熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repositor Title 冠動脈に有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者の冠微 小血管抵抗について Author(s) 山永, 健之 Citation Issue date Type URL Thesis or

熊本大学学術リポジトリ

Kumamoto University Repository System

Title 冠動脈に有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者の冠微

小血管抵抗について

Author(s) 山永, 健之

Citation

Issue date 2016-03-25

Type Thesis or Dissertation

URL http://hdl.handle.net/2298/34582

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学位論文

Doctoral Thesis

冠動脈に有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者の冠微小血管抵抗について

(Single-wire pressure and flow velocity measurement for quantifying coronary microvascular dysfunction in patients with coronary vasospastic angina)

山 永 健 之 熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻循環器病態学 指導教員 小川 久雄 教授 熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻循環器先進医療学

２０１６年３月

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目次

2 1. 要旨 [ 目的 ] 心外膜血管内皮及び平滑筋の機能異常が冠攣縮性狭心症の主要な要因であるこ とは報告されている。しかし、冠攣縮性狭心症における冠微小循環の障害の有無について は今まで様々な報告がなされており、必ずしもその見解は一致していない。今回我々は冠 動脈に有意狭窄のない冠攣縮性狭心症患者における新しい冠微小循環障害の指標である hyperemic microvascular dysfunction（hMR: 冠微小血管抵抗)を測定し、冠微小循環障害 の有無について検討した。 [ 方法 ] 胸痛精査のため当院で冠動脈造影検査を施行され、冠動脈に有意狭窄を認めず、 冠攣縮誘発試験を施行した患者 50 名について、冠攣縮性狭心症患者 29 名と非冠攣縮性狭 心症患者 21 名と 2 群に群分けを行った。冠攣縮誘発検査時・最大充血誘発時に血流速度・ 冠内圧を同時に測定できる Combowire を使用し、それぞれの試験時の冠動脈内圧・流速か らを hMR を算出し、比較検討行った。 [ 結果 ] 臨床背景は両群間に差を認めなかった。今まで唯一の冠微小循環障害を測定する 指標である coronary flow velocity reserve(CFVR：冠予備能)では両群間で差を認めなか ったが (2.4±1.0 [冠攣縮性狭心症群] vs. 2.4±0.9 [非冠攣縮性狭心症群], p=0.5)、 coronary vessel resistance (CVR)と hMR においては有意に冠攣縮性狭心症群で高値であ った(2.6±3.1 vs. 1.2±0.8, p=0.04; 1.9±0.6 vs. 1.6±0.5, p=0.03) hMR 高値を予測 する因子について検討したところ、単変量解析では冠攣縮性狭心症、心エコー上の E/e’、 左室肥大、年齢、腎機能が有意な因子であった。多変量解析では有意差は認めなかったが、 冠攣縮性狭心症の存在が hMR 高値を最も予測する因子であった(オッズ比, 4.61; 95% CI, 0.98-21.60; p=0.053) [ 考察 ] 冠攣縮性狭心症患者では冠微小血管抵抗は高値であった。 [ 結論 ] 冠攣縮性狭心症患者において、冠攣縮誘発時には CVR 高値、最大充血反応時には 冠微小血管抵抗高値を認め、冠微小循環障害が存在することが示唆された。

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２． 発表論文リスト

①関連論文

Yamanaga, K., K. Tsujita, N. Komura, K. Kaikita, K. Sakamoto, T. Miyazaki, M. Saito, M. Ishii, N. Tabata, T. Akasaka, K. Sato, E. Horio, Y. Arima, S. Kojima, S. Tayama, S. Nakamura, S. Hokimoto and H. Ogawa (2015). "Single-wire pressure and flow velocity measurement for quantifying microvascular dysfunction in

patients with coronary vasospastic angina." Am J Physiol Heart Circ Physiol 308(5): H478-484.

② その他の論文

(1) Yamanaga, K., K. Tsujita, N. Komura, K. Kaikita, K. Sakamoto, T. M iyazaki, M. Saito, M. Ishii, N. Tabata, T. Akasaka, Y. Arima, E. Ya mamoto, M. Yamamuro, Y. Izumiya, S. Kojima, S. Tayama, S. Nakamur a, S. Hokimoto and H. Ogawa (2015). "Physiologi cal basis of disco rdance between coronary flow velocity reserve and hyperemic micro v ascular resistance for evaluating coronary microvascular dysfunctio n in patients witho ut atherosclerotic obstruction." Int J Cardiol 201: 535-537

(2) Tsujita, K., S. Sugiyama, H. Sumida, H. Shimomura, T. Yamashita, K . Yamanaga, N. Komura, K. Sakamoto, H. Oka, K. Nakao, S. Nakamura, M. Ishihara, K. Matsui, N. Sakaino, N. Nakamura, N. Yamamoto, S. Koide, T. Matsumura, K. Fujimoto, R. Tsunoda, Y. Morikami, K. Mats uyama, S. Oshima, K. Kaikita, S. Hokimoto, H. Ogawa and P.-I. Inve stigators (2015). "Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Eze timibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomize d Controlled PRECISE-IVUS Trial." J Am Coll Cardiol 66(5): 495-507 .

(3) Yamanaga, K., K. Tsujita, H. Shimomura, Y. Nakamura, Y. Ogura, Y. Onoue, N. Chazono, T. Nagata, S. Morisaki, T. Kudo, Y. Yamada, N. Komura, T. Miyazaki, T. Akasaka, E. Horio, K. Sato, Y. Arima, S. Kojima, K. Kaikita, S. Tayama, S. Hokimoto and H. Ogawa (2014). "Serial intravascular ultrasound assessment of very late stent thrombosis after sirolimus-eluting stent placement." J Cardiol

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64(4): 279-284

(4) Yamanaga, K., K. Tsujita, H. Shimomura, Y. Ogura, Y. Matsumuro, Y. Onoue, N. Chazono, S. Morisaki, N. Komura, K. Sakamoto, K. kaikita, S. Tayama, S. Hokimoto, H. Ogawa (2014). "Percutaneous coronary intervention strategy for acute coronary syndrome caused by spontaneous coronary artery dissection for relieving ongoing ischemia Case series and literature review."J Cardiol cases 10: 184-187

(5) Tsujita, K., K. Yamanaga, N. Komura, K. Sakamoto, T. Miyazaki, M. Ishii, N. Tabata, T. Akasaka, D. Sueta, Y. Arima, S. Kojima, E. Yamamoto, M. Yamamuro, T. Tanaka, Y. Izumiya, S. Tayama, S. Nakamura, K. Kaikita, S. Hokimoto and H. Ogawa (2015). "Impact of left ventricular hypertrophy on impaired coronary microvascular dysfunction." Int J Cardiol 187: 411-413.

5 ３． 謝辞 本研究を行うにあたり、全面的にご支援下さいました熊本大学大学院医学教育 部博士課程医学専攻循環器内科学分野 小川久雄教授に深甚なる謝意を表しま す。 また本研究において直接ご指導を頂きました熊本大学大学院医学教育部博士 課程医学専攻循環器内科学分野 辻田賢一講師に深く感謝いたしますとともに 本研究にご協力いただいた多くの先生方に深く感謝申し上げます。

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４． 略語一覧

VSA：vasospastic angina MV：microvascular

hMR：hyperemic MV resistance CFR：coronary flow reserve

CFVR：coronary flow velocity reserve eGFR：estimated glomerular filtration rate IMR：Index of microvascular resistance APV：average peak velocity

CKD：chronic kidney disease ACh：acetylcholine

CAD：coronary artery disease CAG：coronary angiography ISDN： isosorbide dinitrate

LAD：left anterior descending coronary artery ATP：adenosine triphosphate

FFR：Fractional flow reserve CVR：coronary vessel resistance

IVSTd：interventricular septal thickness at end-diastole

LVPWs：left ventricular posterior wall thickness at end-systole SHR：spontaneously hypertensive rat

7 ５． 研究の背景と目的 ５－１ 冠微小循環障害 冠動脈はその血管径・血管反応性から心外膜血管、前細動脈、細動脈と大きく ３つに分類され、特に心外膜血管以外については冠微小血管と呼ばれている。 冠動脈造影検査では0.5mm 以上の心外膜血管しか見えず、冠微小血管について は確認することができない。[1]

European heart journal. 2012;33:2771-82b.

冠動脈は収縮、拡張することで、冠血流が血圧の上下に関わらず、常に一定に 保持する機能を持っており、これはautoregulation(自動能)と言われている。[2]

8 冠血流の調整については、その多く（７０－８０％）は冠微小血管が冠血流・ 冠内圧・代謝産物に反応・拡張することで担っている。[3] N Engl J Med 2007; 356: 830-40 症状や検査にて心筋虚血が疑われ、冠動脈造影検査を施行された患者のうち ４０％は心外膜血管に有意狭窄は認めず、冠微小血管障害が心筋虚血の原因と なっている可能性が示唆されている。 特に女性においては冠微小循環障害のある患者は冠動脈に狭窄がなくとも、 冠動脈に狭窄を認めるが心筋虚血症状のない患者と比べて心血管イベントが有 意に上昇することが報告されている[4]。

9 Eur Heart J 2006; 27, 1408-1415 5-2. 冠微小血管機能の評価方法 冠微小血管機能の代表的な評価方法としては CFVR（冠予備能）がある。こ れはＡＴＰ製剤などを使用し、冠動脈に最大充血反応を起こし、その際の冠血 流を測定することで、安静時、最大充血時の冠血流を比で表したものである。心 外膜血管に有意狭窄がない場合には、冠微小血管の拡張能を表すことが示され ている。[5]血流測定方法としては冠動脈に直接 Doppler wire を挿入する方法[6]、 心エコーで測定する方法[7]、PET-CT にて心筋血流を測定する方法[8]などがあ り、特に血流速度を血流量に代用する方法で測定する場合にCFVR とも言われ る。

10 また、近年冠微小血管抵抗を直接測定する方法も考案されている。これは、抵 抗＝電圧／電流というオームの法則を使用し、同時に冠内血圧・冠血流を測定 することで抵抗値を算出する方法である。冠血流の測定について、流速で代用 したものがhMR[9]、熱稀釈曲線の平均通過時間で代用したものが IMR である。 [10] Circ J 2013; 77, 1687-1688

11 CFR に関しては心外膜血管の狭窄の影響を受けることがあり、IMR・hMR な どの新たな指標がより冠微小循環に特化した指標であるといわれている。 5-3. 冠攣縮性狭心症と冠微小血管障害 我々の施設では冠攣縮性狭心症患者では血管内皮機能の低下が起きているこ とを報告している。しかし、冠攣縮性狭心症患者における冠微小血管障害の有 無についてはまだ一定の見解が得られておらず、冠攣縮性狭心症患者では冠微 小血管障害はないという報告[11]もあれば冠攣縮のパターンにより冠微小血管 障害があるという報告もある。[12]すくなくとも CFR を使用したこれらの研究 においては相反した結果が報告されている。 今回我々は新しい冠微小血管機能の指標であるhMR を使用し、冠攣縮性狭心 症患者における冠微小血管障害の有無について検討した。 6. 研究方法 6-1. 対象患者 我々の施設に2011 年 6 月から 2014 年 10 月まで胸痛精査にて入院され、冠動 脈造影検査・アセチルコリン負荷試験を施行した患者 186 名を対象とした。そ のうち、冠動脈に50％以上狭窄がある、又はインターベンション術の既往のあ る患者、左室収縮能の低下した患者(EF50%以下)を除いた 50 名について、アセ チルコリン負荷検査にて冠攣縮性狭心症と診断した29 名と非冠攣縮性狭心症と 診断した21 名に分類し、それぞれ比較検討行った。

12 6-2. Combowire

冠動脈内圧、血流速度測定にはCombowire (Volcano, San Diego, CA)を使用し た。これは0.014 インチの先端に超音波トランスデューサー・圧力トランスデュ ーサーを内蔵したガイドワイヤーである。今までは血流速度・圧力測定にはそ れぞれ別のガイドワイヤーが必要であったが、Combowire を使用することで、 同時測定が可能となり、冠微小血管抵抗を測定することができるようになった。 [9]今回我々は Combowire を使用し、アセチルコリン負荷時・最大充血反応時の 血管内の血行動態を測定した。 6-3. 冠動脈造影検査・冠攣縮誘発検査・最大充血反応検査 冠動脈造影検査72 時間以上前に冠拡張剤 (カルシウム遮断薬、硝酸剤など)を 中止。冠動脈造影検査は午前中に施行し、まずスワンガンツカテーテルにて右 心系の圧力を測定。その後硝酸剤投与なしでコントロールの冠動脈造影検査を 右冠動脈・左冠動脈ともに施行。その後Combowire を左前下行枝近位部に位置 させ、アセチルコリン冠注を左冠動脈に20μg、50μg、100μg 投与。それぞれ 症状の有無・心電図変化の有無を確認後、冠動脈造影を施行。次に右冠動脈に 50μg 投与し、再度症状の有無・心電図変化の有無の確認・冠動脈造影を施行。 その後冠動脈内に硝酸剤を冠注し、冠動脈造影検査を施行。最後に再度左前下 行枝近位部にCombowire を位置させ、中心静脈より ATP 製剤を投与(150γ)し、 最大充血反応時の血行動態を測定した。

13 6-4. 冠内血行動態測定 Combowire 使用することで、冠動脈内圧、冠動脈血流速度が測定可能である。 具体的には Pa (mmHg: 冠動脈近位部圧)、Pd (mmHg: 冠動脈遠位部圧)、APV (cm/s: 冠動脈内血流速度)が測定可能である。さらにこれらの数値から FFR (冠 血流予備能比)、CFVR (冠血流予備能)、hSR (充血時冠狭窄抵抗)、hMR (充血時 冠微小血管抵抗)を算出した。アセチルコリン使用時には心外膜血管の径が変化 するため、APV を CBF に代用することができないため（下記計算式のため血管 径が変化する状況では代用できず）、CAAS 5.7 version 5.7.0 ( Pie Medical Imaging, Maastricht, The Netherlands)を使用し、定量的冠動脈造影より血管径を計測し、 CBF を算出した。さらに CBF と Pd を使用し、CVR を算出した。

FFR=Pd at hyperemia / Pa at hyperemia CFVR=APV at hyperemia / APV at rest

hSR=(Pa-Pd) at hyperemia / APV at hyperemia hMR=Pd at hyperemia / APV at hyperemia CBF=π(APV/2)(vessel diameter/2) CVR=Pd/CBF

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6-5. 統計学的解析

全ての統計学的結果は、平均値±標準偏差 (mean±SD)で表示した。2 群間の 比較はStudent’s t-test または Mann-Whitney U test にて行った。カテゴリカルデ ータについてはカイ２乗検定またはフィッシャーの正確検定にて行った。ロジ スティック回帰分析では単変量解析にて P 値が有意 (P<0.05)なものを多変量に 因子として採用し、解析した。

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7. 実験結果

7-1. 臨床背景・検査データ

臨床背景、採血データ、心エコーデータ上は両群間に明らかな有意差は認め なかった。

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7-2. アセチルコリン負荷検査中の冠動脈内血行動態

アセチルコリン負荷中の冠動脈内血行動態では APV ではそれぞれ明らかな 有意差は認めなかったが、Pd は ACh100μg では有意差はないものの冠攣縮性 狭心症群で低い傾向にあった (89.5±18.0 [VSA group] vs. 100.2±15.3 [non-VSA group]; P=0.06)。また、CBF は ACh100μg で有意に冠攣縮性狭心症群で低値で あり (66.2±39.1 [VSA group] vs. 120.6±82.0 [non-VSA group]; P=0.02)、CVR は ACh100μg で冠攣縮性狭心症群で有意に高値であった (2.6±3.1 [VSA group] vs. 1.2±0.8 [non-VSA group]; P=0.04)。

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7-3. 最大充血反応検査中の冠動脈内血行動態

最大充血反応検査中の冠動脈内血行動態においては従来の冠微小血管障害の 指標であるCFVR は両群間で差を認めなかったが (2.4±1.0 [VSA group] vs. 2.4 ±0.9 [non-VSA group]; P=0.8)、hMR は冠攣縮性狭心症群で有意に高値であった (1.9±0.6 [VSA group] vs. 1.6±0.5 [non-VSA group]; P=0.03)。

19 7-4. 冠微小血管抵抗高値に関する予測因子 冠微小血管抵抗高値を予測する因子について調べるため、ロジスティック回 帰分析を施行した。hMR の中央値である 1.6 で hMR 高値・低値に分け、まず 単変量解析を施行。年齢・心エコー上のE/e’・eGFR・冠攣縮性狭心症の存在が 有意なhMR 高値に対する予測因子であった。 多変量解析では有意差は認めないものの冠攣縮性狭心症の存在が最も強い予 測因子であった(odds ratio, 4.61; 95% confidence interval, 0.98-21.60; p=0.053)。

20 8. 考察 本研究では１）ACh 負荷検査中冠攣縮性狭心症群は有意に CVR の上昇を認め た。２）最大充血反応検査において、冠攣縮性狭心症患者群では有意に hMR 高 値を認め、血管内皮非依存性の冠微小血管の拡張障害が存在する可能性が示さ れた。３）hMR 高値を予測する因子として、冠攣縮性狭心症、年齢、E/e’、腎 機能障害が挙げられた。 冠攣縮が起こると、冠血流量が低下する。これが心筋酸素需要量より低下し た場合に冠血流の需要・供給のミスマッチが起こり、心筋虚血を引き起こす。 様々な研究が冠攣縮の証拠として、造影上の変化、心筋虚血の結果としての心 筋での乳酸産生[13]、冠血流量の低下[14]を述べている。しかしながら冠攣縮 によって引き起こされる冠動脈血管抵抗の上昇を示した報告は少ない。今回 我々は Combowire を使用することで、冠攣縮誘発検査中の in vivo におけるリ アルタイムの血管抵抗を測定し、ACh 検査中の動的な血管抵抗の増減について 報告することができた。

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冠攣縮性狭心症患者における hMR 高値の原因については今回我々の研究では 示すことができなかった。しかし、過去に我々の施設では冠攣縮誘発血管にお いて冠動脈の内膜肥厚を認めることを報告している。[15, 16]

International journal of cardiology. 2013;168:2411-5.

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また、他施設からの報告では高血圧モデルのラットでは冠細動脈のレベルで も内膜肥厚が認められるとの報告もある。[17]

Basic research in cardiology. 2013;108:316.

さらに肥大型心筋症やファブリー病など、心筋症患者においても冠微小血管 に内膜肥厚やグロボトリアオシルセラミドの沈着を認めたとの報告もある。

23 N Engl J Med 2007; 356: 830-40 冠攣縮を起こす血管における血管内膜の肥厚が心外膜血管のみならず、冠微 小血管にもおきており、それが冠微小血管の抵抗の増大を引き起こしているの ではないかと我々は推測した。 以前の報告では冠攣縮性狭心症における冠微小血管障害の有無については 様々な報告がなされている。赤坂らはびまん性におこる冠攣縮性狭心症患者に

24 おいては局所の冠動脈に攣縮が引き起こされる冠攣縮性狭心症患者や非冠攣縮 性狭心症患者よりも CFR が低下しており、冠微小循環障害が存在すると報告し ている。[12]しかし、関連がなかったという報告もある。[11] 今までは冠微小循環障害の指標として CFR のみしかなく、CFR 高値・低値のみ でしか冠微小循環障害の有無を判別できなかった。しかし CFR は安静時・最大 充血時の冠血流の比であり、安静時の状態にも影響され、また性別・貧血・甲状 腺機能などの影響も報告されている。[5] hMR は最大充血時の冠微小血管抵抗を示しており、安静時の状態には影響さ れず、より純粋な冠微小血管障害の指標である。 8. 結語 我々は hMR を使用することで冠攣縮性狭心症患者の新たな冠微小血管障害の 有無について報告することができた。

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参考文献

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[4] Johnson BD, Shaw LJ, Pepine CJ, Reis SE, Kelsey SF, Sopko G, et al. Persistent chest pain predicts cardiovascular events in women without obstructive coronary artery disease: results from the NIH-NHLBI-sponsored Women's Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE) study. European heart journal. 2006;27:1408-15.

[5] Doucette JW, Corl PD, Payne HM, Flynn AE, Goto M, Nassi M, et al. Validation of a Doppler guide wire for intravascular measurement of coronary artery flow velocity. Circulation. 1992;85:1899-911.

[6] Joye JD, Schulman DS. Clinical application of coronary flow

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[7] Kiviniemi T. Assessment of coronary blood flow and the reactivity of the microcirculation non-invasively with transthoracic

echocardiography. Clinical physiology and functional imaging. 2008;28:145-55.

[8] Kaufmann PA, Camici PG. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications. Journal of nuclear

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[10] Matsuo H. Microvascular dysfunction: clinically relevant but still difficult to detect. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77:1687-8.

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[14] Ohba K, Sugiyama S, Sumida H, Nozaki T, Matsubara J, Matsuzawa Y, et al. Microvascular coronary artery spasm presents distinctive

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[17] Mancini M, Petretto E, Kleinert C, Scavone A, De T, Cook S, et al. Mapping genetic determinants of coronary microvascular remodeling in the spontaneously hypertensive rat. Basic research in cardiology. 2013;108:316.