a福岡大学薬学部実務薬剤学，b福岡大学病院薬剤部， c福岡大学医学部神経内科学，d福岡大学医学部生化学 e-mail: yasutaka＠fukuoka-u.ac.jp ―Note―
リバスチグミン貼付剤の投与継続に及ぼすメマンチンの影響
―ロジスティック回帰分析を用いた後方視的研究―
安高勇気，,a,b 藤岡伸助，c 寺澤真理子，b 芝口浩智，b,d 二神幸次郎，a 合馬慎二，c 坪井義夫，c 神村英利a,bIn‰uence of Memantine on Continuous Treatment with Rivastigmine Patches
―Retrospective Study Using the Logistic Regression Analysis―
Yuki Yasutaka,,a,bShinsuke Fujioka,cMariko Terasawa,bHirotomo Shibaguchi,b,dKoujiro Futagami,aShinji Ouma,c Yoshio Tsuboi,cand Hidetoshi Kamimuraa,b
aDepartment of Pharmaceutical and Health Care Management, Faculty of Pharmaceutical Science, Fukuoka University; 8191 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan:bDepartment of Hospital Pharmacy, Fukuoka University Hospital; 7451 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan:cDepartment of Neurology, Faculty of Medicine,
Fukuoka University; 7451 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan: anddDepartment of Biochemistry, Faculty of Medicine, Fukuoka University; 7451 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan.
(Received July 14, 2016; Accepted September 11, 2016)
Rivastigmine patches exhibit stable eŠects when attached once a day, and may reduce Alzheimer's disease(AD) patient's or caregiver's burden. On the other hand, it was reported that adverse events, such as dermal disorder, fre-quently appeared after the start of rivastigmine administration. We retrospectively investigated medical records in 120 patients with moderate or mild AD in whom rivastigmine administration was started in the Department of Neurology, Fukuoka University Hospital between July 2011 and June 2014 (43 males, 77 females, mean age: 76.9±8.0 years). In 72 patients(60.0％), rivastigmine administration was discontinued within 52 weeks after its start. In 45 of these, it was continued before reaching a dose of 18 mg/d which was proven to be eŠective for AD patients. A primary reason for dis-continuation was the appearance or deterioration of adverse events in 64 patients. Of these, 43 complained of dermal disorder, accounting for the highest percentage. To clarify factors in‰uencing the continuous administration of rivastig-mine, multivariate analysis was performed in 114 patients meeting criteria. Combination therapy with memantine was extracted as a factor ( p＝0.008). The results of this study suggest that adherence to combination therapy with rivastig-mine and memantine is more favorable than that to monotherapy with rivastigrivastig-mine.
Key words―rivastigmine; memantine; Alzheimer's disease; dermal disorder
緒 言
認知症の主たる原因疾患であるアルツハイマー病 （Alzheimer's disease; AD）は，認知機能障害を中 核症状とする進行性の神経変性症である．現在， ADに対する根本的治療は開発段階1)であり，臨床 使用されている薬剤はいずれも認知機能障害の進行 遅延を目的としている．国内ではドネペジル塩酸塩 （donepezil; DPZ）に加え，2011 年にガランタミン （galantamine; GLT），メマンチン塩酸塩（meman-tine; MMT），リバスチグミン（rivastigmine; RIV）
の 3 剤が発売されたことで計 4 剤となり，薬物療法 の選択肢が広がった．これらのうち，RIV は唯一 の経皮吸収型製剤であることが特徴であり，DPZ や GLT と 同 じ く コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ （cholinesterase; ChE）阻害薬であるが，アセチル コリンエステラーゼのみならずブチリルコリンエス テラーゼも阻害することにより，脳内アセチルコリ ンの分解を抑制して，認知症の進行を抑える．2)本 剤は認知機能に加えて，日常生活動作に対する有用 性が 国内 外 の二 重 盲検 比較 試 験で 確認 さ れて い る．3,4)また，貼付剤は血中濃度がほぼ一定に保たれ ることから，経口薬と比較して嘔吐や嘔気などの胃 腸障害の発現頻度が低く，4)誤嚥性肺炎で内服困難 な患者に対しても有効であった5)と報告されている．
Table 1. Baseline Characteristics of the Study Patients Age (years) Mean±S.D. 76.9±8.0 Median 79 Range 5691 Sex Male 43 Female 77
Administration of ChEI before the start of RIV administration
DPZ 25
GLT 31
None 64
Concomitant administration of MMT after the start of RIV administration
Use 26
None 94
Severity MCI-to-Mild 95
Moderate 25
ChEI: Cholinesterase inhibitor, RIV: Rivastigmine, DPZ: Donepezil, GLT: Galantamine, MMT: Memantine, MCI: mild cognitive impairment.
RIVの貼付開始後に高頻度で有害事象が発現す るが，その発現率と比べて中止率は低いことが国内 のランダム化二重盲検比較試験において報告されて いる．3)福岡大学病院（以下，当院）においても RIV 継続使用が困難となる症例がある一方で，長 期に渡り治療継続可能な症例も存在する．このよう な RIV の継続に影響を及ぼす要因を解析した報告 はない．そこで，当院神経内科において RIV を開 始した中等度以下の AD 患者を対象に，本剤の継 続に関する要因分析を行った． 方 法 1. 対象患者 2011 年 7 月2014 年 6 月に当院 神経内科において重症度が中等度以下と診断された AD 患者のうち，RIV が開始となった者を対象とし た．RIV を開始する際には，主治医が他の貼付剤 による副作用歴がないことを確認した．対象患者の 家庭環境，認知症の罹病期間，当院に紹介されるま での投薬状況はカルテに記載がないため，調査しな かった．MMT の服薬状況は，患者又は家族からの 聞き取りで確認した．RIV 継続中に転院あるいは 診療中止となり，転帰が不明な患者は除外した． 2. 評価方法 性別，RIV 開始時の年齢及び重 症度，他の抗 AD 薬（DPZ，GLT，MMT）の有無， 皮膚障害に対する予防目的の外用剤（保湿剤，ステ ロイド剤）と治療目的の外用剤投与の有無，開始後 の有害事象について診療録より後方視的に調査した． RIV 開始後の観察期間は 12 ヵ月（52 週間）とした． 年齢の解析は，後期高齢者（75 歳以上）か否かで 評価した．貼付剤適用部位の皮膚症状は有害事象と して評価した．また，MMT の併用については， RIV開始時及び開始後から併用となった症例を合 わせて解析した． 3. 統計解析 RIV を中止した群と中止しな かった群の各臨床背景因子について，x2検定で単 変量解析，ロジスティック回帰分析（変数増減法） で多変量解析を行った．危険率（ p）5％未満を有 意水準とし，統計解析にはエクセル統計2015（社 会情報サービス，東京）を使用した． 4. 倫理的配慮 本研究は，「人を対象とする 医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し， 当院の臨床研究審査委員会にて審査・承認を受けた （IRB 15-10-11）．また，本研究は後方視的観察研究 であるため，この研究のためのインフォームド・コ ンセントは取得しなかった． 結 果 1. 患者背景 調査期間中に当院神経内科にて RIV を開始した患者は 183 例であった．除外基準 に該当した 63 例を除く 120 例を対象とした．対象 はす べ て外 来 患者 であ っ た． また ， 対象 患者 は ChE阻害薬ナイーブ若しくは DPZ あるいは GLT からの切り替え症例であり，ChE 阻害薬の併用例 はいなかった．DPZ あるいは GLT と MMT を併 用していたが，有効性及び安全性の点で ChE 阻害 薬を RIV に変更した患者は 14 例であった．一方， 認知症の重症度が「MCI軽度 AD」で投薬が必要 と診断された患者はいたが，MCI と診断された患 者はいなかった．併用薬は降圧薬，脂質異常症治療 薬，抗糖尿病薬等で多様であり，抗 AD 薬のみの 患者はいなかった．対象者の患者背景を Table 1 に 示す． 2. RIVの中止と副作用発現状況 RIVを中止 した患者は 72 例（60.0％）であった．そのうち有 効用量である 18 mg に達する前に中止した患者は 45 例（37.5％）であった．主な中止理由は有害事 象の発現・悪化 64 例（皮膚障害 43 例，消化器症状 7例，めまい・ふらつき 5 例，イライラ等の気分不 良 4 例，焦燥感を伴う興奮 1 例，耳鳴り 1 例，顔面 紅潮 1 例， 不 整脈 1 例 ， 不安 増強 1 例， 重複 含 む），効果不良 7 例，コンプライアンス不良（有害
Table 2. Univariate Analysis of the Risk Factors for the Dis-continued Use of RIV
Analysis factor Discontinuation p-value Yes No (n＝66) (n＝48) Age ＜75 years 17 22 ≧75 years 49 26 0.026 Sex Male 22 18 Female 44 30 0.645 Administration of ChEI before the start of RIV administration
Use 29 25
None 37 23 0.390
Concomitant adminis-tration of MMT after the start of RIV administration Use 8 16 None 58 32 0.006 Severity MCI-to-Mild 54 37 Moderate 12 11 0.534 External preparations to prevent dermal disorder Use 13 6 None 53 42 0.309
p-value＜0.01, p-value＜0.05, p-statistical signiˆcance obtained us-ing the Chi-squared test, ChEI: Cholinesterase inhibitor, RIV: Rivastig-mine, MMT: Memantine, MCI: mild cognitive impairment.
Table 3. Multivariate Analysis of Factors In‰uencing the Continuous Administration of RIV
Analysis factor OR 95％CI p-value
Concomitant administration of MMT after the strat of
RIV administration (Use) 0.276 0.1070.715 0.008 p-value＜0.01, OR: odds ratio, CI: conˆdence interval, p-statistical signiˆcance obtained using the multivariate logistic regression analysis, RIV: Rivastigmine, MMT: Memantine.
事象及び効果不良なし）5 例，診断変更 1 例であっ た． 皮膚障害が生じた患者は 65 例（54.2％）であり， そのうち 17 例は RIV を継続した．17 例の RIV 継 続患者のうち，14 例はステロイド外用剤を皮膚障 害治療として用いることで継続可能であった． 3. RIV継続投与に関連する要因の検討 有害 事象や効果不良を伴わないコンプライアンス不良に よる中止 5 例及び診断変更による中止 1 例を除外し た 114 例で解析した． 単変量解析の結果，RIV 中止のリスク因子とし て「年齢（75 歳以上）」，「MMT 併用（なし）」が 抽出された（Table 2）．RIV 開始時に皮膚障害予防 外用剤が処方された患者は 19 例（ヘパリン類似物 質 10 例，ステロイド 8 例，尿素 1 例）で，このう ち 13 例が RIV 中止となった．このため，皮膚障害 予防外用剤は RIV の継続に有意な影響を与えな かった（ p＝0.309）．また，多変量解析の結果， 「MMT 併用（あり）」がオッズ比（OR）＝0.276， 95％信頼区間（95％CI）：0.1070.715 となり，RIV 投与を継続させ得る因子として抽出された（Table 3）． 考 察 本研究における RIV 継続率（12 ヵ月）は 40.0％ であり，MMT 併用例の中止率は RIV 単独投与例 と比べて有意に低く，多変量解析により「MMT 併 用（あり）」が RIV 継続投与に影響を及ぼす因子と して抽出された．これまでに DPZ と MMT の併用 療法群が単剤群と比較し服薬継続率が高いこと6,7) や，長期併用群による治療効果810)が確認されてい る．一方，本研究により RIV においても MMT が 中止抑制因子であることが判明した．RIV を開始 する際，介護の面から患者のご家族が貼付剤を希望 されるケースが多く，患者及びそのご家族の抵抗は 少ない．よって，貼付剤という剤形的な要因が継続 率の低下や上昇に無関係であり，ChE 阻害作用を 有する GLT でも同様に MMT の併用が有効である 可能性が考えられる．また，RIV と MMT の併用 による認知機能障害の進行抑制効果は DPZ には及 ばないものの，有意であったと報告されている．11) ChE 阻害薬と MMT はコリン作動性伝達経路とグ ルタミン酸作動性伝達経路という異なる標的に作用 することから相乗効果を発揮する可能性12)が示唆さ れている．さらには，MMT は AD 患者の行動・心 理 症 状 （ BPSD ） に 対 す る 有 効 性 が 示 さ れ て い る．13,14)これらのことから，本研究においても気分 不良や興奮といった症状により RIV を中止した患 者がいる中で，MMT がイライラや焦燥感といった 興奮や攻撃性を予防あるいは改善することにより， RIV の 有 害 事象 の うち ， 軽 微 なも の は耐 え ら れ て，投与を継続できる症例が多かった可能性が考え られる． ADの進行を抑制するためには，薬物療法を継続 することが重要である．15)RIV は貼付剤であること から，嚥下障害や消化器症状により経口投与ができ ない患者にも適用可能であり，服薬コンプライアン
スの向上だけでなく，介護者の負担を軽減すること が期待できる AD 治療薬である．16)しかし，Haider らのコホート研究によると，中止理由は不明である が，RIV 中止率（12 ヵ月）は 67.3％で，本研究と 同様に高率であった．17)一方，国内長期投与試験 （国内 1301E1 試験）の RIV（18 mg）群における有 害事象発現率は 90.7％（194 例/214 例），中止率 （12 ヵ月）は 24.8％（53 例/214 例）であった．こ の結 果 は， 有害 事 象を 発現 し た大 部分 の 患者 が RIV 継続可能であったことを示している．また， 最も発現割合が高い有害事象は皮膚障害であった． 国内長期投与試験と本研究の中止率に差が生じた要 因として，RIV には DPZ や GLT という同効薬へ 切り替えるという選択肢があるためと考えられる． つまり，皮膚障害に対してステロイド外用剤等で治 療しながら RIV を継続するか，皮膚障害の悪化を 懸念し RIV を中止して代替薬へ変更あるいは薬剤 を中止したまま経過観察するかの違いがあったと考 えられる．本研究においても皮膚障害が高率に発現 した．また，皮膚障害を理由に RIV を中止した全 例で，他の有害事象は認められなかった．RIV 導 入時に他の貼付剤による副作用歴を有する患者は含 まれていなかったことから，本剤の適用部位反応 は，貼付剤特有の刺激性副作用と考えられる．皮膚 障害予防外用剤が RIV の継続要因でなかった理由 として，本貼付剤の刺激性に対して有効な薬剤が存 在しないのか，あるいは塗布の方法に問題があった 可能性が考えられ，症例を集積して再検討が必要と 思われる．工藤らは RIV の皮膚障害に対する保湿 剤予防の有効性を報告している．18)多変量解析で有 意差はなかったものの，単変量解析で後期高齢者に おいて中止率が有意に高かった．高齢者は皮膚が乾 燥気味で，RIV による適用部位の副作用が生じ易 かった可能性が考えられる．このため，皮膚外用剤 の有効性については，症例数を増やして検討する必 要があると考えられる． 本研究の限界としては，対象患者数が少ないこ と，後方視的調査であること，単一施設での検討で あること，各主治医によって中止の基準が異なるこ とが挙げられる．これらの問題点はあるものの，本 研究により，DPZ のみならず，RIV においても MMTとの併用は服薬継続率を上昇させる可能性が 示唆された． 利益相反 開示すべき利益相反はない． REFERENCES
1) Takata K., Yakugaku Zasshi, 133, 13891399 (2013).
2) Cerbai F., Giovannini M. G., Melani C., Enz A., Pepeu G., Eur. J. Pharmacol., 572, 142 150 (2007).
3) Nakamura Y., Imai Y., Shigeta M., Graf A., Shirahase T., Kim H., Fujii A., Mori J., Hom-ma A., Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra, 1, 163179 (2011).
4) Winblad B., Cummings J., Andreasen N.,
Grossberg G., Onofrj M., Sadowsky C., Zechner S., Nagel J., Lane R., Int. J. Geriatr. Psychiatry, 22, 456467 (2007).
5) Kudoh C., Honda M., Nakamura Y.,
Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 23, 11291132(2012).
6) Brewer L., Bennett K., McGreevy C.,
Wil-liams D., Eur. J. Clin. Pharmacol., 69, 1467 1475 (2013).
7) Homma A., Ozawa M., Shiosakai K.,
Hamajima S., Okutani Y., Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 26, 11391154 (2015). 8) Howard R., McShane R., Lindesay J., Ritchie C., Baldwin A., Barber R., Burns A., Dening T., Findlay D., Holmes C., Hughes A., Jacoby R., Jones R., Jones R., McKeith I., Macharouthu A., O'Brien J., Passmore P., Sheehan B., Juszczak E., Katona C., Hills R., Knapp M., Ballard C., Brown R., Banerjee S., Onions C., Gri‹n M., Adams J., Gray R., Johnson T., Bentham P., Phillips P., N. Engl. J. Med., 366, 893903 (2012).
9) Tariot P. N., Farlow M. R., Grossberg G. T., Graham S. M., McDonald S., Gergel I., Memantine Study Group, JAMA, 291, 317 324 (2004).
10) Gauthier S., Molinuevo J. L.,Alzheimers De-ment., 9, 326331 (2013).
11) Gareri P., Putignano D., Castagna A.,
Cotroneo A. M., De Palo G., Fabbo A., For-gione L., Giacummo A., Lacava R., Marino S., Simone M., Zurlo A., Putignano S., J. Alzheimers Dis., 41, 633640 (2014).
12) Parsons C. G., Danysz W., Dekundy A., Pulte I., Neurotox. Res., 24, 358369 (2013).
13) Nakamura Y., Homma A., Kitamura S., Yoshimura I., Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 22, 464473 (2011).
14) Huang Y. J., Lin C. H., Lane H. Y., Tsai G.
E., Curr. Neuropharmacol., 10, 272285
(2012).
15) Zhu C. W., Livote E. E., Scarmeas N., Albert M., Brandt J., Blacker D., Sano M., Stern Y., Alzheimers Dement., 9, 733740 (2013).
16) Nakamura Y., Strohmaier C., Kataoka N.,
Nakano M., Nishimura K., Japanese Journal of Clinical Psychiatry, 44, 901911 (2015). 17) Haider B., Schmidt R., Schweiger C., Forstner
T., Labek A., Lampl C., Alzheimer Dis. As-soc. Disord., 28, 128133 (2014).
18) Kudoh C., Yamakawa N., Nakamura Y.,
Shiohara T., The Journal of Japan Society for Early Stage of Dementia, 6, 98102 (2013).
