 医 学 の 進 歩 に よ っ て 、 現 代 で は 平 均 寿 命 も延 長 し て き た が 、 世 界 各 国 で の 平 均 寿 命 な ど 国 に よ っ て 相 違 が あ る 。 日本 は 長 寿 国 と い わ れ 、 平 均 寿 命 は 毎 年 延 び て い る。
1970年 代 で は 女 性 が74.66歳 、 男 性 が69.31歳 で あ っ た の が 、2000年 に は 女 性 が84.62歳 、 男 性 が77.64歳 と な っ て い る 。平 均 寿 命 が 国 に よ っ て 相 違 が あ る の は 、そ れ ぞ れ の 国 の 風
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土 、 気 候 、 食 習 慣 な どの 環 境 要 因 の 他 に各 人 類 に よ る遺 伝 的 要 因 が 関 与 し て い る と考 え られ る。
ヒ トの 寿 命 の 遺 伝 に つ い て は 、 遺 伝 子 構 成 の 等 しい 一一卵 性 双 生 児 をつ か っ て 遺 伝 要 因 が 寿 命 に 及 ぼ す 影 響 が 調 べ られ て い る。 こ の 調 査 で は 、60歳 以 上 の1602人 の 双 生 児 を対 象 と して 、 一 卵 性 で 双 生 児2人 の 寿 命 の相 違 は 、 平 均 して36.9ヶ 月 で あ っ た の に 対 して 、 二 卵 性 で は 、78.3ヶ 月 で あ り、 一 卵 性 双 生 児 の 寿 命 の 差 は 二 卵 性 双 生 児 の 寿 命 差 の 約 半 分 で あ っ た 。
一 卵 性 双 生 児 の 中 に は
、 全 く同 じ 日に 同 じ病 院 で 死 亡 した86歳 の 人 の 例 も含 まれ て お り、 ま た社 会 的 に も、 結 婚 歴 で も全 く異 な っ た一 卵 性 双 生 児 の 一 組 の 姉 妹 が 、 同 じ時 期 に老 人 性 神 経 症 を起 こ し た こ とや 、 ま た別 の 双 生 児 は 、 同 じ時 期 に脳 卒 中 を起 こ し た こ とな どが 報 告 さ れ て い る(Hayflick,1975)。 こ の 例 な ど は 、 遺 伝 的 要 因 が そ の体 質 を通 じて 寿 命 に 影 響 を与 え て い る こ とを示 す もの で あ る。
寿 命 の 研 究 と不 可 分 の 関 係 に あ る老 化 の研 究 も含 め て 、1950年 代 以 降 い ろ い ろ な 動 物 を用 い て 実 験 的 研 究 が行 わ れ る よ うに な っ た。 老 化 が 単 に 人 類 社 会 に お け る医 学 的 、 あ る い は 、 社 会 的 問 題 で あ る とい うこ とに と ど ま ら ず 、 高 等 動 物 に 共 通 な 基 礎 的 現 象 と し て 認 識 され て きた 。 そ して 、 老 化 の研 究 に は ヒ トと同 じ哺 乳 類 の マ ウ スや ラ ッ トの み な らず イ エ バ ヱ 、 シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ 、 カ イ コ な どの 昆 虫 な ど も研 究 目的 に よ っ て 用 い られ て い る よ う に な っ た 。特 に シ ョ ウ ジ ョウ バ エ を用 い た研 究 は 、既 にClark&Gould(1970) に よ る研 究 以 来 、 多 くの論 文 が 発 表 さ れ て い る。
こ の 研 究 シ リー ズ で は 、 シ ョウ ジ ョ ウバ エ を用 い野 生 型(正 常 の ハ エ)を 基 本 と して 、 種 々 の 突 然 変 異 遺 伝 子 を もつ 系 統 の 寿 命 の 遺 伝 、 老 化 を支 配 す る要 因 の 一 つ と し て考 え
ら れ る、 脳 神 経 系 の 老 化 に 伴 う構 造 の変 化 に つ い て の 実 験 の 結 果 を報 告 す る。 さ らに 老 化 に つ い て 個 体 の み な らず 、 細 胞 レベ ル で の 最 近 の 研 究 を総 括 し た い 。
1.シ ョウ ジ ョウバ エ の系 統 間 に お け る生 存期 間
シ ョ ウ ジ ョウバ エ を用 い た老 化 の 研 究 で は 、 他 の 哺 乳 類 と比べ て い くつ か の 利 点 が あ る 。 こ れ は 、 シ ョ ウ ジ ョウ バ エ の よ う な 完 全 変 態 を す る 昆 虫 で は 、 羽 化 してか ら(成 虫 に な っ て か ら)体 細 胞 の 分 裂 が 全 くお きな い の で 、 成 虫個 体 と そ れ を構 成 す る個 々 の 細 胞 とは並 行 し て加 齢 して い く。 これ に 反 し て 、 ヒ トを含 む 哺 乳 類 で は 、 絶 え ず 分 裂 を繰 り返 す 再 生 系 細 胞 と出 生 後 ほ とん ど分 裂 し な い 非 再 生 系 細 胞 が 混 在 して い る の で個 体 の 老 化 と構 成 細 胞 の 老 化 との 関 係 は非 常 に複 雑 で あ る。
ま た 、 シ ョウ ジ ョ ウバ エ で は 、 大 量 に 飼 育 し て環 境 要 因 の 厳 密 な 制 御 が 可 能 で あ り、
同 一 条 件 下 で 同 時 に 羽 化 した成 虫群 を長 期 間調 査 す る こ とが で き る。 さ らに 平 均 寿 命 は 種 類 に よ って 相 違 が あ るが 、25℃ で50〜100日 、最 長 寿 命 で も120〜160日 で ヒ トの1年 が
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老化 と遺伝子
シ ョ ウ ジ ョ ウバ エ の1日 に 相 当 す る。
今 一 つ 大 き な 利 点 は 、 シ ョウ ジ ョウ バ エ で は 遺 伝 学 的 研 究 が 非 常 に 進 ん で お り、 い ろ い ろ な系 統 で は 、 生 存 曲 線 や 寿 命 の 平 均 値 や 分 散 な ど再 現 性 の 高 い 実 験 結 果 が え ら れ る こ と な ど を あ げ る こ とが で き、 老 化 研 究 の 為 の 実 験 動 物 と して 非 常 に 有 利 で あ る。
先 に触 れ たClark&Gould(1970)の 研 究 で は 、 キ イ ロ シ ョウ ジ ョ ウ バ エ の 野 生 型 の Oregon‑R系 統 と翅 が 痕 跡 的 に しか で き な いvestigial(vg)お よび 翅 が や や 小 さ くな る vestigial‑nipped(vgnp)と い う突 然 変 異 遺 伝 子 を も っ た 系 統 をつ か っ て そ の 平 均 寿 命 を 比 較 して い る し、Trout&Kaplan(1970)は 、神 経 系 突 然 変 異 遺 伝 子 を もつ 系 統 の 平 均 寿 命 と生 理 機 能 に つ い て の 研 究 を行 っ て い る。 筆 者 は こ れ ま で 長 年 に わ た っ て シ ョ ウ ジ ョ
ウバ エ の 眼 を 中 心 と して 研 究 を行 っ て き た が 、 こ の 研 究 で も、 眼 に 遺 伝 的 な 異 常 を もつ い くつ か の 突 然 変 異 の 系 統 を用 い て 、1)系 統 間 に お け る蠕 化 率 お よび 羽 化 率;2)系 統 間 に お け る 成 虫 の 生 存 期 間 と生 存 率;3)雌 雄 間 に お け る 生 存 期 間 と生 存 率 を正 常 の ハ ェ のOregon‑Rと 比 較 した 。
実験材料
実 験1お よ び2で は 、 キ イ ロ シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エDrosophilamelanogasterの 野 生 系 で
あ るOregon‑R、 突 然 変 異 種 のi/、drop‑dead(ywdrd/FM7)、 実 験3で は 、Oregon
‑R 、eyelessN、1/、sineoculisを 用 い た 。
実験結果
実 験1:系 統 間 に お け る 蠣 化 率 お よ び 羽 化 率
Oregon‑R、i/お よ びdrop‑deadを 用 い て 、 産 卵 し て か ら蠕 化 ま で と 、 羽 化 ま で の 生 存 率 を 調 べ た 。Table1お よ びTable2は 、 そ れ ぞ れ の 調 査 結 果 を 示 し た も の で あ る 。 表1に 示 さ れ た よ う に 蜻 化 率 は 、 正 常 のOregon‑Rが94.8%に 対 し,i/で は73.0%、
drop‑46磁 で は62.3%で 卵 か ら 艀 化 し 蠕 化 す る ま で の 幼 虫 期 間 に か な り の 個 体 が 死 亡 し た 。 表2で は 羽 化 率 を 示 し て い る が 、 こ こ で もOregon‑Rは90.6%に 対 しi/で は
TableZ.Percentageofpupation
Strain #ofeggs #ofpupation ofpupation
drop‑dead i/
Oregon‑R
las 111 135
66 81 128
62.3 73.0 94.8
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Table2.Percentageofemergency
Strain #ofeggs #ofemergency ofemergency
drop‑46磁 :i Oregon‑R
155 192 106
80 131 96
51.6 68.2 90.6
68.2%、drop‑46磁 で は51.6%と い う よ う に 半 数 近 くが 成 虫 に な る ま で に 死 亡 し た 。
実 験2:系 統 間 に お け る 成 虫 の 生 存 期 間 と 生 存 率
Oregon‑R、i/お よ びdrop‑deadの3系 統 に つ い て 羽 化 直 後 よ り死 亡 す る ま で の 生 存 率 を 調 べ た.各 系 統 と も100匹 ず つ 羽 化 直 後 か ら25℃ の 暗 中 で 飼 育 し 、3日 に 一 度 新 ら し い 飼 料 の 入 っ た 管 ビ ン に 移 し か え 、 こ の 時 に 生 存 数 を 確 か め た 。Table3は 、 こ れ ら 3系 統 の 羽 化 後 の 生 存 率 を3日 毎 に 調 べ た も の で あ る 。 各 系 統 毎 の 生 存 期 間 を み る と Oregon‑Rで81日 、i/で75日 、drop‑deadで69日 で あ っ た.ま た 半 減 期 はOregon‑R で71.0日 で 最 も長 く 、 以 下iIで63.5日 、drop‑deadで は 、52.5日 で あ っ た 。 経 過 日数 に つ い て 生 存 率 を 追 っ て み て も常 に 同 様 の 順 で あ っ た(Fig.1)。
実 験3:雌 雄 間 に お け る 生 存 期 間 と 生 存 率
シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の 雌 雄 間 で 生 存 期 間 と生 存 率 に 相 違 が あ る か ど う か に つ い て 実 験1 お よ び2と 同 じ 方 法 で 調 べ た 。 こ の 実 験 に 用 い た 系 統 は 、Oregon‑R、eyelessN、i/お
よ びsineoculis(複 眼 を 構 成 し て い る 小 眼 が ほ と ん ど 無 い 突 然 変 異 種)を 用 い た 。 各 系 統 と も 雌 雄 そ れ ぞ れ100匹 ず つ 集 め 、実 験2と 同 様 、羽 化 直 後 よ り死 亡 す る ま で の 生 存 率 を 調 べ た(Fig.2〜5)。 図 で 見 ら れ る よ う に 雌 雄 間 の 生 存 率 の 差 異 はOregon‑Rで は 、 羽 化 後43日 間 で は 雌 が 雄 よ り 高 い の に 対 し 、48日 以 降 は 逆 転 し て い る の が み ら れ た が 、 雌 雄 差 に は 大 差 は な か っ た(Fig.2)。eyelessNで は 、14日 ま で 雄 が 雌 よ り低 く、 そ れ 以 降 は
Table3.Survivalrateofdrop‑dead,Bar,Oregon‑R
Stain
Day afteremergency
0 3 s 9 12 15 18 21 24 2730 333639424548 51 54 57 60 63 ss 69 72 75 78 81 84 drop‑dead 100 100 99 98 97 97 97 95 94 9290 888280777261 56 44 28 20 12 8 3 0 0 0 0 0 Bar 100 100 100 100 100 100 99 99 99 9999 999897969695 91 85 76 60 51 42 30 17 8 0 0 0 Oregon‑R ioa 100 100 100 100 zoo goo 100 100 100100 999898979795 93 92 90 87 81 69 62 44 36 13 3 0
100flies(20malefliesineach)weretested.
Freshmediumreplacedevery3days.
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老化 と遺伝 子
罵≧﹀葺のも㊤bの8二8b氏
100
80
60 40
聡﹀写﹄づω駒oΦb4邸ぢ8b自
20
0
100
80
60 40
︻・ご﹀嘱﹀ヨ︒,}︒①bの邸芒8b幽
20
100
80
60 40
篤≧ヒ⇒ωもΦb￡︒コぢ8﹂￡
20
0
腸 1 卜 偶●圏1
老化 と遺伝子
Fig.S.Sexdifferencesinsurvivalrateofsineoculis
● 一 ♂;○ 一 ♀
逆 転 し て 雄 は 雌 よ り高 く な っ て い た(Fig.3)。.Bα7で は 、 さ ら に 雌 雄 の 差 が 著 し く、 全 般 に 雄 の ほ う が 雌 よ り 高 い 生 存 率 を 示 し た(Fig.4)。 さ ら にsineoculisで は 、 雌 雄 と も ほ ぼ 同 じ生 存 率 を 示 し た(Fig.5)。
考 察
本 実 験 で は 、 老 化 と 遺 伝 子 の 研 究 の た め シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ を 用 い た 。 第1の 実 験 と し て 、 シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の 正 常 の 系 統(野 生 型)と 遺 伝 子 突 然 変 異 に よ っ て 生 じ た い く つ か の 眼 に 異 常 を も つ 系 統 を つ か っ て 、 そ の 生 存 期 間 と雌 雄 差 の 有 無 に つ い て 調 べ た 。 先 ず 、 生 育 期 間 す な わ ち 卵 か ら 艀 化 し て 幼 虫 期 を 経 て 蝋 に な る ま で の 生 存 率 、 蠕 か ら 成 虫
に な る ま で の 羽 化 率 を 調 べ た 。
実 験 結 果 で 示 さ れ た よ う に 、正 常 の ハ エ の94.8%に 比 べ て 遺 伝 子 異 常 を も つi/で は 73%、 さ ら にdrop‑4θ 認 で は 、62.3%と 、 そ の 生 存 率 が 大 き く低 下 し た 。 羽 化 率 に お い て も、drop4θ α4で は 、 正 常 の 系 統 の 半 数 近 くが 死 亡 し て い た 。 さ ら に 、 こ れ ら の 系 統 で 羽 化 し た 成 虫 の 寿 命 を 調 べ た と こ ろ 、正 常 のOregon‑Rが81日 で あ っ た の に 対 しBoγ で75日 、drop‑/'//で は 、69日 と遺 伝 子 に 欠 陥 を 持 つ 系 統 は 短 命 で あ っ た 。
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雌 雄 間 に お け る 寿 命 の 相 違 はOregon‑Rお よ びsineoculisで は 、 ほ と ん ど 差 が な か っ た が 、eyelessNお よ びi/で は 、 雄 の ほ う が 雌 よ り も 長 命 で あ っ た 。
Clark&Gould(1970)は 、 翅 に 異 常 を 持 つ 突 然 変 異 のvestigial系 統 を 用 い て 平 均 寿 命 を 調 べ て い る 。 こ の 実 験 で も 、 野 生 型 、vestigial‑nipped(翅 が わ ず か に 小 さ い)。 さ ら に vestigialの 順 に 雌 雄 と も平 均 寿 命 が 短 く な る こ とが 報 告 さ れ て い る 。 雌 雄 差 は ど の 系 統 も雄 の ほ う が 雌 よ りや や 長 命 で あ っ た 。 ま た 、 シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の 神 経 系 突 然 変 異 の 平 均 寿 命 に 関 す る 研 究 も あ る(Trout&Kaplan、1970)。
こ の 研 究 は 、 野 生 型 と し てCanton‑Sを 用 い 、 突 然 変 異 のHyperkinetic‑1P、Hyper‑
kinetic‑2T、Shaker‑5、Etherago‑goと い う 系 統 を つ か っ て 羽 化 後 の 平 均 寿 命 と生 理 機 能 を 調 べ る た め 酸 素 消 費 量 を 調 べ て 比 較 し て い る 。 そ の 結 果 、 同 じ神 経 系 の 異 常 系 統 で も 平 均 寿 命 に 大 差 の 無 い も の と 、 寿 命 が 半 分 し か な い 短 命 の も の が あ っ た 。 そ し て 、 短 命 の 系 統 の 酸 素 消 費 量 は 野 生 型 よ り 高 い こ とが 示 さ れ た 。 こ れ は 、1個 体 の 生 涯 を 通
じ て 消 費 す る エ ネ ル ギ ー 量 は 一 定 で あ っ て 、 単 位 時 間 あ た りの 酸 素 消 費 量 の 高 い 系 統 ほ ど 、 そ の 平 均 寿 命 が 短 い こ と が 示 さ れ て い る 。
以 上 の よ う に シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ で は 、 遺 伝 子 に よ っ て そ の 老 化 、 寿 命 の 長 短 が 支 配 さ れ て い る こ と が 分 っ た が 、 同 じ遺 伝 情 報 を も つ 集 団 で も 、 環 境 の 条 件 に よ っ て 平 均 寿 命 に 影 響 が あ る こ と が 示 さ れ た 研 究 が あ る 。Hollingsworth(1969)に よ る と 同 じ 遺 伝 子 集 団 を持 つ 系 統 を つ か っ て 成 虫 の 飼 育 温 度 を 変 え る と、 低 温 ほ ど生 存 日数 が 長 く、 高 温 と
く に35℃ 以 上 に な る と著 し く短 命 に な る こ とが 報 告 さ れ て い る 。 こ の 実 験 で は 外 部 環 境 に よ っ て シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の 寿 命 が 左 右 さ れ こ と を 示 し て い る 。
ヒ ト を 含 め て す べ て の 生 物 の 老 化 、 寿 命 が ど の 程 度 遺 伝 に よ っ て 規 定 さ れ て い る か 、 環 境 要 因 の 関 与 は ど の 程 度 か 、 ま だ 不 明 の 点 が 多 い 。 そ し て 、 老 化 、 寿 命 の 要 因 は 何 か と い う 問 題 に つ い て 、 個 体 レ ベ ル か ら 細 胞 レ ベ ル 、 さ ら に 分 子 レ ベ ル で の 研 究 が 進 め ら れ て い る 。
参考文献
BiologyDataBook(Altman,P.L.andDitter,D.S.eds.):Fed.Am.Sac.Exp.Biol., Bethesda,Maryland,1,229‑235(1972).
Clark,A.M.andGould,A.B.:GeneticcontrolofadultlifespaninDrosophilaMelanogas‑
ter.Exp.Gerontol,5,157‑162(1970).
Hayflick,L.:Currenttheoriesofbiologicalaging.Fed.Proc.,34,9‑13(1975).
Hollingsworth,M.J.:TemperatureandlengthoflifeinDrosophila.Exp.Gerontol.,4,49
‑55(1969).
Trout,W.E.andKaplan,W.D.:Arelationbetweenlongevity,metabolicrate,and
activityinshakermutantsofDrosophilamelanogaster.Exp.Gelontol.,5,83‑92(1970).
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老化 と遺伝 子
AgingandGenes
1. SurvivalrateofDrosophilamelanogaster
Certaincharacteristicsofinsectsmakesthemespeciallyconvenientasexperi‑
mentalanimalsinagingstudies.Drosophilamelanogasteyisparticularlysuitable becauseitslife‑span,eveninanoptimalenvironment,islimitedtooverthree months,andlargepopulationscaneasilybeobtainedineitherhomogeneousor geneticallypurestrains.Furthermore,theycanbeeconomicallyraisedunder conditionsofcontrolledtemperature,standardizeddiet,etc.Consequently,itis notsurprisingthatDrosophilahasbeenthemostwidelyusedinsectinagingorlife
‑spanstudies .
Thepresentstudieswilldealwiththispoint.Inthispaperreportwillbemade on:1}aninvestigationofsurvivalrateofOregonwildtype,Baranddrop‑dead oftheeyemutants,and2)comparisonwithsexdifferenceinsurvivalrateof Oregon‑R,eyelessN,Barandsineoculisstrains.
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