別紙様式 (Ⅴ)-1 研究計画について事前に倫理審査委員会の承認を受けたこと並びに当該倫理審査委員会の名称について論文中に記載されている ( 論文中に倫理審査委員会について記載されていない場合 ) 別紙様式 (Ⅴ) -3で補足説明している掲載雑誌は著者等との間に利益相反による問題が否定できる

(1)

別紙様式（Ⅴ）-１

機能性の科学的根拠に関する点検表

１．製品概要

商品名お～いお茶巡^めぐりさらら機能性関与成分名モノグルコシルヘスペリジン表示しようとする

機能性

本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます。モノグルコシルヘスペリジンには、気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）を保ち、体温（末梢体温）を維持する機能があることが報告されています。

また、血中の中性脂肪が気になる方の中性脂肪を減らす機能があることが報告されています。

２．科学的根拠

【臨床試験及び研究レビュー共通事項】

☐（主観的な指標によってのみ評価可能な機能性を表示しようとする場合）当該指標は日本人において妥当性が得られ、かつ、当該分野において学術的に広くコンセンサスが得られたものである。

□（最終製品を用いた臨床試験又は研究レビューにおいて、実際に販売しようとする製品の試作品を用いて評価を行った場合）両者の間に同一性が失われていないことについて、届出資料において考察されている。

☐最終製品を用いた臨床試験

（研究計画の事前登録）

☐UMIN 臨床試験登録システムに事前登録している^注１。

☐（海外で実施する臨床試験の場合であって UMIN 臨床試験登録システムに事前登録していないとき）WHO の臨床試験登録国際プラットフォームにリンクされているデータベースへの登録をしている。

（臨床試験の実施方法）

☐「特定保健用食品の表示許可等について」（平成 26 年 10 月 30 日消食表第 259 号）の別添２「特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」

に示された試験方法に準拠している。

☐科学的合理性が担保された別の試験方法を用いている。

→☐別紙様式（Ⅴ）-２を添付

（臨床試験の結果）

☐国際的にコンセンサスの得られた指針に準拠した形式で査読付き論文として公表されている論文を添付している^注１。

☐（英語以外の外国語で書かれた論文の場合）論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している。

(2)

☐研究計画について事前に倫理審査委員会の承認を受けたこと、並びに当該倫理審査委員会の名称について論文中に記載されている。

☐（論文中に倫理審査委員会について記載されていない場合）別紙様式（Ⅴ）

-３で補足説明している。

☐掲載雑誌は、著者等との間に利益相反による問題が否定できる。

☐最終製品に関する研究レビュー

■機能性関与成分に関する研究レビュー

☐（サプリメント形状の加工食品の場合）摂取量を踏まえた臨床試験で肯定的な結果が得られている。

■（その他加工食品及び生鮮食品の場合）摂取量を踏まえた臨床試験又は観察研究で肯定的な結果が得られている。

■海外の文献データベースを用いた英語論文の検索のみではなく、国内の文献データベースを用いた日本語論文の検索も行っている。

■（機能性関与成分に関する研究レビューの場合）当該研究レビューに係る成分と最終成分の同等性について考察されている。

■（特定保健用食品の試験方法として記載された範囲内で軽症者等が含まれたデータを使用している場合）疾病に罹患していない者のデータのみを対象とした研究レビューも併せて実施し、その結果を、研究レビュー報告書及び別紙様式（Ⅰ）に報告している。

☐表示しようとする機能性の科学的根拠として、査読付き論文として公表されている。

☐当該論文を添付している。

☐（英語以外の外国語で書かれた論文の場合）論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している。

☐PRISMA 声明（2009 年）に準拠した形式で記載されている。

☐（PRISMA 声明（2009 年）に照らして十分に記載できていない事項がある場合）別紙様式（Ⅴ）-３で補足説明している。

☐（検索に用いた全ての検索式が文献データベースごとに整理された形で当該論文に記載されていない場合）別紙様式（Ⅴ）-５その他の適切な様式を用いて、全ての検索式を記載している。

☐（研究登録データベースを用いて検索した未報告の研究情報についてその記載が当該論文にない場合、任意の取組として）別紙様式（Ⅴ）-９その他の適切な様式を用いて記載している。

☐食品表示基準の施行前に査読付き論文として公表されている研究レビュー論文を用いているため、上記の補足説明を省略している。

☐各論文の質評価が記載されている^注２。

☐エビデンス総体の質評価が記載されている^注２。

☐研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価

(3)

が記載されている^注２。

■表示しようとする機能性の科学的根拠として、査読付き論文として公表されていない。

研究レビューの方法や結果等について、

■別紙様式（Ⅴ）-４を添付している。

■データベース検索結果が記載されている^注３。

■文献検索フローチャートが記載されている^注３。

■文献検索リストが記載されている^注３。

☐任意の取組として、未報告研究リストが記載されている^注３。

■参考文献リストが記載されている^注３。

■各論文の質評価が記載されている^注３。

■エビデンス総体の質評価が記載されている^注３。

■全体サマリーが記載されている^注３。

■各論文の質評価が記載されている^注３。

■エビデンス総体の質評価が記載されている^注３。

■研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価が記載されている^注３。

注１食品表示基準の施行後１年を超えない日までに開始（参加者１例目の登録）された研究については、必須としない。

注２各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載（添付の研究レビュー論文において、これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は、記載を省略することができる。）

注３各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載（別紙様式（Ⅴ）-４において、これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は、記載を省略することができる。）

(4)

別紙様式（Ⅴ）-４

1 / 8

表示しようとする機能性に関する説明資料（研究レビュー）

標題：「お～いお茶巡^めぐりさらら」に含有する機能性関与成分モノグルコシルヘスペリジンの末梢の血流改善に関する研究レビュー

商品名：お～いお茶巡^めぐりさらら

機能性関与成分名：モノグルコシルヘスペリジン

表示しようとする機能性：本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます。モノグルコシルヘスペリジンには、気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）

を保ち、体温（末梢体温）を維持する機能があることが報告されています。また、血中の中性脂肪が気になる方の中性脂肪を減らす機能があることが報告されています。

下線：本レビューで説明する機能性作成日：平成27年9月7日

届出者名：株式会社伊藤園

抄録

【目的】

ヘスペリジンは、温州みかんやオレンジ、レモンに含まれるポリフェノールの一つであり、漢方薬では陳皮の成分、欧州では医薬品原料として世界中で広く摂取されている成分である。その機能性は広く知られており、水溶性と吸収性を高めるために日本で開発された糖転移ヘスペリジン（主成分モノグルコシルヘスペリジン）を用いて、血中中性脂肪抑制、末梢の血流改善による冷え防止などさまざまな効果が報告されている。

本研究レビューでは健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取すると摂取しない方と比較して末梢の血流が統計学的に有意に改善するか検証する。

【方法】

文献検索には、英語文献として PubMed、日本語文献として JDream III を使用した。未報告研究情報は UMIN-CTR を使用した。調査はレビューワー2 名により行った。

選択基準は (1)原著論文

(2)ヒトを対象とした研究

(3)ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を経口摂取した研究 (4)末梢の血流に関する研究

(5)

2 / 8 除外基準は

(1)複数の成分を組み合わせた結果であり、評価成分単独の機能性が適切に評価できない研究

(2)関与する成分及びその含有量の記載がない研究 (3)対象者に18歳未満、妊産婦、授乳婦が含まれているとした。

【結果】

PubMed 86報、JDream III465報、UMIN-CTR1報をヒトを対象とした試験として抽出し、基準を満たした 6 報について上記基準に合致しているか文献を精査し3報を評価対象文献とした。

糖転移へスペリジンを摂取した文献では、摂取後 1 時間以内の血流が対照群よりも有意に速く、糖転移へスペリジンの摂取は末梢の血流を改善する効果があると判断した。評価した文献の対象者は20代の冷えを有するが健康な女性が中心であったため、今後さらに広い年齢層での試験の実施が必要である。

【結論】

評価した試験の摂取形態は、カプセルあるいは水に溶解したものであり、緑茶飲料に糖転移ヘスペリジンを加えて加熱殺菌した「お～いお茶巡^めぐりさらら」とヘスペリジンの吸収は同等であると言える。各研究のヘスペリジン量から、末梢の血流を改善する糖転移ヘスペリジン量は一日あたり250mg（モノグルコシルヘスペリジンとして170mg）とした。

はじめに

手足先といった末梢部分の血流が滞ると、頭痛、腰痛、肩こり、生理不順、肌荒れ、冷え、むくみなどさまざまな体の不調を引き起こすといわれており、血流障害がひどくなると、静脈瘤、高血圧、高脂血症、動脈硬化、脳梗塞、脳卒中、

心筋梗塞などを患う危険性がある。このため、末梢の血流を維持する機能を持つ食品は、国民の健康増進に役立つ機能であると考えられる。

ヘスペリジンは、温州みかんやオレンジ、レモンに多く含まれるポリフェノールであり、毛細血管壁を強化するビタミン様物質としてレモンから見出され様々な生理作用を有することが知られている。果物として世界中で広く摂取される他にも、漢方薬では陳皮、欧州では医薬品原料として利用されている。しかし、ヘスペリジンは、柑橘類の白い果皮の部分に多く含まれる水に溶けにくい成分であるため食品への利用は限られていた。近年、酵素による糖転移反応を利用し、ヘスペリジンにグルコースを付加することで水への溶解性と体内への吸収性を高めた糖転移ヘスペリジン（主成分モノグルコシルヘスペリジン^※１）が日本で開発された。最近の臨床レベルでの報告で糖転移ヘスペリジンには、末梢の血流、冷えを改善する効果があることが報告されている^1-6)。欧州ではヘスペリジンはハーブ医薬品として認可されており、下肢の静脈の血流が滞ることによっておこる慢性静脈不全の治療薬の原料の一部としても利用されており⁷⁾、このことからもヘスペリジンンには末梢の血流を改善する効果があることが伺える。また、糖転移ヘスペリジンは血中中性脂肪の低下に対しても多数報告され^8-14)、中性脂肪が気になる方へ向けた特定保健用食品が日本国内で販売されているが、ヘスペリジンの末梢の血流改善について、機能を網羅的に解析したシステマティックレビュ

(6)

3 / 8 ーはない。

そこで本研究レビューでは、健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品^※２を摂取すると摂取しない方と比較して末梢の血流が統計学的に有意に改善するか検証を行った。

※１モノグルコシルヘスペリジンについて

モノグルコシルヘスペリジンは水溶性の低いヘスペリジンにグルコースを付加したもので水溶性が高く、体内吸収性はヘスペリジンの約4倍と言われている

15)。現在ではヘスペリジンにグルコースを付加したものを総称して“糖転移ヘスペリジン”と呼んでいる。この“糖転移ヘスペリジン”は数社から販売されており、G－ヘスペリジン、酵素処理ヘスペリジン、糖転移ヘスペリジン、α－グルコシルヘスペリジンなどの名称で研究論文等に用いられている。当該製品の関与成分はモノグルコシルヘスペリジンであるが、本研究レビューでは論文で使用されている“糖転移ヘスペリジン”という表現を一部用いている。

※２ Intervention（介入の条件）について

“糖転移ヘスペリジン”の主成分であるモノグルコシルヘスペリジンは小腸でα

－グルコシダーゼによりヘスペリジンとなり、ヘスペリジンと同様にヘスペレチンとして体内に吸収される。よって本レビューで使用したリサーチクエスチョン

のInterventionはこれら条件を全て含む“ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含

む素材または食品の経口摂取”とした。

方法 1.1 対象となる研究

リサーチクエスチョンを「健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取すると、摂取しない方と比較して、末梢の血流が統計学的に有意に改善する。」と設定し検索を行った。

1.2 文献検索 1.2.1データベース

情報源は、英語文献としてPubMed、日本語文献としてJDream III(使用DB：文献等－JICST JSTPLUS+JMEDPLUS+JST7580)を使用した。未報告の研究情報の検索はUMIN-CTR（大学病院医療情報ネットワーク研究センター臨床試験登録システム）を使用した。

情報源検索対象期間検索日言語

PubMed 1971年以降～2015年2月20日 2015年 2月20日英語 JSTPlus 1981年以降～2015年2月 5日 2015年2月 5日日本語 JMEDPlus 1981年以降～2015年2月 5日 2015年2月 5日日本語 JST7580 1975年以降～1980年12月8日 2015年2月 5日日本語 1.2.2検索及びスクリーニング方法

(7)

4 / 8

PubMed、JDream IIIについてそれぞれ1.2.3別紙様式(V)-5に示す検索式を用いて網羅的に検索した。一次スクリーニングは標題、抄録から以下に示す選択基準及び除外基準を満たす論文を抽出し、二次スクリーニングで文献を精読した上でデータの統合に用いる文献を選択した。

選択基準 (1)原著論文

(2)ヒトを対象とした研究

(3)ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を経口摂取した研究 (4)末梢の血流に関する研究

除外基準

(1)複数の成分を組み合わせた結果であり、評価成分単独の機能性が適切に評価できない研究

(2)関与する成分及びその含有量の記載がない研究 (3)対象者に18歳未満、妊産婦、授乳婦が含まれている 1.2.3 検索式の設定

PubMed及びJDream IIIについてそれぞれ別紙様式(V)-5に示す検索式で検

索した。UMIN-CTRは自由記載語欄にキーワードを入力し検索した。

結果 2.1 検索結果

PubMed及びJDream IIIの検索でヒットした報数を別紙様式(V)-5に示した。

2.2 選定結果

別紙様式(V)-6に文献検索フローチャートを示す。

データベース検索では 1.2.3 に示した検索式で検索を行い、PubMed 86 報、

JDream III465報、UMIN-CTR1報を抽出した。

データベース検索で抽出した 552 文献のタイトル、抄録から 1.2.2 の基準を満たしている研究を選択し 6 報の文献を評価対象とした。下表に各データベースの一次スクリーニング結果を示す。

一次スクリーニングで抽出した文献 6 報を入手、適合基準に合致しているか精読した。最終的に評価対象論文はClinical study (RCT) 3報であった。

採用文献3報を別紙様式(V)-7に、除外文献3報と除外理由を別紙様式(V)-8に示す。

2.3 対象論文のとりまとめ

最終的に2名のレビューワーが選定した評価対象論文は 3報であった。文献の著者、有効成分に関する情報の詳細を別紙様式(V)-7採用文献リストに示した。

データベース Clinical study (RCT) Clinical study (non-RCT)

PubMed 3 0

JDream III 2 1

UMIN-CTR 0 0

合計 5 1

(8)

5 / 8 2.4 個々の論文の質評価

論文の質の評価は「機能性表示食品の届出等に関するガイドライン消費者庁」で例示されている「Minds診療ガイドライン作成の手引き2014 医学書院」

に準じて行った。

個々の論文の質評価を別紙様式(V)-11aに示す。

2.4.1 バイアスリスクの評価

評価した文献1,2,3は、選択バイアスのリスクは関連の記載が不十分であったため不明とした。盲検性バイアスのリスク（参加者、アウトカム評価者）、例数減少バイアスのリスク、選択的アウトカム報告に係るバイアスのリスクは低かったが、文献 1,3 は著者所属機関の製品糖転移ヘスペリジンを用いて女子大生を対象とした試験、文献 2 は著者所属機関の社内ボランティア試験であったため、その他バイアスのリスクを文献1,3は中/疑い、文献2は高とした。

2.4.2非直接性の評価

リサーチクエスチョンに対する各論文の非直接性（リサーチクエスチョンと各論文との間の各種条件の違い）について、対象者、介入（食品や機能性関与成分の種類、摂取量、摂取期間）、対照の設定、アウトカム指標の違いを評価した。

機能性関与成分の種類、摂取量が別紙様式(V)-7に示すとおり異なるため、文献2の糖転移ヘスペリジン250mg (モノグルコシルヘスペリジンとして170mg) を基準とし文献1,3の介入を中/疑いとした。

2.4.3 各群の前後の値

評価した文献1,2,3の結果はグラフ表示のみであり、各群の前後の値の記載はなかった。

2.4.4介入群と対照群の群間差

結果はグラフ表示のみであったため、各文献の介入群と対照群の正確な群間差は不明であり、統計的有意差のみ記載があった。

文献1では左手に15℃5分間の寒冷負荷を与え、その後の左手薬指の血流を評価した。その結果、対照群と比較して水分散ヘスペレチン（17mg または 170mg）摂取群で血流の低下を抑制していた（P<0.0001）。

文献2では単回摂取試験（40分間）と継続摂取試験（7日間）を実施し、それぞれ左手に15℃、1分間の寒冷負荷を与え、その後の皮膚血流量を評価した。

その結果、単回摂取試験では、対照群と比較して糖転移ヘスペリジン（250mg）摂取群で寒冷負荷後の血流が有意に増加した（20min:P<0.05、25min:P<0.01）。また、継続摂取試験においても、寒冷負荷後の血流が有意に増加した

（15min:P<0.05、20min:P<0.01）。

文献3では単回摂取試験（60分間）を実施し、60℃の温かい飲料摂取後の左手中指の皮膚血流量を評価した。その結果、対照群と比較して、糖転移ヘスペリジン(500mg)摂取群で血流が 31 分、37 分、39-41 分後に有意に増加した

（P<0.05）。

(9)

6 / 8 考察 3.1 評価対象論文のバイアス及びアウトカム

ヘスペリジン類及びヘスペレチンの血流改善に関する文献を検索した結果、3 報の文献を評価対象論文とした。

これらの文献から、糖転移ヘスペリジンをモノグルコシルヘスペリジンとして

170mg摂取すると、寒冷負荷後の血流の回復を早め、また、温かい飲料摂取後の

血流の低下を遅延させる効果があることが明らかとなった。

血流の測定は、皮膚血流量をレーザー血流計で測定しており、末梢の血流を測定する方法として妥当である。単回摂取試験、継続摂取試験ともに、糖転移ヘスペリジン摂取で血流改善効果が見られた。

被験者は寺澤による冷え症診断基準に基づいたアンケート調査で冷え症と判断されているが、医師の診断により冷え症と判断されたものではなく、自己申告によるものであった。このため、すべて健常人を対象とした試験であったが、

これら 3 報は著者所属機関の素材を用いた大学内での試験あるいは社内ボランティア試験であったためバイアスの疑いがあるが、全体的なバイアスリスクは文献2の中(-1)以外は低かった。

研究の目的から考えると、血液循環に問題を抱えがちな女性を対象とすることは妥当であるが、冷えを全く感じない方、幅広い年齢層での大規模な試験も今後必要である。

3.2 届出食品と研究レビューの関連性について 3.2.1 食品性状

摂取形態は、文献1,3は水溶液、文献2はカプセルであり、文献2,3は当該製品「お～いお茶巡^めぐりさらら」で使用した糖転移ヘスペリジンと同等のものを使用していた。また、文献1は水分散ヘスペレチンが機能性関与成分であった。

「お～いお茶巡^めぐりさらら」は日本国内で広く飲用されている緑茶飲料に糖転移ヘスペリジンを加えて加熱殺菌した容器詰め飲料である。糖転移ヘスペリジンは水に溶けやすい成分であるため、水溶液である文献3と同等の消化、吸収、代謝が起こると考えられる。

3.2.2 対象者

評価した文献は健常若年女性を対象としており、いずれも肯定的な結果が得られている。一般的に女性の方が血液循環の悩みを抱えており、効果が発現しやすいことも考えられるが、性差による効果発現の違いについて報告はないため、男性でも効果があると考えられる。届出食品が想定する主な対象者は健康な成人であり、研究レビューと同様の効果が期待されるが、幅広い年齢層の男女を対象とした試験も今後必要である。

3.2.3 機能性関与成分の定性的性状

機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンは、水溶液での長期保存においても構造の変化が起こりにくい物質であることを確認している。

(10)

7 / 8 3.2.4 一日摂取目安量

届出食品と同じ糖転移へスペリジンを用いた文献2,3では、それぞれモノグルコシルへスペリジンとして170mg、340mgで効果を発揮していた。一方、文献 1でも水分散ヘスペレチン17mgおよび170mgで血流改善効果が見られた。水分散ヘスペレチンは糖転移ヘスペリジン同様、ヘスペレチンとして体内に吸収されるが、その吸収量はヘスペレチン摂取時の約5.5倍である¹⁾。また、糖転移ヘスペリジン摂取によるヘスペレチン吸収量は、ヘスペリジン摂取時の約4倍であるため¹⁵⁾、水分散ヘスペレチンは糖転移ヘスペリジンよりも効率よく体内に吸収されると考えられる。しかし、両素材の吸収率に著しい差はなく、水分散ヘスペレチン17mgでも効果が現れていることから、文献1の結果も糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルへスペリジンとして170mg）による効果の根拠資料となると考えられた。

これらの結果から、末梢の血流を改善する効果を発揮するために必要な糖転移ヘスペリジンの一日摂取目安量を、モノグルコシルヘスペリジンとして170mg と設定した。

届出食品はモノグルコシルヘスペリジン340mgを含有しているが、340mgでも効果を発揮することは本レビューから明らかであり、これまでの類似する食品での飲用実績や安全性試験の結果からも安全性に問題はない。

3.2.5 研究レビューにおけるアウトカム指標と表示しようとする機能性の関連性

ヘスペリジン類及びヘスペレチンを摂取すると、単回摂取試験、継続摂取試験とも寒冷負荷後の指先の血流の回復を早めていた。寒冷負荷試験は15℃の冷水に手を浸したあとの末梢血流、末梢体温の回復を見る試験であり、気温や室内温度が低い時に手が冷えることを想定した試験である。また、60℃の温かい飲料摂取後に肌寒い部屋で指先の血流の低下を遅延する効果もあるため、表示しようとする機能性「気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）を保つ」と研究レビューにおけるアウトカムに違いはない。

3.2.6 研究レビューに係る成分と最終製品の成分の同等性について

研究レビューにより、糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルへスペリジンとし

て170mg、340mg）で血流改善効果があり、最終製品に含まれる機能性関与成

分も糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルヘスペリジン）である。

届出食品に使用した糖転移ヘスペリジンと文献2,3で使用したものは、製造元は異なるもののいずれも日本国内で製造された食品添加物である。日本国内において、当該添加物は数社で製造されているが、いずれもレビューに記載された糖転移ヘスペリジンと同じ方法で製造され、定性的、定量的にも同一のものであるため、研究レビューで評価した成分と最終製品に含まれる機能性関与成分は同等である。

3.3 作用機序に関する説明

ヘスペリジンの末梢の血流改善に対する作用機序は、血管内皮細胞由来のNO

（血管拡張物質）の産生促進作用により血管幅を拡張し血流量を増大させる機構と¹⁶⁾、自律神経（副交感神経が交感神経に比べ優位になる）を介した機構³⁾の2 つが関与することが示唆されている。

(11)

8 / 8

スポンサー・共同スポンサー及び利益相反に関して申告すべき事項本研究レビューにおいて、スポンサー・共同スポンサーはない。

本レビューは当社商品「お～いお茶巡^めぐりさらら」へ機能性表示を行うために作成した資料である。

各レビューワーの役割レビューワーA

・検索式の作成

・ヘスペリジンの末梢の血流改善に関する文献の検索

・評価対象論文の選択及び質の評価

・ヘスペリジンの末梢の血流改善に関するメカニズムの考察

・レビューの作成レビューワーB

・検索式の作成

・ヘスペリジンの末梢の血流改善に関する文献の検索

・評価対象論文の選択及び質の評価レビューワーC

・PRISMA声明チェックリストの準拠確認

PRISMA声明チェックリスト（2009年）の準拠《いずれかにチェックを入れる》

■ おおむね準拠している。

☐ あまり準拠できていない項目もある。（食品表示基準の施行後１年を超えない日までに、PRISMA声明チェックリストに準拠した資料との差し替えが必要）

(12)

別紙様式（Ⅴ）-５

商品名：　お～いお茶　巡りさらら

＃検索式文献数

1

"hesperetin"[Supplementary Concept] OR "hesperetin"[All Fields]) OR

("hesperidin"[MeSH Terms] OR "hesperidin"[All Fields] OR "glucosyl hesperidin"[All Fields]

1492 2 (#1) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]) 86

＃検索式文献数

1

"ヘスペリジン"/AL OR "hesperidin"/AL OR "glucosyl hesperidin "/AL OR "糖転移ヘスペリジン"/AL OR "vitamin P "/AL OR "ビタミンＰ"/AL OR "ヘスペレチン"/AL OR "Hesperetin"/AL

2203

2

(#1) AND (("臨床試験" OR "臨床テスト" OR "治験" OR "臨床治療試験" OR "臨床治験" OR "クリニカル・リサーチ")/AL OR ("比較臨床試験" OR "比較対照臨床試験

" OR "ＣＣＴ")/AL OR ("臨床薬理試験")/AL OR ("大規模臨床試験")/AL OR ("ランダム化比較試験" OR "ランダム化比較臨床試験" OR "ランダム化臨床試験" OR "

無作為比較試験" OR "無作為化コントロール試験" OR "無作為化臨床試験" OR "ランダム化比較試験（ａｓ　Ｔｏｐｉｃ）" OR ("無作為化割付臨床試験" OR "ランダム化試験" OR "ランダム化研究" OR "無作為化比較臨床試験" OR "無作為化比較試験"

OR "無作為コントロール試験" OR "無作為化制御試験" OR "無作為比較対照試験"

OR "無作為化試験" OR "ＲＣＴ" OR "無作為化対照試験" OR "無作為化割付比較試験")/AL OR (男 OR "men")/AL OR (女 OR "women")/AL OR (ヒト OR

"human")/AL) OR （システマティックレビュー　OR "systematic review"）/AL OR （メタアナリシスOR "meta analysis"）/AL)

465

福井次矢, 山口直人監修．Minds診療ガイドライン作成の手引き2014．医学書院．2014．を一部改変

【閲覧に当たっての注意】

本シートは閲覧のみを目的とするものであり、不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること。

リサーチクエスチョン：健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取　　　　　　　すると、摂取しない方と比較して、末梢の血流が統計学的に有意に改善する。

日付：2015.2.5

検索者：レビュワーA B データベース検索結果

タイトル：PubMed

リサーチクエスチョン：健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取　　　　　　　すると、摂取しない方と比較して、末梢の血流が統計学的に有意に改善する。

日付：2015.2.20

検索者：レビュワーA B

タイトル：JDreamIII

めぐ

(13)

別紙様式（Ⅴ）-６

PubMed :　hesperetin OR hesperidin OR glucosyl hesperidin　（n= 1492)　

JDreamIII: ヘスペリジン OR 糖転移ヘスペリジン OR ビタミンＰ OR ヘスペレチン　（n= 2203)

詳細な検索式は(別紙（V)－5　データベース検索結果）参照

福井次矢, 山口直人監修．Minds診療ガイドライン作成の手引き2014．医学書院．2014．を一部改変

PubMed: （n=86) JDreamIII: （n=465)

UMIN-CTR: （n=1)

PubMed: （n=83) JDreamIII: （n=462)

UMIN-CTR:（n=1)

本文を入手し、適格基準に合致しているかを

精査した文献（n= 6）本文を精査した結果、

除外すべき理由があり除外した文献（n= 3）

データの統合に用いた文献数（n= 3）

文献検索フローチャート

データベース検索により

特定された文献（n=551) 他の情報源から特定された文献（n= 1）

１次スクリーニングの対象文献除外文献

めぐ

(14)

別紙様式（Ⅴ）-７

商品名：　お～いお茶　巡りさらら No. 著者名（海外の機関に属

する者については、当該機関が存在する国名も記載する。）

掲載雑誌タイトル研究デザイン PICO又はPECO セッティング（研究

が実施された場所等。海外で行われた研究については、当該国名も記載する。）

対象者特性介入（食品や機能性関与成分の種類、摂取量、介入

（摂取）期間等）

対照（プラセボ、何もしない等）

解析方法（ITT、

FAS、

PPS等）

主要アウトカム副次アウトカム害査読

の有無

1

Hiroko Takumi, Hiroyasu Nakamura,Terumi Simizu, Ryoko Harada, Takashi Kometani, Tomonori Nadamoto, Rie Mukai, Kaeko Murota, Yoshichika Kawai, Junji Terao

Food Funct. 3 389-398 2012

Bioavailability of orally administered water-dispersible hesperetin and its effect on peripheral vasodilation in human subjects: implication of endothelial functions of plasma conjugated metabolites.

二重盲検ランダム化比較交差試験

冷えを有する女性の水分散ヘスペレチン摂取による冷却負荷後の皮膚表面温度および血流の維持

日本滋賀県立大学

冷えを有するが健康な 18-22歳の日本人女性 10名

水分散ヘスペレチン（17mg または 170mg）を含む 37℃水100mL 単回摂取

37℃水100mL FAS

寒冷負荷後の左手中指の皮膚表面温度は、対照群と比較してヘスペレチン

（17mg または170mg）摂取群で維持する傾向が見られた (P<0.0001)。

左手薬指の血流は両群とも室温22℃での血流の低下を抑制した (P<0.0001)。

無無有

2

吉谷佳代、南利子、宅見央子、鏡義昭、白石浩荘、米谷俊

日本栄養・食糧学会誌61 233-239 2008

冷えを訴える女性に及ぼす酵素処理ヘスペリジンの効果

冷えを有する女性の糖転移ヘスペリジン摂取による冷却負荷後の皮膚表面温度および血流の改善

日本江崎グリコ㈱

冷えを有する女性11名

（29.6±3.9 歳）

糖転移ヘスペリジン(α‐グルコシルヘスペリジン)250mg/日単回摂取 7日間継続摂取

粉糖、250mg/日 FAS

寒冷負荷後の単回摂取時は,対照群に比べて冷却負荷後の温度

（20min:P<0.001、25, 30min :P<0.05）血流（20min:P<0.05、25min:P<0.01）が有意に高かった。

7日間継続摂取時においても、寒冷負荷後の温度（15,20min:P<0.05、

25min:P<0.01）、血流（15min:P<0.05、

20min:P<0.01）が有意に高かった。

血管幅変化量は単回摂取時、継続摂取時とも群間で明確な差は認められなかった。

無有

3

Hiroko Takumi, Noboru Fujishima, Koso Shiraishi, Yuka Mori, Ai Ariyama, Takashi Kometani, Shinichi Hashimoto Tomonori Nadamoto

Biosci Biotechnol Biochem 74 707-715 2010

Effects of α- Glucosylhesperidin on the Peripheral Body Temperature and Autonomic Nervous System.

健康な女性の糖転移ヘスペリジン

（60℃）摂取後の皮膚表面温度および血流の維持

日本滋賀県立大学

12人の冷えを有するが健康な日本人女性（18- 22歳）

糖転移ヘスペリジン 500mgを含む 60℃水200mL 単回摂取

60℃水200mL FAS

60℃の飲料摂取後の指先の温度、血流の変化を測定。

指先の体温は18-33分、42-45分で対照群と比較して有意に高かった (P<0.05）。首、足首、足指の体温の変化は見られなかった。左手中指の血流の変化は31分、37分、39-41分後に対照群と比較して有意に高かった（P<0.05）。

無無有

採用文献リスト

めぐ

(15)

別紙様式（Ⅴ）-８

No. 著者名掲載雑誌タイトル除外理由

4

Christine Morand, Claude Debray, Dragan Milenkovic, Delphine Lioger, Jean Francois Martin, Augustine Scalbert, Andrzej Mazur

Am J Clin Nutr. 93 73- 80 2011

Hesperidin contributes to the vascular protective effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers.

BMI25.2-30.5　kg/m²の男性を対象とした試験

5

Stefano Rizza, Ranganath Muniyappa, Micaela Iantorno, Jeong-a Kim, Hui Chen, Philomena Pullikotil, Nicoletta Senese , Manfredi Tesauro, Davide Lauro, Carmine Cardillo, Michael J Quon

J Clin Endocrinol Metab.

96 782-792 2011

Citrus polyphenol hesperidin stimulates of nitric oxide in endothelial cells while improving endothelial function and reducing inflammatory markers in patients with metabolic syndrome.

メタボリックシンドローム患者を対象とした試験

6 安田（山下）亜希子、定清剛、三皷仁志、久保田倫夫

日本未病システム学会雑誌16 6-16 2010

糖転移ヘスペリジンの経口摂取による冷え性ならびに関連する不定愁訴の改善効果

糖転移ヘスペリジン摂取後の、冷え性ならびに不定愁訴のアンケート調査。血流改善に関する Outcomeがない。

除外文献リスト

めぐ

(16)

別紙様式（Ⅴ）-10

商品名：　お～いお茶　巡りさらら No. 著者名、タイトル、掲載雑誌等

1

Takumi H et al.

Bioavailability of orally administered water-dispersible hesperetin and its effect on peripheral vasodilation in human subjects: implication of endothelial functions of plasma conjugated metabolites.

Food Funct. 3 389-398 (2012)

2

吉谷佳代ほか

冷えを訴える女性に及ぼす酵素処理ヘスペリジンの効果日本栄養・食糧学会誌 61 233-239 (2008)

3

Takumi H et al.

Effects of α-glucosylhesperidin on the peripheral body temperature and autonomic nervous system.

Biosci Biotechnol Biochem 74 707-715 (2010)

4

Morand C et al.

Hesperidin contributes to the vascular protective effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers.

Am J Clin Nutr 93 73-80 (2011)

5

Rizza S et al.

Citrus polyphenol hesperidin stimulates of nitric oxide in endothelial cells while improving endothelial function and reducing inflammatory markers in patients with metabolic syndrome.

J Clin Endocrinol Metab. 96 782-792 (2011)

6

安田（山下）亜希子ほか

糖転移ヘスペリジンの経口摂取による冷え性ならびに関連する不定愁訴の改善効果日本未病システム学会雑誌16 6-16 (2010)

7

Nicolaides AN

From symptoms to leg edema: efficacy of Daflon 500 mg.

Angiology 54 S33-44 (2003)

8

田中泰史ほか

糖転移ヘスペリジン配合飲料の血清トリグリセリドに与える影響と安全性の評価薬理と治療 38 553-568 (2010)

9

中川致之ほか

糖転移ヘスペリジンを配合した粉末緑茶の血清トリグリセライドに及ぼす影響と安全性の検討健康栄養食品研究 11 15-28 (2008)

10

塙雅明ほか

糖転移ヘスペリジン配合食品の摂取による体重および血清中性脂肪低減効果—有効用量確認試験—

薬理と治療36 1141-1158 (2008)

参考文献リスト

めぐ

(17)

別紙様式（Ⅴ）-10　2/2

No. 著者名、タイトル、掲載雑誌等

11

Demonty I et al.

The citrus flavonoids hesperidin and naringin do not affect serum cholesterol in moderately hypercholesterolemic men and women.

J Nutr 140 1615-20 (2010) 12

湯浅麻奈美ほか

糖転移ヘスペリジン配合無糖茶の血清脂質に与える影響および安全性の評価日本食品新素材研究会誌8 125-143 (2005)

13

Miwa Y et al.

Glucosyl hesperidin lowers serum triglyceride level in hypertriglyceridemic subjects through the improvement of very low-density lipoprotein metabolic abnormality.

J Nutr Sci Vitaminol 51 460-470 (2005)

14

Miwa Y et al.

Effects of glucosyl hesperidin on serum lipids in hyperlipidemic subjects: preferential reduction in elevated serum triglyceride level.

J Nutr Sci Vitaminol 50 211-218 (2004)

15

Yamada M. et al.

Bioavailability of glucosyl hesperidin in rats.

Biosci Biotechnol Biochem 70 1386-1394 (2006)

16

Liu L et al.

Distinct effects of naringenin and hesperetin on nitric oxide production from endothelial cells.

J Agric Food Chem 56 824-829 (2008)

(18)

別紙様式（Ⅴ）-11a　（連続変数を指標とした場合）

＊各項目の評価は“高（−2）”，“中/ 疑い（−1）”，“低（0）”の3 段階まとめは“高（−2）”，“中（−1）”，“低（0）”の3 段階でエビデンス総体に反映させる。

②盲検性バイアス

③盲検性バイアス

研究コード

研究デザイン

ランダム化

割り付けの

隠蔵参加者アウトカム評価者

ＩＴＴ、

FAS、

PPS 不完全アウトカムデータ

対象介入対照アウトカ

ムまとめ効果指標対照群

（前値）

対照群

（後値）

対照群

平均差 p値介入群

（前値）

介入群

（後値）

介入群平均差 p値

介入群 vs 対照群平均差

p値コメント

血流不明不明不明不明不明不明不明不明不明 <0.0001 効果あり血流不明不明不明不明不明不明不明不明不明 <0.0001 効果あり血流不明不明不明不明不明不明不明不明不明 <0.05 効果あり血流不明不明不明不明不明不明不明不明不明 <0.05 効果あり

3 RCT 不明不明 0 0 ITT 0 0 -1 低 0 -1 0 0 低血流不明不明不明不明不明不明不明不明不明 <0.05 効果あり

コメント（該当するセルに記入）

3

著者所属会社の素材を用いた大学生に対する試験

12人の冷えを有するが健康な日本人女性

（18-22歳）

糖転移ヘスペリジン 500mg

暖かい飲料摂取後の左手中指血流

寒冷負荷後の左手中指血流糖転移ヘス

ペリジン 250mg 冷えを有する女性11名（29.6

±3.9歳）

2 1

冷えを有するが健康な18- 22歳の日本人女性10名

水分散ヘスペレチン 17mg 170mg

寒冷負荷後の左手薬指血流

各群の前後の値

①選択バイアス

まとめ

非直接性^* バイアスリスク^*

ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む飲料ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含まない飲料

⑤選択的アウトカム報告

⑥その他のバイアスレーザー血流計による血流（研究コード4のみ血管拡張）

各論文の質評価シート（臨床試験）

個別研究表示しようとする機能性

対象介入対照

アウトカム

本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます。モノグルコシルヘスペリジンには、気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）を保ち、体温（末梢体温）を維持する機能があることが報告されています。また、血中の中性脂肪が気になる方の中性脂肪を減らす機能があることが報告されています。

健常人

④症例減少バイアス

1 RCT

2 RCT 不明

不明

不明 0 0 ITT 0 0

不明 0 0 ITT 0 0 低

低 0 0 0

0 0 0 0

著者所属会社の素材を用いた大学生に対する試験

著者所属会社の素材を用いた社内試験

水分散ヘスペレチン　17mg 左手薬指血流単回摂取

水分散ヘスペレチン　170mg 左手薬指血流 -1

中

-1

-2

低

糖転移ヘスペリジン500mg　(モノグルコシルヘスペリジンとして340mg) 左手中指血流

単回摂取

7日間継続摂取（摂取24時間後に測定）

めぐ

(19)

別紙様式（Ⅴ）-13a　（連続変数を指標とした場合）

エビデンスの強さはRCT は“強（A）”からスタート，観察研究は弱（C）からスタート

＊各項目は“高（−2）”，“中/ 疑い（−1）”，“低（0）”の3 段階

＊＊エビデンスの強さは“強（A）”，“中（B）”，“弱（C）”，“非常に弱（D）”の4 段階

エビデンス総体

アウトカム

研究デザイン/研究

数

バイアス

リスク^* 非直接性^* 不精確^* 非一貫性^* その他

（出版バイアスなど^*）

上昇要因

（観察研究^*）効果指標対照群

（前値）

対照群

（後値）

対照群平均差

介入群

（前値）

介入群

（後値）

介入群平均差

介入群 vs 対照群平均差

指先の血流改善

単回摂取 RCT/3 -1 0 0 0 0 血流不明不明不明不明不明不明不明エビデンスの強さB

指先の血流改善

継続摂取 RCT/1 -1 0 0 0 血流不明不明不明不明不明不明不明エビデンスの強さC

コメント（該当するセルに記入）

指先の血流改善単回摂取指先の血流改善継続摂取

エビデンス総体の質評価シート

対照ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含まない飲料表示しようとする機能性

本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます。モノグルコシルヘスペリジンには、気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）を保ち、体温（末梢体温）を維持する機能があることが報告されています。また、血中の中性脂肪が気になる方の中性脂肪を減らす機能があることが報告されています。

対象健常人介入

1試験のみヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む飲料

各群の前後の値

めぐ

(20)

P

I（E）

C

０２

０３

非一貫性はなし

末梢の血流改善に関する研究数は3報であり、バイアスリスクの疑いはあるが全ての試験がRCTで行われており、ヘスペリジン摂取により対照群と比較して末梢の血流が改善するためエビデンスの強さはBとした。

健康な方

ヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取

摂取しない方

非一貫性その他のまとめ

非直接性のまとめ０１

バイアスリスクのまとめ

サマリーシート（定性的研究レビュー）

リサーチクエスチョン

健康な方がヘスペリジン類及びヘスペレチンを含む素材または食品を摂取すると、摂取しない方と比較して、末梢の血流が統計学的に有意に改善する。

末梢の血流が統計学的に有意に改善する。

評価した文献1,2,3は、選択バイアスのリスクは関連の記載が不十分であったため不明とした。盲検性バイアスのリスク（参加者、アウトカム評価者）、例数減少バイアスのリスク、選択的アウトカム報告に係るバイアスのリスクは低かったが、文献1,3は著者所属機関の製品糖転移ヘスペリジンを用いて女子大生を対象とした試験、文献2は著者所属機関の社内ボランティア試験であったため、その他バイアスのリスクを文献1,3は中/疑い、文献2は高とした。

機能性関与成分の種類、摂取量が別紙様式(V)-7に示すとおり異なるため、文献2の糖転移ヘスペリジン250mg (モノグルコシルヘスペリジンとして170mg)を基準とし文献 1,3の介入を中/疑いとした。

めぐ

(21)

　研究レビューにより、糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルへスペリジンとして170mg、340mg）で血流改善効果があり、最終製品に含まれる機能性関与成分も糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルヘスペリジン）である。

　届出食品に使用した糖転移ヘスペリジンと文献2、3で使用したものは、製造元は異なるもののいずれも日本国内で製造された食品添加物である。日本国内において、当該添加物は数社で製造されているが、いずれもレビューに記載された糖転移ヘスペリジンと同じ方法で製造され、定性的、定量的にも同一のものであるため、

研究レビューで評価した成分と最終製品に含まれる機能性関与成分は同等である。

4 一日摂取目安量

　届出食品と同じ糖転移へスペリジンを用いた文献2,3では、それぞれモノグルコシルへスペリジンとして 170mg、340mgで効果を発揮していた。一方、文献1でも水分散ヘスペレチン17mgおよび170mgで血流改善効果が見られた。水分散ヘスペレチンは糖転移ヘスペリジン同様、ヘスペレチンとして体内に吸収されるが、その吸収量はヘスペレチン摂取時の約5.5倍である¹⁾。また、糖転移ヘスペリジン摂取によるヘスペレチン吸収量は、

ヘスペリジン摂取時の約4倍であるため¹⁵⁾、水分散ヘスペレチンは糖転移ヘスペリジンよりも効率よく体内に吸収されると考えられる。しかし、両素材の吸収率に著しい差はなく、水分散ヘスペレチン17mgでも効果が現れていることから、文献1の結果も糖転移ヘスペリジン（モノグルコシルへスペリジンとして170mg）による効果の根拠資料となると考えられた。

　これらの結果から、末梢の血流を改善する効果を発揮するために必要な糖転移ヘスペリジンの一日摂取目安量を、モノグルコシルヘスペリジンとして170mgと設定した。

　届出食品はモノグルコシルヘスペリジン340mgを含有しているが、340mgでも効果を発揮することは本レビューから明らかであり、これまでの類似する食品での飲用実績や安全性試験の結果からも安全性に問題はない。

5 研究レビューにおけるアウトカム指標と表示しようとする機能性の関連性

　ヘスペリジン類及びヘスペレチンを摂取すると、単回摂取試験、継続摂取試験とも寒冷負荷後の指先の血流の回復を早めていた。寒冷負荷試験は15℃の冷水に手を浸したあとの末梢血流、末梢体温の回復を見る試験であり、気温や室内温度が低い時に手が冷えることを想定した試験である。また、60℃の温かい飲料摂取後に肌寒い部屋で指先の血流の低下を遅延する効果もあるため、表示しようとする機能性「気温や室内温度が低い時などの健やかな血流（末梢血流）を保つ」と研究レビューにおけるアウトカムに違いはない。

6 研究レビューに係る成分と最終製品の成分の同等性について

研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価シート

　摂取形態は、文献1,3は水溶液、文献2はカプセルであり、文献2,3は当該製品「お～いお茶　巡(めぐ)りさらら」

で使用した糖転移ヘスペリジンと同等のものを使用していた。また、文献1は水分散ヘスペレチンが機能性関与成分であった。

　「お～いお茶　巡(めぐ)りさらら」は日本国内で広く飲用されている緑茶飲料に糖転移ヘスペリジンを加えて加熱殺菌した容器詰め飲料である。糖転移ヘスペリジンは水に溶けやすい成分であるため、水溶液である文献3 と同等の消化、吸収、代謝が起こると考えられる。

2 対象者

　評価した文献は健常若年女性を対象としており、いずれも肯定的な結果が得られている。一般的に女性の方が血液循環の悩みを抱えており、効果が発現しやすいことも考えられるが、性差による効果発現の違いについて報告はないため、男性でも効果があると考えられる。届出食品が想定する主な対象者は健康な成人であり、

研究レビューと同様の効果が期待されるが、幅広い年齢層の男女を対象とした試験も今後必要である。

3 機能性関与成分の定性的性状

　機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンは、水溶液での長期保存においても構造の変化が起こりにくい物質であることを確認している。

1 食品性状

めぐ