はじめに
睡眠障害はもっともcommonな訴えの一つであり，欧米 では主に神経内科医が診療している領域である．一方，脳血 管障害やParkinson病 （Parkinson disease：PD）などの変 性疾患では疾患自体が睡眠障害に直接結びつく場合がある． 神経疾患と睡眠は相互に関わりが深く，脳の障害は睡眠に対 し様々な影響を与える一方，睡眠障害自体が，神経系に対し 障害をもたらすこともある．ここでは睡眠と関わりの深いと 考えられる代表的な神経疾患について述べる． I ．脳血管障害 1. 脳障害と睡眠覚醒障害 脳血管障害の部位と睡眠時呼吸障害の関係 脳血管障害の部位の検討では105例中59例に睡眠時無呼 吸症候群 （sleep apnea syndrome：SAS）を認め（中枢性 75％，閉塞性25％），大脳皮質枝と大脳皮質・穿通枝領域に 睡眠時無呼吸が，他の脳幹，小脳，穿通枝領域単独群に比べ て多く，チェーンストークス呼吸を呈していた1）．延髄孤側 核領域に限局した梗塞で中枢型睡眠時無呼吸の報告もある2）． Bassettiら3）は39例の虚血性脳卒中患者に睡眠ポリグラフ検 査 （polysomnography：PSG）を施行し，26例 （67％）に睡 眠時呼吸障害を認め，そのうち閉塞性睡眠時無呼吸症候群 （obstructive SAS：OSAS）は36％，チェーンストークス呼 吸症候群は10％，混合型が18％であった．小脳テント上 （28 例）とテント下 （11例）の梗塞に分けて比較したが差はなか った．80例の虚血性脳卒中患者（脳梗塞48例と一過性脳虚 血発作32例）の検討では，睡眠時呼吸障害（無呼吸低呼吸
指数：apnea hypopnea index：AHI＞＿ 10/h）を62.5％ （閉 塞性94％，中枢性6％）に認め，健常群25例 （12.5％，全て 閉塞性）に比して有意に多かったが，脳梗塞と一過性脳虚血 発作の群間には睡眠時呼吸障害の割合に差はなかった4）．こ れらの結果より，中枢性睡眠時無呼吸は延髄，その上位中枢 の障害により引き起こされ，閉塞性睡眠時無呼吸は脳卒中発 症に関連する重要なリスクと考えられる． 2. 脳血管障害の危険因子としての睡眠時無呼吸症候群 a. 睡眠時呼吸障害は脳血管障害のリスクである 睡眠時無呼吸症候群は高血圧，糖尿病，脂質異常症などと 合併することが多く，虚血性心疾患や脳血管障害の危険因子 として注目されている．71,779例の心血管疾患，癌の既往 のない 40 ∼ 65 歳女性を対象にした大規模な疫学調査では 8年間の追跡で644例が冠動脈心疾患を，398例が脳卒中を 発症した．いびきの存在は脳卒中の有意な危険因子であった が，年齢，喫煙，body mass indexなどを調整した後は有意
ではなかった5）．一方，6,424例を対象にした横断研究では
1,024例に脳卒中，心筋梗塞，狭心症などの脳・心血管疾患
があり，在宅でのPSGの結果，障害は冠動脈疾患よりも心 不全や脳卒中に有意に関連していた6）．Yaggiら7）は697例
のOSAS患者 （AHI＞＿ 5/h）と325例のコントロール群（AHI ＜5/h）とを平均約3年追跡した結果，88例に脳卒中もしく はあらゆる原因による死亡がみられた．OSASは年齢，性別， 人種，喫煙，飲酒等を補正した後も，脳卒中や全原因による 死亡に対し有意な危険因子であった．Kaplan-Meier曲線に おいてもOSAS群は脳卒中，死亡率はコントロール群に比 べ，有意に高かった （Fig. 1）．このことからOSASは脳卒 ●特集／マラソンレクチャー
神経疾患の睡眠障害*
平田 幸一** 鈴木 圭輔** 宮本 雅之**
Key Words : neurological disorder, sleep disturbance, cerebrovascular disease, Parkinson s disease, REM behavior disorder
（神経治療 31：156-160，2014）
＊ Sleep Disturbances in Neurological Disorders.
吸，睡眠覚醒リズム，睡眠維持機構の障害をきたす．とくに 夜間に高調性の吸気性喘鳴が聴取された場合は声帯麻痺の出 現を考え，突然死の原因となるため，呼吸のモニターと声帯 の運動機能評価により気管切開術の検討が必要である． 3. レム睡眠行動異常症 （RBD） RBDでは夢の最中に異常な，しばしば激しい行動を起こ す．夜間の異常行動には笑う，話す，叫ぶといった単純なも のから，殴る，蹴る，走るといった複雑なものがあり，その 結果，ベッドパートナーや自分自身が怪我をすることがあ る．夢の内容は攻撃的な内容が多い．健常人ではレム睡眠時 には全身の骨格筋の活動は低下するが，RBDではレム睡眠 時に筋緊張の抑制が障害されるために夢の行動化が起きる． 頻度は85%以上が男性とされる．認知症，せん妄と間違わ れることがある．原因として，脳幹部コリン作動性核の障 害，モノアミン作動性神経の障害がRBDを起こすことが知 られている．三環形抗うつ薬，選択的セロトニン再取り込み 阻害剤，ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬な どの薬剤がRBDを誘発することがある．治療はclonazepam 0.5∼1.0mgの就寝前投与が有効である． 29例のRBDを追跡すると平均3.7±1.4年で38％がPDを 発症し，追跡5年では65％となった15）．Postumaら16）の報 告では 113 例のうち追跡可能であった 93 例のうち 14 例が PDに，1 例が多系統萎縮症，11 例が認知症（Lewy 小体型 認知症，4例がAlzheimer病）を発症し，神経変性疾患を発 症する危険度は5年で約18％，10年では40％，12年では約 52%であった（Fig. 3）．神経変性疾患との合併頻度につい ては，脳内αシヌクレインの異常集積がみられるシヌクレイ ノパチーで多く，PDが15∼60％，多系統萎縮症やLewy小 体型認知症はほぼ全例に合併するといわれる． 中の独立したリスクであると考えられる． b. 閉塞性睡眠時無呼吸症候群と無症候性脳血管障害 健常者とOSAS （各45例）にMRI上の無症候性病変を比 較した研究では，年齢，喫煙，飲酒などの背景因子の補正 後，両群に約3割に異常がみられ，有意差はなかった8）．こ れに対し，我々の検討ではAHI＞＿ 15/hのOSAS群 （173例） は AHI ＜ 5/h の対照群 （19 例）と比較して，MRI 上の無症 候性脳病変を有意に多く認めた9）． II ．運動障害疾患 （movement disorders） 1. Parkinson 病 （PD） PDに睡眠障害は約40∼90％に合併する．PDではヒトの 睡眠-覚醒リズム，レム・ノンレム睡眠を調節するセロトニ ン，ノルアドレナリン，アセチルコリン神経系の障害がある ほか，夜間の運動症状による睡眠の分断化，ドパミン治療の 影響，睡眠関連呼吸障害，レム睡眠行動異常症 （rapid eye movement sleep behavior disorder：RBD），レストレスレ ッグス症候群 （むずむず脚症候群：restless legs syndrome： RLS），精神症状の合併，認知症の合併による日没症候群 （昼 夜逆転，睡眠覚醒リズムの変化）など多彩である （Fig. 2）10）． 睡眠がよくとれた場合，起床時，薬を内服する前にも運動症 状が改善することが報告されている （sleep benefit）．不眠が みられた場合はその原因の治療を優先する．睡眠障害は疾患 早期からもみられるが，我々の多施設調査の検討では，重症 例では運動症状の悪化，治療の合併症，うつの合併などの影 響から有意に睡眠障害を合併していた11）． PDでは夜間の運動障害による中途覚醒が多い．Leesらの PD患者220例の検討では，全体の約98％において夜間種々 の障害が存在し，主なものは夜間頻尿 （79％），寝返り困難 （65％），有痛性筋痙攣 （55％），悪夢 （48％），ジストニア （34％），足の不随意運動 （33％），幻覚 （16％）であった12）． 原因としてドパミン欠乏に起因する状態（夜間における固縮， 振戦，運動症状の再燃，ウェアリング・オフ現象，オン・オ フ現象），ドパミン過剰症状（幻覚・妄想，ジスキネジアな ど）が考えられる．また，うつはPDに高率に合併し，覚醒 時振戦，夜間のジストニアなどの夜間症状および日中の眠気， 睡眠維持困難と関連し，注意が必要である13）． 日中の眠気と突発性睡眠 日中の眠気はPDの約15∼50％に合併し，危険因子とし て，男性，罹病期間，疾患重症度，ドパミン作動薬の総量， うつの合併などがあげられている．運転中では約4∼20％ のPD患者が突発性睡眠を経験したと報告されている．我々 の検討では，日中の過剰な眠気はドパミン作動薬の総量とは 関連していたが，特定のドパミン作動薬との関係は明らかで はなかった14）． 2. 多系統萎縮症 多系統萎縮症では声帯麻痺，中枢性・閉塞性睡眠時無呼
Fig. 1 Kaplan–Meier estimates of the probability of event-free survival among patients with obstructive sleep apnea syndrome and controls （adapted from Yaggi HK et al, 2005 7））
と同程度の極度の心臓/縦隔比の集積低下が発見された17）． その心臓/縦隔比の値はRBDの罹病期間に逆相関し，RBD， PD，Lewy小体型認知症では同等の著明な集積低下を認めた のに対し，進行性核上性麻痺，多系統萎縮症では健常群と変 わりなく正常であった18）．さらにRBDではPDと同様に嗅覚 障害が検出されているほか19），黒質線条体ドパミン神経の障 害や高次脳機能障害も報告されている． 4. レストレスレッグス症候群，周期性四肢運動異常症 RLSは夜間に下肢に不快感が生じるために下肢を動かし たいという衝動にかられ，その結果，不眠の原因になる．下 肢を動かしたり，歩いたりすると症状が改善する．妊娠，尿 毒症，鉄欠乏は二次的にRLSを起こす．病態として，脳内 の貯蔵鉄の欠乏によるドパミン神経の機能障害のほか，遺伝 的要因も推定されている．若年発症の場合には家族歴の聴取 が重要である．睡眠時の周期性四肢運動 （periodic limb movement during sleep：PLMS）は夜間の周期的な下肢の 筋 収 縮（ 約 20 ∼ 40 秒 間 隔， 約 0.5 ∼ 5 秒 持 続 ） で あ り， RLSの約80∼90％に合併する．このPLMSによって昼間の 過度の眠気や倦怠感が生じた場合に周期性四肢運動異常症 （PLM disorder：PLMD）と診断される．治療はドパミンア RBDと神経変性疾患に共通もしくはその移行を示唆するよ うな障害について考察してみると心臓交感神経の機能を反映 するMIBG心筋シンチグラフィーでは，RBDではすでにPD
Fig. 2 Sleep disturbances in Parkinson s disease （adapted from Suzuki K et al, 201110））
RBD : rapid eye movement sleep behavior disorder, SAS : sleep apnea syndrome, RLS : restless legs syndrome, PLMS : periodic limb move-ment during sleep
Fig. 3 Kaplan-Meier estimates of the cumulative incidence of neurodegenerative diseases in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder （adapted from Postuma RB et al, 2009 16））
solitary tract nuclei in two cases of central sleep apnoea. Clin Neuropathol 24 : 239-246, 2005
3） Bassetti C, Aldrich MS, Quint D : Sleep-disordered breathing in patients with acute supra- and infratentorial strokes. A prospective study of 39 patients. Stroke 28 : 1765-1772, 1997 4） Bassetti C, Aldrich MS : Sleep apnea in acute cerebrovascular
diseases : final report on 128 patients. Sleep 22 : 217-223, 1999 5） Hu FB, Willett WC, Manson JE et al : Snoring and risk of car-diovascular disease in women. J Am Coll Cardiol 35 : 308-313, 2000
6） Shahar E, Whitney CW, Redline S et al : Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease : cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 163 : 19-25, 2001
7） Yaggi HK, Concato J, Kernan WN et al : Obstructive sleep ap-nea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 353 : 2034-2041, 2005
8） Davies CW, Crosby JH, Mullins RL et al : Case control study of cerebrovascular damage defined by magnetic resonance imag-ing in patients with OSA and normal matched control subjects. Sleep 24 : 715-720, 2001
9） Nishibayashi M, Miyamoto M, Miyamoto T et al : Correlation between severity of obstructive sleep apnea and prevalence of silent cerebrovascular lesions. J Clin Sleep Med 4 : 242-247, 2008
10） Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T et al : Sleep disturbances associated with Parkinson s disease. In A Synopsis of Parkin-son s Disease （ed Abdul Qayyum Rana） Intech, Rijeka, 2014, p39-69
11） Suzuki K, Okuma Y, Hattori N et al : Characteristics of sleep disturbances in Japanese patients with Parkinson s disease. A study using Parkinson s disease sleep scale. Mov Disord 22 : 1245-1251, 2007
12） Lees AJ, Blackburn NA, Campbell VL : The nighttime prob-lems of Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 11 : 512-519, 1988
13） Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T et al : Correlation be-tween depressive symptoms and nocturnal disturbances in Japanese patients with Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 15 : 15-19, 2009
14） Suzuki K, Miyamoto T, Miyamoto M et al : Excessive daytime sleepiness and sleep episodes in Japanese patients with Par-kinson's disease. J Neurol Sci 271 : 47-52, 2008
15） Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW : Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially di-agnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology 46 : 388-393, 1996
16） Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M et al : Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep be-havior disorder. Neurology 72 : 1296-1300, 2009
17） Miyamoto T, Miyamoto M, Inoue Y et al : Reduced cardiac 123 I-MIBG scintigraphy in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology 67 : 2236-2238, 2006
18） Miyamoto T, Miyamoto M, Suzuki K et al : 123I-MIBG cardiac scintigraphy provides clues to the underlying
neurodegenera-ゴニストの就寝1∼2時間前の投与が有効である．血清鉄の 低下がなくとも血清フェリチン50μg/l未満の場合には鉄剤 投与が推奨される20）． III ．認知症と睡眠 1. Alzheimer 病 Alzheimer病は進行性の記憶障害，空間認知・見当識障害 をみとめる変性疾患である．概日リズムを司る視交叉上核の 高度の変性があり，睡眠-覚醒リズム障害，日没症候群をき たすと考えられる．PSGでは健常高齢者と比較してレム睡眠・ 徐波睡眠の減少，sleep stage 1の増加，睡眠紡錘波，K
com-plexの減少がみられる21）．また睡眠時呼吸障害を高率に認め， 中途覚醒や日中の眠気の原因となっている場合がある22）． 2. 閉塞性睡眠時無呼吸症候群と高次脳機能障害 オッドボール課題を用いて事象関連電位を測定した検討で は，P300潜時はOSAS群で健常者に比べ有意に延長してい たことから，OSASでは大脳における認知機能・情報処理能 力に障害がみられた．また 50 歳以上の OSAS では P300 潜 時，AHI，夜間低酸素血症との間に相関がみられた23）． メタアナリシスの検討では，未治療のOSASでは知的，言 語機能，視覚認知への影響は少ないが，覚醒水準，遂行機 能，協調運動の有意な障害を認めた24）．低酸素血症の脳に対 する影響については，OSASと一酸化炭素中毒患者では両群 ともに海馬萎縮を認めたが，OSAS群のみ海馬の容量と記憶 課題が相関していた25）．MRスペクトロスコピーを用いた検 討では認知機能障害，遂行機能障害に関連する前頭葉白質の 軸索・髄鞘障害が報告されている26）．さらに吸気負荷時の
functional MRIでは，OSAS 患者は健常者に比べ，一次感 覚野，補足運動野を含む大脳皮質や皮質下の領域の信号変化 を認めたことから，夜間の睡眠時にOSASでは同様の脳障害 を起こしていることが推察される27）． おわりに 神経疾患における睡眠障害は多様であり，本稿で述べるこ とのできなかったものもある．睡眠の阻害は患者の生活の質 を悪化させるため，その存在の把握及び，適切な評価が必要 である． 本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業・組織や団体は 以下の通り． 原稿料：グラクソ・スミスクライン株式会社・大塚製薬株式会社・ エーザイ株式会社 文 献 1） 宮本雅之，宮本智之，平田幸一ほか：脳血管障害における睡眠 時呼吸障害．自律神経 40 : 275-283, 2003
高次脳機能評価．臨床脳波 43 : 105-108, 2001
24） Beebe DW, Groesz L, Wells C et al : The neuropsychological ef-fects of obstructive sleep apnea : a meta-analysis of norm-ref-erenced and case-controlled data. Sleep 26 : 298-307, 2003 25） Gale SD, Hopkins RO : Effects of hypoxia on the brain :
neu-roimaging and neuropsychological findings following carbon monoxide poisoning and obstructive sleep apnea. J Int Neu-ropsychol Soc 10 : 60-71, 2004
26） Alchanatis M, Deligiorgis N, Zias N et al : Frontal brain lobe impairment in obstructive sleep apnoea : a proton MR spec-troscopy study. Eur Respir J 24 : 980-986, 2004
27） Macey KE, Macey PM, Woo MA et al : Inspiratory loading elic-its aberrant fMRI signal changes in obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 151 : 44-60, 2006
tive disorder in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep 31 : 717-723, 2008
19） Miyamoto T, Miyamoto M, Iwanami M et al : Odor identifica-tion test as an indicator of idiopathic REM sleep behavior dis-order. Mov Disord 24 : 268-273, 2009
20） Oertel WH, Trenkwalder C, Zucconi M et al : State of the art in restless legs syndrome therapy : practice recommendations for treating restless legs syndrome. Mov Disord 22 Suppl 18 : S466-475, 2007
21） Petit D, Gagnon JF, Fantini ML et al : Sleep and quantitative EEG in neurodegenerative disorders. J Psychosom Res 56 : 487-496, 2004
22） Dauvilliers Y : Insomnia in patients with neurodegenerative conditions. Sleep Med 8 Suppl 4 : S27-34, 2007
23） 宮本智之，宮本雅之，平田幸一：睡眠時無呼吸症候群における
Sleep disturbances are common in neurological disor-ders, and are caused by lesions involving the regulatory center of sleep and wakefulness and neurological symp-toms interfering with sleep as well as co-existence of sleep apnea syndrome, restless legs syndrome, rapid eye move-ment sleep behavior disorder and circadian rhythm sleep disorder. Sleep disturbances detrimentally affect quality of
life of patients; however, they are often overlooked and un-derestimated. Therefore, adequate evaluation of sleep dis-turbance is imperative in improving quality of life of pa-tients with neurological disorders. In this review, we summarize sleep disturbances seen in neurological disor-ders.
