症 例
症 例：46歳男性 主 訴：血痰，血尿，全身倦怠感 現病歴：元々腎機能障害は指摘されていな かった。 入院1 ヶ月ほど前より血痰・血尿が出現し， 近医にて血清Cr4mg/dLと腎機能障害を指摘さ れるも精査は行っていなかった。 症状の増悪を認めたため，1 ヶ月後に近医再 受診したところ血清Cr20mg/dLと高値であり， 胸部CTにて肺胞出血を疑う所見を認めたため 同日当院救急搬送された。 既往歴： 18歳 サルコイドーシス（PSL内服加療） 25歳 左大腿骨頭壊死により人工関節置換術 43歳 左股関節化膿性関節炎 DVT/PEとなりIVCフィルターを留意 以降，ワァーファリン加療を継続して いた 生活歴：飲酒歴：ビール1000ml/日 週4日 喫煙歴：15本×26年 職業：無職（元・配管工） 家族歴：弟：サルコイドーシス，腎疾患の家 族歴なし 内服薬：ワーファリン4mg/日 NSAIDs頓 用 入院時現症： ＜vital sign＞BT：36.5℃，HR：78bpm，reg， BP：162/104 mmHg，SpO2：98%（3L NC） ＜ 身 体 所 見 ＞ 身 長：170cm， 体 重：78kg， BMI：27 ［頭頸部］眼瞼結膜貧血あり，眼球結膜黄染 なし，咽頭発赤・腫脹なし，口腔内乾燥なし， 頸部リンパ節腫張なし ［胸部］肺音：coarse crackleあり，心音：異 常なし ［腹部］平坦，軟，圧痛なし ［四肢］下肢pitting edema軽度あり，関節痛 なし ［皮膚］皮疹なし ［神経］特記すべき異常なし ［体表リンパ節］触知せず肺胞出血を伴い
急速な腎機能低下をみとめた一例
岡 田 絵 里
1星 野 俊
1花 田 昌 也
1今 井 直 彦
1白 井 小百合
1木 村 健二郎
1小 池 淳 樹
2【生化学】 TP 7.0 g/dL Alb 3.0 g/dL T-bil 0.7 mg/dL AST 12 IU/L ALT 5 IU/L LDH 648 IU/L ALP 278 IU/L γGTP 39 IU/L BUN 130 mg/dL Cre 21.5 mg/dL UA 11.4 mg/dL Na 141 mEq/L K 4.5 mEq/L Cl 105 mEq/L cCa 8.4 mg/dL iP 4.5 mg/dL CRP 13.6 mg/dL ESR 147 mm/h 【血算】 WBC 9600 /μL Hb 5.2 g/dL 破砕赤血球 1.5 % Plt 6.8 万/μL 【凝固】 PT（%） 16 % PT−INR 4.17 aPTT 50.5 sec 【尿検査】 比重 1.009 蛋白定性 2+ 蛋白定量 2.1 g/gCr 潜血 3+ 赤血球 >100 /HPF （均一赤血球） 白血球 5-9 /HPF BJ蛋白 (-) B2MG 95191 μg/L α1MG 83.7 mg/L 【動脈血液ガス】 pH 7.361 O2 86.2 mmHg CO2 29.5 mmHg HCO3- 16.3 mmol 入院時検査所見① 【免疫】 C-ANCA (-) P-ANCA (-) MPO-ANCA (-) PR3-ANCA (-) 抗GBM抗体 (-) 抗核抗体 (-) 抗Sm抗体 (-) 抗SS-A/B抗体 (-) 抗RNP抗体 (-) 抗RNApⅢ抗体 (-) クリオグロブリン (-) LAテスト (-) 抗CL抗体IgG (-) 抗CL/β2GP1抗体 (-) ACE 17.9 IU/L 【血液】 破砕赤血球 1.5 % 直接Coombsテスト (-) 関節Coombsテスト (-) ハプトグロビン 32 mg/dL （基準：38−179） ADAMTS-13活性 47 ％ （基準：70−120） ADAMTS-13インヒビター定性 (-) ADAMTS-13インヒビター定量 基準値内 【感染症】 HIV(-) HBV(-) HCV(-) 【蛋白分画】 血清/尿蛋白 分画 正常 入院時検査所見② ― 150 ― ― 150 ―
図 1 図 2 図 3 図 4 図 5 図 6
図 7 図 10 図 11 図 12 図 8 図 9 ― 152 ―
図 13
図 14
図 16
図 17
図 20
腎生検結果まとめ
光学顕微鏡 糸球体 皮質：髄質＝ 5：5 糸球体数：28 個 球状硬化糸球体：5 個 線維細胞性半月体： 1 個 尿細管・間質 間質：拡大，単核球主体の炎症細胞浸潤 (+)， ヘモジデリン沈着 (+) 尿細管：斑状に萎縮，残存尿細管は上皮 の扁平化と内腔の拡大 (+) 一部の尿細管には赤血球円柱の充填，上 皮のヘモデジデリン沈着 (+) 小葉間動脈：中等度の線維性内膜肥厚あり 蛍光抗体法 IgG，A，M，C1q，Light chain は陰性 C3c：メサンギウム領域に弱陽性？ 電子顕微鏡 上皮の基底膜からの剥離あり 傍メサンギウム領域に局所的な免疫複合 体の沈着あり疑問点
・IFでC3cの弱陽性は有意な所見か？ ・間質ヘモジデローシスの起源はどこか？ ・半月体形成の原因は（血管炎の有無）？ ・糸球体上皮細胞剥離の原因は？ ・ 肺胞出血と糸球体出血を一元的に説明しうる 病態が血管炎以外にあるか？ 図 19 ― 154 ― ― 154 ―討 論
岡田 症例は46歳男性。主訴は血痰・血尿・ 全身倦怠感です。 現病歴ですが，この方はもともと腎機能障害 は指摘はされていなかった方です。入院1カ月 ほど前より，血痰，血尿が出現し，近医にて， 血清クレアチニンが4と腎機能障害を指摘され るも，精査は行っておりませんでした。症状の 増悪を認めたため，1カ月後に近医を再受診さ れまして，血清クレアチニンが20と高値を示 しており，胸部CTにて，肺胞出血を疑う所見 を認めたため，同日当院に救急搬送されました。 既往歴ですが，18歳時にサルコイドーシス と診断され，ステロイドによる内服加療歴が あります。25歳時には左大腿骨頭壊死となり， 人工関節置換術を施行されております。43歳 時には，人工関節の化膿性関節炎となり，再 手術を行っております。治療の過程で生じた DVT，PEにより，IVCフィルターを留置され まして，以降ワーファリン内服を継続されてい ました。 生活歴，職業，家族歴に関しましては記載の とおりです。 内服薬ですが，ワーファリンを1日4mg内服 されておりまして，またNSAIDsを頓用されて おりましたが，最大でも1日2回程度の内服だっ たということです。 入院時現症です。バイタルは体温36.5℃，ハー トレートは78回，血圧は162/104mmHgと保た れておりまして，saturationは3L nasal cannula で98％と，やや酸素が不良を認めました。 身体所見ですが，眼瞼結膜に貧血を認め，肺 音は両側にcoarse crackleを認めました。下肢に pitting edemaを軽度認めたものの，皮膚には皮 疹は認めず，神経学的所見にも特記すべき異常 は認めませんでした。 検査結果ですけれども，BUNは130，クレ アチニンは21.5と著明な高値を呈しておりま すが，電解質は大きな異常は認めませんでし た。CRP，血沈は高値でした。血算ではHb5， PLT6.8万と低下を認めました。凝固能に関しま しては，PT-INR4.17と延長しておりました。 尿検査に関しては，蛋白2（＋），定量で2.1g・ Cr。また1hpf中に100個以上と高度の血尿を認 めました。しかし変形は伴っておりませんでし た。尿中の白血球は陰性で，尿細管マーカーの 上昇を認めました。 動脈血液ガス検査では，酸素化不良と代謝性 のアシドーシスを認めております。その他の血 液検査ですが，ANCAに関しては，間接法も含 めまして陰性。抗GBM抗体は後日判明したも のですが，陰性でした。抗核抗体等も陰性でし た。また初回に提出した血液検査で，破砕赤血 球ありとの報告がありまして，TMAを疑い各 種検査を提出しましたが，TTPに合致する所見 は認めませんでした。 感染症や血清蛋白，尿蛋白分画においては特 記事項はありませんでした。 胸部単純レントゲンですが，両側びまん性に 肺野の透過性低下を認めております。CTでも， 両側びまん性のすりガラス陰影を認めておりま す。ここにはお示ししていないのですけれども， 腎臓に関しましては，両腎ともに，やや腫大傾 向を認めましたが，その他の形態学的異常は認 めませんでした。 入院同日に施行した気管支鏡検査です。気管 支内分泌物は血性で，肺胞出血の診断となって おります。 以上より，入院時に認めた問題点ですが，腎 機能障害，血尿，肺胞出血，貧血，血小板減少， 破砕赤血球により，MPA，TTPなどを疑い，入 院同日より血症交換およびステロイドパルスを 開始しております。 入院後の経過です。入院日から三日間にわた りまして，血症交換およびメチルプレドニゾロ ン1gのパルスを行っております。後療法とし ましては，プレドニン60mgから開始したとこ ろ，血清クレアチニンには21から6台へ速やか に効果を認めております。血痰は速やかに消失し，第10病日には胸部陰影も消失を認めてお ります。クレアチニンの改善とともに，尿量も 増加傾向を認めましたため，血液透析からの離 脱を試みましたが，溶質除去の観点から，週2 回の透析を要しました。凝固能および血尿の推 移ですが，ワーファリンは入院後中止しまして， INRは正常に復したものの，血尿の程度は変わ らず，またIVCフィルターの存在により，抗凝 固療法の継続が必要であったため，ヘパリン化 を施行したのちに，第20病日に腎生検を行い まして，その後ワーファリンを再開しておりま す。第52病日に退院され，現在も週2回近医の 透析クリニック通院を継続しております。 第10病日に施行した胸部CTの再検画像では 陰影が消失しておりました。第20病日に施行 した開放腎生検です。まず糸球体なんですけれ ども，ボーマン嚢に赤血球を認め，細胞性半月 体を採取された糸球体のうち一つに認めまし た。尿細管腔内は，赤血球円柱の充填が認めら れ，尿細管上皮，間質へのhemosiderin沈着を 認めました。小葉間動脈は中等度の線維性内膜 肥厚を認めました。こちらに関しては，以前サ ルコイドーシスの診断で使用されたステロイド の関与があるものと考えております。蛍光抗体 法 で す が，IgA，IgM，C1q，fibrinogenは 陰 性 でした。C3cは軽度陽性も疑える所見でした。 電顕ですが，mesangium領域に免疫複合体の沈 着を認め，上皮の剥離も伴っておりました。 腎生検の結果のまとめです。採種された糸球 体は，合計で28個。球状硬化糸球体はここに 認めました。線維細胞性半月体は1個に認めま した。間質の拡大，単核球主体の炎症細胞浸潤 を認め，hemosiderin沈着を認めました。尿細 管に関しては，斑状に萎縮を認め，残存の尿細 管は上皮の扁平化と内腔の拡大を認めました。 一部の尿細管には赤血球円柱の充填，上皮の hemosiderin沈着を認めました。小葉間動脈に 関しましては，中等度の線維性内膜肥厚を認め ました。蛍光抗体法，電子顕微鏡に関しまして は，先ほどお示ししたとおりです。 当初，予想していた臨床的側面からの病態の 推察です。ベースに血管炎などの何らかの血管 の脆弱性があり，ワーファリンによる抗凝固作 用が病態を助長し，肺胞出血や血尿を来したも のと考えました。糸球体では半月体形成は少な く，腎機能障害は主にATNによるものが主体 だったと推察されました。 ここで改めて，本症例の問題点を臨床所見， 検査値，腎病理所見から列挙してみますと，記 載のとおりになります。ここで診断や病理カン ファの過程で鑑別に挙がった血管炎，ワーファ リン関連腎症，C3腎症について，いずれの所 見がおのおのの疾患で説明しうるかを図示し たものです。やはり一元的には説明が困難な印 象でした。C3cの弱陽性所見をmesangium領域 への沈着を有意としてとらない場合には，ほか の所見はおおむね血管炎やワーファリン関連腎 症により説明が可能であったため血管炎やワー ファリン関連腎症について，本症例の病態と照 らし，考察致します。 ワーファリン関連腎症に関してですが，最初 の報告はThin basement membrane diseaseの症例 に関しまして，ワーファリンを内服して，INR の上昇とともに，肉眼的血尿，AKIを呈した症 例報告がされております。 腎生検に関しましては，ボーマン嚢および尿 細管内に赤血球を認めております。またワー ファリン内服中にAKIを来たし，腎生検でワー ファリン関連腎症と診断された9症例の検討の 報告では，全例がCKDを認めておりました。 また，その全4例が透析導入となっております。 また，その後の報告で，non-CKDでもワーファ リン腎症を来し得るとの報告があります。また， INRの上昇と腎障害の程度との相関はないとい う報告も近年ではされております。 AKIの機序なんですが，赤血球円柱による尿 細管の閉塞，またヘモグロビンによるnephro-toxicityが関与しているのではないかと推察さ れている文献が散見されました。 また，血管炎に関してですが，まずANCA ― 156 ―
陰性の血管炎に関して，pauci-immune型半月体 形成腎炎の組織像を呈した625名中，約3％の 20名が間接抗体法のANCAが陰性であったと 報告があります。ANCA陰性例では，陽性例と 比較して，若年齢で腎外症状が少なく，蛋白尿 の程度が強く，腎予後が悪い傾向にあるとの報 告がされております。 また，糸球体病変を伴わず，TINを呈した， ANCA陽性血管炎3例の報告ですが，その報告 ではPTC itis尿細管基底膜の破綻，尿細管炎を 認めたものの，半月体形成やボーマン嚢内の fibrin析出は認めなかったとされております。 本症例の疑問点ですが，IFでC3cの弱陽性が 有意な所見かどうか。間質のヘモジデローシス の起源がどこか。半月体形成の原因は何か。血 管炎など，血管の脆弱性を疑う所見があるかど うかということと，糸球体上皮細胞剥離の原因 が何か。加えまして，肺胞出血と糸球体出血を 一元的に説明しうる病態が血管炎以外にあるか どうかということをお伺いしたく存じます。よ ろしくお願いいたします。 座長 はい。ありがとうございました。それで は臨床的問題について，ご意見，ご質問をお願 いいたします。はい。どうぞお願いします。 大竹 先生，大変貴重なご症例の発表をありが とうございます。湘南鎌倉の大竹と申します。 僕はワーファリン腎症というのは，あまり 経験がないので教えていただきたいんですが， この症例のINRというのは当初4というレベル で，INR4ですので，多少は伸びているんです けれども，もっと著明に延びている患者さんを 日常的に見ることもありますが，一般的に文献 でいわれているワーファリン腎症では，どれぐ らいのINRで起きてきているんでしょうか。 岡田 文献の症例では，かなりばらつきがある んですけれども，4程度のINRの延長でも，そ ういった病理組織学的な所見を認めた例があっ たということです。 大竹 基本的にはワーファリンのコントロール の目標のレンジでも，こういう出血性のが起こ り得るということで？ 岡田 はい。この方に関しましては，入院され る直前が食思不振なのがありまして，内服は素 地ができていなかったということでしたので， 恐らくはもう少し高値の値が存在していたこと も否定はできないかと思います。 座長 ちょっと確認なんですけれども，ANCA の測定法は，ELIZA法なんですか，CLIA法な んですか。 岡田 こちらはELIZA法だったかと思います。 座 長 最 近CLIA法 と い う の が 出 て き て， CLIAだと3.5がカットオフなんですけれども， ELIZAだと10なんです。3.5から10に入る人は いるんです。で，腎炎を起こしていますから。 だからELIZAだとすると，この患者がANCA を持っている可能性は存在するということにな るかと思います。 岡田 そうです。蛍光抗体をやっておりまして， そちらに関しては陰性でした。 座長 間接。 岡田 はい。 座長 分かりました。ほかにいかがでしょうか。 よろしいですか。じゃあ早速病理のほうからお 願いいたします。 重松 じゃあお願いします。きょうの症例の中 でも一番悩んで，まだ解決し切れていない症例 なんですけれども，この症例では肺胞出血とい うのが前面に出ています。そして，腎機能低下 を来したと。これは何かのかたちで関連を付け ないと，ワーファリンで全部説明できるかどう かということもあります。CTで見ると，肺胞 炎が起こっているということが示唆されている わけです。 【スライド01】 糸球体が多く採られていまして，髄質主位で すけれども，管内性の変化が半分，管外性に 転化したのが4割程度。全管性硬化になってし まったのが8％ぐらいに見られます。 【スライド02】 糸球体の病変は，少しmesangiumの増殖があ
るようですけれども，あまりひどい変化は見ら れない。動脈もきれいです。少し輪状の肥厚が 見られます。尿細管は一見，ここのところでは 大したことはないようですけれども，部分的に 後でdetectしますけれども，かなり妙な変化が 起こっております。 【スライド03】 ここは糸球体病変で，一部管外に増殖すると いうことがある。それから，部分的に増殖が目 立つところも見られます。 【スライド04】 こ こ はfibrousなcrescentみ た い に な っ て し まったところです。こういうところもある。間 質はかなりの浮腫が見られます。 【スライド05】 それから，ここが半月体病変として一番この 症例で目立ったところです。まだ細胞性半月体 と言っていいと思うんですが，この係蹄はもう collapseになっているんですけれども，注目し ていただきたいのはこの部分です。ここからこ の係蹄が，ここに癒着かなんかをしているんで しょうけれども，ここに細胞があまり入ってい なくて染み込みのように液性成分が染み込んで いるんです。これは一体何だろうか。 【スライド06】 今のところを見ますと，これはcollapseを起 こしたところです。そして，ここが恐らく係蹄 が破けていると思うんですけれども，ここから 液性の浸出物，細胞もちょっと入っているよう ですけれども，液性浸出物がずっと滲み込んで いるんです。この半月体をつくっている糸球体 で，こういうふうなフレッシュな変化を見せた のが，1個だけあったんです。 【スライド07】 ところが，追加で標本が後からもう1回送ら れてきて，それを見ますと，ここのところなん です，問題は。非常に強い上皮の障害があって， 上皮が，ちょうどテントが吹き飛ばされたみた いに，ずっと沸き上がっているんです。ここに giant cellみたいなものがありますし，ここには 出血があります。この基底膜をずっと見ていき ますと，普通のところはきれいに染まっている んですけれども，特にここへ来ますと，染色性 が非常に薄くなってしまっている。ここのとこ ろをもう1回大きくします。 【スライド08】 なかなかぼけていて分かりにくいと思います けれども，ここがその場所です。ここは基底膜 の色が薄くなって，先ほどお見せした半月体と 同じように強い染み込み病変が見られるわけで す。これを頭に入れておいてほしいんです。実 はこれは尿細管のほうにも，似たような変化が あるので，これを参考にしてください。ここで は，一応強い上皮障害があるということが言え ると思います。 【スライド09】 蛍光は，これはC3だけを出したんですけれ ども，これはC3腎症というには，ちょっと寂 しいです。castや間質にちょっと陽性であると いう程度で，これはあまり特異的な糸球体病変 がある糸球体とは，とても言えないと思います。 【スライド10】 糸球体は電顕で見ますと，こういうcollapse 状態になって，基底膜が一見厚くなって見える んですけれども，あまり強いものではありませ ん。 【スライド11】 それから，一部はcollapseを伴って，上皮が 剥離しているというところもありました。でも， あまりdepositというのは，ここら辺が問題に なるんですけれども，蛍光抗体と合わせて，有 意のdepositionというには，ちょっと寂しいか なという感じがします。 【スライド12】 今のところです。これはmesangium細胞があ りますから，このmesangium領域に何かあるん です。これをあまりすぐにimmune complexの depositionと言ってしまわないほうがいいと思 います。染み込みでも十分こういう変化が起 こってまいります。 ― 158 ―
【スライド13】 ここもそうですね。基底膜の中にも染み込ん でいるように見えます。 【スライド14】 それで尿細管のほうなんですけども，尿細管 が拡張したものが目立ちます。これだけ見ると， あまり特異的じゃない間質性腎炎と尿細管の変 化かなと思ったんですけれども，ちょっと調べ ていくと，変な変化が見つかりました。 【スライド15】 これは間質の炎症と糸球体病変。 【スライド16】 間質は電顕的に見ると，かなりedematousで， 遊走細胞がたくさん出ていますが，まだfibrosis は完成していません。 【スライド17】 問題なのは，これなんです。この尿細管の 中か外か。とにかくこの色から言うと，Tamm-Horsfall proteinなんかと同じような，たまりも のが尿細管の中，あるいは外にたまっていると いう現象です。ここに血管がありますけれども， 血管にはあまり染み込みは強くありません。 【スライド18】 これはかなり大きくなって，こういう風船み たいになってきて，その中にcell debrisを入れ ているところもあります。 【スライド19】 これだと位置がよく分からないんですけれど も，PAM染色で見ますと，こういうふうに基 底膜をずっと追っていくと，この上皮がばっと はがれて，ここにいわゆる染み込み病変みたい な，液性成分が入り込んでいるんです。これが だんだんと剥離をする，あるいはここにまたた まり込んでいくということが，どうも起こって いると言えると思います。 【スライド20】 ここではもっと強くなって，ここでtubules の基底膜がここでちょん切れてしまって，そし て上皮下にたまった液性成分が間質に出ていま す。Tamm-Horsfall protein様のものだと言って もいいかもしれません。ここにも出てきていま す。 【スライド21】 電顕で似たようなところがないかと思って探 したんですが，ここでこの上皮の下にやっぱり こういうようなcell debrisを入れながら浮腫状 になって持ち上がっている。そして，外側にも 液性のものが，どうも漏れ出ているようなとこ ろがありました。ここもそうですね。 【スライド22】 ちょっとそれを大きくしてみます。これは， artifactじゃないかといわれるかもしれませんけ ども，cell debrisです。organelleがぱぱっと散っ て認められます。 【スライド23】 それから，その変化がもっとひどくなってく るのが，これはHE染色なんですけれども，こ の上皮の間にたまり込んだ，恐らくこれは持ち 上がって上皮がはがれていますから，これが風 船状にたまったものだろうと思います。 【スライド24】 これは，Massonで見ると，少し青っぽくな りますけれども，線維の青さよりは弱い。 【スライド25】 PAS染色で見ますと，これはPASが陽性に な っ て き ま す か ら， や っ ぱ り 本 質 はTamm-Horsfall protein的なものが混じっているだろう と思われます。 【スライド26】 PAMで見たとこで一番風船様変化がひどく なったところです。 【スライド27】 ということで，それがまた間質に流れ出て， これはTamm-Horsfall protein的になって，動脈 のそばにまで流れ込んできているんだろうと思 います。ここに同じような動脈がありますけれ ども，ここにあまりそういうような染み込みは 見られません。 【スライド28】 これはTamm-Horsfall protein自体と見ていい，
そういう逆流があるわけです。腎内溢流と言い ますけれども，そういうことが起こっています。 【スライド29】 これは少し大きく拡大をしたものです。 【スライド30】 問題は，この鉄染色の標本では非常に悩んだ んですけれども，hemosiderinがmacrophagesに 食われたり，尿細管の中にももちろんあるし， 間質にもいっぱい出ているわけです。これが， どういうものか。これの説明がなかなか難しい んです。だから，ワーファリンという治療をやっ ていて，ワーファリンの量がexcessになってし まうと，出血はどの臓器でも起こり得るわけで， そういうものをワーファリン腎症と言うんだっ たら，それでもいいんですけれども，そういう かたちで起こった可能性が一つ大きくあると思 います。 ただ，やはり肺胞出血，または腎の病変と並 行して起こってきているということなので，肺 の病変も，腎の病変もみんなワーファリンで片 付けてしまうことができるかというと，やはり ちょっとそれは難しいんじゃないかという印象 を持っています。 【まとめ】 ということで，とにかく私なりのまとめは， 糸球体の変化は非特異的で，C3腎症の特別な カテゴリーのものはないということです。尿細 管の間質の変化が目立って，尿細管上皮の一種 の染み込み病変的なものがあって，嚢状拡張を 示して，尿細管外へと破壊的に進行していると ころがある。Tamm-Horsfall protein的になって， 溢流というかたちになって出ているというわ けです。尿細管のhemosiderin沈着も，これに 基づくかもしれないということです。このまと めをつくった時点では，まだ糸球体病変の上皮 の変化がしっかりとつかめていなかったので， ちょっと中途半端なコメントになっていますけ れども，何か感じとしては，染み込み病変とい うのが何で起こっているのか，なかなか難しい んですけれども，糸球体のほうはどうもcoagu-lopathy的なものがからんでいるんじゃないか と，TTPとかです。破砕赤血球が出てきたりし ていますので，そういうふうなものがちょっと 見え隠れにあった可能性があるのではないかと 思います。 ということで，ちょっとまとまらなくて，不 充分ですけれども，そういう印象でありました。 以上です。 座長 重松先生，ありがとうございました。で は，山口先生お願いいたします。 山口 私も，この症例，結論的にはワーファリ ン腎症ということにしたんですけれども，組織 学的にはあまり見たことがなかったので，尿細 管とか間質にhemosiderosisが非常に広範にある のは，発作性夜間血色素尿症という疾患群が ありますけれども，それで透析に至った症例 で，腎生検したやつが非常に類似しているわけ です。半月体があるんで，この原因がワーファ リン腎症で起こり得るのかどうかというところ が，ちょっと私としてはなかなか，結び付けて もいいんですが，文献的には少しmesangiumが 動いているという動きはあるんですが，それは 総合的に考える必要があるんだろうと思いま す。 【スライド01】 私は大昔に，当部会かなんかで，血尿の形態 学というのを当たったことがあります。そのと きに，こういうような赤血球円柱です。これは 髄質部で遠位系が主体ですが，古くなるとこう ― 160 ―
いうように色があせてきます。一部は近位かも しれないです。古くなって浸透圧の影響で赤血 球円柱がどんどんこういうように色があせてく るわけです。それで，そのときにいわゆる尿の 赤血球の数と，この赤血球円柱の数を数えて， どのぐらいの頻度ということでやったんです が，必ずしもcorrelationしない。それから，こ んなに際立って一つの断面に，新旧混ざった赤 血球円柱が形成されるのは見たことがありませ ん。もちろんよく出ているのは，一つのneph-ronでcrescentがあって，その周囲の近位尿細管 にわっと詰まっているということは，時々われ われは見るわけです。 【スライド02】 こういうように，あちこちで新旧の赤血球円 柱が一つ出ています。それで古くなると，少し hemosiderin様の黄色調を呈してきています。そ れから，少し場所によっては間質炎を伴ってき ている。それから，尿細管上皮を見ますと，こ ういうように核が非常にビザになって，核腫大 があって，regenerativeな変化がだいぶ出ている のです。ダイレクトは赤血球円柱による障害と か，あるいは何かこういうbleeding，恐らく糸 球体からbleedingしているわけで，そうすると， その現象に伴って何かhemodynamicsに影響し ている。こういうところは，間質にhemosiderin が，ちょっと遠くからだとは見づらいと思うん ですが出ています。間質にもhemosiderinがだ いぶ漏れ出てしまっています。 【スライド03】 それから，こういうような変な尿細管の再生 性の変化と新旧の赤血球円柱，それから上皮内 のhemosiderosis，あるいは間質のmacrophages にとらわれたようなhemosiderosisです。それか ら，先ほどずいぶん重松先生は，THPの間質へ の逸脱，あちこちにあります。refluxに伴う場 合もありますし，ATNなんかに伴っても，こ ういうものが形成されて，少し間質炎を伴って きているということなんだろうと思います。 【スライド04】 しつこいようですが，比較的赤血球の形態が 分かるところです。それから，変成して比較的 フレッシュ，あるいは詰まってしまっている ようなところ。それから間質にhemosiderinで， もう相当大きなもの沈着があちこちに，これは 髄質部ですが残っているということです。 【スライド05】 近位尿細管系を見ますと，やはり同じように フレッシュな赤血球円柱で，上皮の扁平化，あ るいはhemosiderosisによる上皮の障害が見られ てきています。それから，再生性の変化。THP の間質炎の沈着と異物反応というような状態で す。 【スライド06】 糸球体がやっと出てきましたが，糸球体を ちょっとmesangiumが拡大。虚脱しているのか もしれないです。近位系を見ますと，この辺が 何でもないんですが，やはりちょっと上皮の色 が黄色調を呈しています。赤血球円柱はこの辺 に残っています。 【スライド07】 こういうように遠位系が主体なんですが，近 位系にもhemosiderosis，あるいは再生性の変化 といったほうがいいんでしょうか。regenerative な変化がだいぶ見られていると思います。 【スライド08】 PASで見ますと，近位尿細管の上皮の扁平化， あるいは少し核密度が高くなるような再生性の 近位尿細管の変化が見られて，一部THPが間 質に漏れてしまっているという状態です。 【スライド09】 それから，髄質部になると，この上皮の変成， regenerativeな変化が非常に際立って，THPがあ ちこち，間質に漏れている。少し間質炎を伴っ ていると。 【スライド10】 少し繊維化が出てきております。赤血球円柱 はいつまでも際立っております。糸球体は，あ まりこの場合は問題ないです。 【スライド11】
こういうような再生性の上皮です。非常に激 しいです。赤血球円柱があちこちに詰まった状 態で見られる。 【スライド12】 THも含めた再生性の尿細管の上皮の変化が 非常に広範に見られる。 【スライド13】 しつこいようで申し訳ないですが，近位尿 細管のregenerativeな，こういうように少し核 密度が高くなっています。brush borderがあっ て，この辺はだいぶ高くなる。ですから，何か ATN-likeな病変も加わっているのかな。円柱も あります。 【スライド14】 そ れ で， 先 ほ ど，crescentが あ っ た ん で す。 こ れ は1カ 所 だ け な ん で す が， ち ょ っ と 好 中 球 の 集 積 が 一 部 見 ら れ て い ま し た。 endocapillaryってたまたまsegmentalにちょっと 集まっているという状態です。ここなんかは， 上皮をちょっと壊したようになっています。赤 血球円柱ではないんですが。 【スライド15】 それで，同じ場所なんですが，cellular cres-centで，collapseしたところで，この原因がよ く分かりません。 【スライド16】 もう1カ所，crescentの裏側を見ているのか な。ボーマン嚢みたいなのがあって，上皮の増 生があるんで，糸球体であることは間違えない んで，もしかしたらこれも2個目のcrescentか なという感じがします。非常にregenerativeな 近位尿細管の反応が強いです。 【スライド17】 それから，先ほど出されたものですが，THP に何か炎症が少し加わって，巨細胞が反応して いる。hyalinosisもちょっとあるんです。 【スライド18】 それでhemosiderosisは非常に広範です。これ は髄質部が主体で，尿細管上皮，間質のところ に散在性にだいぶ広範に見られます。 【スライド19】 糸球体は一部こういうように，先ほどのcres-centと思われる場所に，ちょっとこれは光顕で 気が付かなかったんですが，あるんです。そう すると，このボーマン嚢周囲にもhemosiderosis があって，尿細管上皮もhemosiderosisがありま すし，間質があるんで，やはり今回のglomeru-lar bleedingに伴う何か二次的な反応であるとい う可能性も否定はできないと思います。 【スライド20】 これもそうなんです。糸球体らしいところ なんですが，cellular crescentがあって，それに 混ざり合って，hemosiderosisがあるので，もち ろん尿細管間質にも，非常に広範にこんなに， hemosiderinの影響というのは鉄で，いろんな 活性酸素の影響を受けて上皮の障害が起こるわ けであります。 【スライド21】 非常に激しいところです，近位。遠位系もそ うだろうと思います。 【スライド22】 これはあまり問題はないということです。 【スライド23】 電顕は私はあまり上皮の部分的な剥離とい うのは，artifactというふうに一般的には解釈し ています。周りに反応がない場合は，やはり artifactでもいいのかなと思います。ちょっと染 み込みなのかもしれないです。 【スライド24】 間質に一部，赤血球がこういうような漏れ ているところがあります。赤血球がperitubular capillaryから離れて，赤血球がこういうように 逸脱しています。ですから，間質のhemosid-erosisは，もしかしたらこちらからperitubular capillary から漏れ出ているのかなという感じが します。まだmacrophagesの反応は非常に弱い んですけれども。それから尿細管上皮内の鉄の hemosiderinの沈着はちょっとよく分かりませ んでした。これは，やはりartifactも加わって いるように，私は思われます。 ― 162 ―
【スライド25】
そ う い う よ う な こ と で，hemosiderotic ne-phropathyと勝手に名前を付けてしまいました。 market intratubular RBC castということで，ワー フ ァ リ ン 腎 症 でfocalなcrescenticなglomerulo-nephritisで，非常にpatchy tubular injuryが強い ということで，hemosiderinがcrescentと一緒に ありましたので，もしかしたらワーファリン 腎症で全部説明が。それで，bleedingしたとき にATNが繰り返し起こっているんで，腎内の hemodynamicsが何か関与しているんではない かと推察します。 【スライド26】 AKIのglomerular bleedingによる，いろんな injuryです。hemosiderin，hypoxiaとヘモグロビ ンとか，THPとか，いろいろなものが関与する ということはいわれております。以上でありま す。 座長 山口先生，ありがとうございました。そ れでは全体を通じて，ご質問，ご意見はござい ますでしょうか。よろしいですか。はい。どう ぞ，後ろのほうで。 上杉 筑波大学の上杉と申します。面白い症例 をありがとうございました。 前に原発性のhemosiderosisという症例を見た ことがあって，そのときも確かに糸球体の上皮 のところに，元素分析をしたんですけれども， 鉄の沈着があって，そういう赤血球に関係をす るのは，通常は尿細管の上皮だけですけれども， やはり糸球体の上皮にもそういうふうなのが起 こっているみたいなので，crescentの原因になっ てもいいのかなと思いました。 その原発性のhemosiderosisの症例と比べて も，この人はものすごくhemosiderinの沈着と いうか，鉄の沈着がかなり多いので，そのぐら いのものすごい病変を呈しているなということ で，非常にびっくりしました。 座長 はい。ありがとうございます。ほかによ ろしいでしょうか。 こういう症例が存在するということですね。 非常に示唆に富む症例だったと思います。よろ しいでしょうかね。
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