CR rate and a 95、2％therapeutic effectiveness rate． Maintenance therapy was performed in 44 patients without performing surgical therapy of the primary lesion in the primary treatment．

岩医大歯誌 25：292−306，2000

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の

       効果に関する臨床的ならびに病理学的研究

         星  秀樹

岩手医科大学歯学部口腔外科学第二講座      （主任：関山 三郎 教授）

      （受付：2000年10月27日）

      （受理：2000年11月20日）

 Abstract：Because oral cancer treatment has adv遠nced， resulting in a higher survival rate， it is necessary to treat the preserved oral functions such as speech， mastication， and deglutition， as well

as the aesthetics． Oral cancer treatment has been performed mainly by surgical therapy and

performed． In this study， we evaluated the effectiveness and usefulness of radiation−combined intra−arterial chemotherapy for carcinomas of the tongue， which shows a high incident rate among oral cancers and has become more common recently， to establish treatment methods for preserving the function and morphology．

 The subjects were 63 patients who consulted our department and underwent radiation−combined intra−arterial chemotherapy． With this therapy， the case of complete response（CR）was clinically

CR rate and a 95、2％therapeutic effectiveness rate． Maintenance therapy was performed in 44 patients without performing surgical therapy of the primary lesion in the primary treatment．

Twenty−nine among 44 patients showed a good clinical course without recurrence of primary lesion． Regarding T4， a good clinical course without recurrence was observed in 3 patients in

local control rate in T4．

 Considering these results， there is a high possibility that radiation−combined intra−arterial chemotherapy for carcinomas of the tongue can be implemented for avoiding surgica玉therapy of the primary lesion in the primary treatment， and it is useful for preserving the function and

 Key words：squamous cell carcinoma， histopathology， radiation−combined intra−arterial chemotherapy， human tongue

緒 口

  口腔癌に対する治療が進歩し，局所制御率，

生存率が高くなり，口腔の機能である発音，咀

噌，嚥下ならびに審美性をいかにして温存する かが求められるようになってきている。口腔癌 に対する治療は手術と放射線療法が主体となっ て行われてきており，化学療法は補助的な治療

Clinical and histopathological studies on the squamous cell carcinoma of the tongue treated with radiation−combined intra−arterial chemotherapy．

Hideki HosHI

Second Department of Oral and Maxillofacial Surgery， School of Dentistry， Iwate Medical

University．1−3−27 Chuo−dori， Morioka， Iwate．020−8505 Japan

岩手県盛岡市中央通1丁目3−27（〒020−8505）     Dθ批ノ伽ατo庇4．［1励．25：292−306，2000

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

         Method of Medic㎞e Dose

         adm血Ustration

Days of admin拍tration

12345678

Bm 5㎎／body oneshoti且．

MMC 10㎎／body oneshotiv．

↓↓↓札∪

      ↓

      i．a．：㎞t顧er飴d a（kn㎞iStmdOn， IV．：intraVenOUS a（㎞血ぱSt鳳tlOn

Fig．1． Schedule of B−M therapy． One course includes BLM（5mg／body／day）given in 20 min． daily from    lto 7， and MMC（10mg／body／day）given in 20 min． day 8．

とされていた。しかし，最近では扁平上皮癌に 有効な薬剤も開発され，化学療法を含めた集学 的治療が行われてきている。当科では従来から 口腔癌に対して，原発部位の機能温存，形態温 存を目的に動注化学療法と放射線療法の同時併 用療法（以下，動注，放射線同時併用療法と略 す。）を行い，頸部転移巣がある症例に対しては 頸部郭清術を原則として行ってきた1〜8）。最近 では，治療効果をさらに向上させ，副作用を軽 減することを目的に，腫瘍栄養動脈ヘカテーテ ルを直接超選択的に挿入留置し，治療を行って いる5 6）。本研究は，口腔癌のなかでも発生頻度 が高く，最近ではさらに増加傾向にあり，若年 化の傾向にある舌扁平上皮癌に対する動注，放 射線同時併用療法の効果と有用性について臨床 的および病理組織学的に検討することにより，

機能温存，形態温存が可能な治療法を確立する ことを目的とした。

材料および方法

 1．対象症例

 1975年4月から1995年3月までの20年間に岩 手医科大学歯学部附属病院第2口腔外科を受診 した舌癌86例のうち，動注，放射線同時併用療 法を行った舌扁平上皮癌63例（男45例，女18例）

を対象とした。

 2．治療法

 動注化学療法は，患側の浅側頭動脈からカ テーテルを逆行性に挿入し，1％インジゴカル ミン溶液を注入し，肉眼的に腫瘍占拠範囲がす べて着色される位置にカテーテルを固定し，抗 癌薬の投与を行った。抗癌薬の投与は，シスプ ラチン（CDDP）が開発される以前は，ブレオ

マイシン（BLM）またはペプロマイシン

（PEP）とマイトマイシンC（MMC）の2剤併 用（以下B−M療法と略す。）で行い，開発され

た以後は，原則としてBLMまたはPEPと CDDPおよびメソトレキセート （MTX）の3 剤併用（以下BMP療法と略す。）で行った。た だし，腎機能障害がある場合には，B−M療法で 行った。投与スケジュールは，B−M療法では BLM 5 mg（またはPEP 4 mg）／bodyを1から

7日までone shotで動注し， 8日目にMMC 10mg／bodyをone shotで静注し， これを1 クールとして投与した。1クール目，2クール 目は連続して行い，その後1週間の休薬期間を おき追加クールを行った（Fig．1）。

 BMP療法では， BLM 5 mg（またはPEP 4 mg）／bodyを1から3日目まで，13から15日目 までone shotで動注し， MTXは20mg／body を3日目，15日目に24時間持続動注を行い，

CDDP10mg／bodyを6から10日目まで24時間持 続動注し，これを1クールとして投与した。1 週間の休薬期間をおき追加クールを行った

（Fig．2）o

 本研究での平均投与クール数はB−M療法で 2．9クール，BMP療法で2．3クールであった。

 一次治療時に原発巣に対して外科療法を行っ た例は14例あり，舌部分切除は2例，舌半側切 除は12例であった。下顎骨の切除を同時に必要 とした症例は14例のうち8例であり，その内容 は下顎骨部分切除が1例，下顎骨区域切除が7 例であった。即時再建を行った症例は2例で，

いずれも大胸筋皮弁による軟組織の再建で，顎 骨の再建を行った例はなかった。

 また，頸部郭清術は本療法を行った63例のう

星  秀樹

Method of

Days of admmistra目on

Medic㎞e  Dose

123456789101112131415

BLM  5㎎／body MTX 20mg／body

・n・・h・… ↓↓↓

・伽一・㎞・・曲

 ↓

CDDP 10mg／body  24hour contmuous La． ↓↓↓↓↓

1占▼1⊥▼

← ←

      La．：lntraar陀rlal admh山tra目on Fig．2， Schedule of BMP therapy． One course includes BLM（5mg／body／day）given in 20 min， daily from    day l to 3 and from day l3 to 15， MTX（20mg／body／day）given continuously for 24 hours daily    from day 3 and 15， and CDDP（10mg／body／day）given continuously for 24 hours daily from day

Table 1， Residual pattern of tumor cells after radiation−combined intra−arterial

Type

Residual pattern of tumor cells

2

3

Replacement of tumor cells with fibrous tissue with no vestiges

Tumor cells remaining like interspersed islands or diffusely surrounded by increased fibrous tissue．

Tumor cells remaining continuously in the submucosal tissue invading the basal floor of an ulcer or the basal layer．

Fig．3． Residual pattern of tumor cells． A：type 1， B：type 2， C：type 3．（×50）

ち26例に対して行い，原発巣の切除とともに 行った症例は14例（うち2例は両側），頸部郭清 術のみ行った症例は12例であった。

 3．検索項目  1）臨床的検索

 TNM分類（UICC，1997）を用いて，原発腫 瘍の拡がり，所属リンパ節の状態，遠隔転移の 有無を判定し，また，腫瘍の発育様式により外 向型，内向型の判定をした。

 2）臨床的治療効果の判定

 動注，放射線同時併用療法後の臨床効果は，

頭頸部癌取扱い規約9 （日本頭頸部腫瘍学会編，

1991年）に基づいて，著効（Complete

Response， CR），有効（Partial Response，

PR），微効（Minor Response， MR），不変（No Change， NC），進行（Progressive Disease，

PD）と判定した。また， CR症例数と全症例数 との比をCR率とし，また， CR症例数および PR症例数の和と全症例数との比を奏効率

（effective rate）とした。なお，判定は本療法 後，口内炎等の局所症状の改善を待って行っ

た。

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

Fig．4． Infiltration degree of lymphocytes surronding tumor cell nests after radio−combined intra−arterial

   chernotherapy． A：low grade， B：moderatly grade， C：high grade．（×100）

 3）病理組織学的治療効果

 組織学的所見は通常の方法で作成した標本で 観察し，その治療効果は大星・下里の分類］川こ 基づき分類した。すなわち，Grade（以下Gと 略す。）1：癌組織に癌細胞死滅後の欠落像を 確認し得ないもの，Gn：癌組織に明瞭な治療 効果，すなわち癌細胞の欠落像を確認するがな お生活癌細胞の残存を認めるもの（A．生活癌 細胞の多いもの，B．生活癌細胞の非常に少な いもの），G皿：癌細胞残存が認められるが，そ の形態学的変化が著しく，おそらく生残増殖し 得ないであろうと思われるもの，GIV：まった く癌細胞の残存を認めないもの（A．癌組織の 広汎な凝固壊死巣を残存するもの，B．癌真珠，

小壊死巣を残存し，しばしばそれらを囲む肉芽 腫形成を残すもの，C．まったく癌組織の形骸 をとどめず線維化組織となったもの）とした。

また，本療法後の残存癌細胞の分布状態を，

type 1：まったく癌細胞の痕跡を認めず線維 化組織となったもの，type 2：癌細胞が増生し た線維性組織に取り囲まれ，島状あるいは散在 性に残存しているもの，type 3：基底層を破壊 して，連続して粘膜下組織にまで癌細胞が残存 しているものに分類し，検討した （Table 1，

Fig．3）。さらに，残存癌細胞の周囲に浸潤し ているリンパ球浸潤の程度を，軽度，中等度，

高度に分類（Fig．4）し，検討した。

 4）副作用

 副作用の判定は日本癌治療学会薬物有害判定 基準1Dによりgrade O，1，2，3，4に分類し

た。

 5）予後

 生存率は累積生存率としてKaplan−Meier法

により算定を行い，生存率の検定には

Generalized Wilcoxon検定， Logrank検定を 用いた。また，1998年12月31日を最終生存確認

日とした。

結 果

 1．臨床的および組織学的解析

 初診時年齢は30歳から88歳で平均年齢は59．2

±13．5歳であった。部位別では舌側縁が56例

（88．9％），舌下面が6例（9．5％），舌背が1例

（1．6％）であった。また，腫瘍の発育様式では，

内向型が37例（58．7％），外向型が26例（4L3％）

であった。初診時の病理組織診断での分化度別 症例数は，高分化型が54例（85．7％），中分化型 が7例（11．1％），低分化型が2例（3．2％）で あった（Table 2）。 TNM分類（UICC，1997）

では，原発巣はT1が11例（17．5％）， T2が34 例（540％），T3が11例（17．5％）， T4が7例

（11．0％）であり，所属リンパ節にっいてはNO が42f列（66．6％）， N1が15例（23。8％）， N2が 6例（9．6％），N3はなかった（Table 3）。ま

星  秀樹

Table 2． Number of examined cases due to the clinical and histopathological

Sex：male 45 cases   female 18 cases Age：range；30〜88 years old   mean；59．2±13．5

Site：lateral border  56 cases   ventral surface  6 cases

Macroscopic aspect：

       exophytic  26 cases        invasive  37 cases

Histological differentiation：

       wel1    54 cases        moderately 7 cases        poorly     2 cases

Table 3． Number of examined cases due to TNM classification．

Primary tumor         NO

Regional lymph nodes

N1 N2a   N2b   N2c N3 ^{Total（％）}

120δ4 TTTT 8464  2 20041 0100 0011 l101 0000 ^{11 （17．5）}

34（54．0）

11（17．5）

7（11．0）

Total（％） 42（66．6） 15（23．8）  1（1．6）   2（3．2）   3（4．8）   0（0）   63（100）

た，初診時に遠隔転移を認めた症例はなかっ た。Stage分類ではStage Iが8例（12．7％），

Stage nが24例（38．1％）， Stage皿が20例

（31．7％），StagelVが11例（17．5％）であった。

 2．臨床的治療効果（Table 4−A，4−B）

 動注，放射線同時併用療法を行った63例のう ちCRは43例（68．3％）， PRは17例（26．9％），

NCは1例（1．6％）， PDは2例（3．2％）であり，

CR率は68．3％，奏効率は95．2％であった。

 ①CR症例の解析

 CR43例にっいてT分類別にCR率および奏

功率をみると，それぞれT1は90．9％，90．9％，

T2は76．5％，100％， T3は45．5％，90．9％， T 4は28．6％，85．7％であった。また，Stage別で は，それぞれStage Iは100％，100％， Stage H

は79．2％， 100％， Stage皿は55．0％， 90．0％，

StageIVは45．5％，90．9％であった。また，腫瘍 の発育様式でみると外向型が20例，内向型が23 例であった。分化度別では，高分化型が37例，

中分化型が6例であり，低分化型はなかった。

CR症例を治療内容別にみると，動注化学療法 の内容では，B−M療法を行った症例は16例で平

         1997，UICC

均3．1クールであり，BMP療法を行った症例は 27例であり平均2．4クールであった。併用した放 射線療法については，外照射単独の症例は18例 で，照射線量は平均38．3Gy，組織内照射単独の 症例は14例で，照射線量は平均63．7Gy，外照射 後に組織内照射を追加した症例は11例で，照射 線量は平均68．3Gyであった。

 ②PR症例の解析

 PR17例では， T分類別でT1はなく，T2は 23．5％（8／34），T3は45．5％（5／11）， T4は 57．1％（4／7）であった。Stage分類別では

Stage Iはなく， Stage Hは20．8％（5／24），

Stage皿は35．0％（7／20）， Stage IVは45，5％

（5／11）であった。腫瘍の発育様式では外向型 が5例，内向型が12例であり，分化度別では，

高分化型が15例，中分化型が1例，低分化型が 1例であった。PR症例ではB−M療法を行った 症例は5例で平均2．6クールであり，BMP療法 を行った症例は9例で平均22クールであった。

その他の化学療法を行った症例が3例あった。

併用した放射線療法では，外照射単独の症例は 14例で，照射線量は平均39．9Gy，組織内照射単

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

Table 4−A． Clinical effect according to T classification．

Tclassification Clinical effect

CR PR

MR

CR rate   Effective rate

1234TTTT 0602

085遺4 0000 1000 0011

76．5

45．5

28．8

90．9

100

90．9

85．7

Total 43 17 0 1 2

CR：complete response， PR：partial response， MR：minor response， NC：no change， PD：progressive disease Table 4−B． Clinical effect according to stage classification．

 Stage

classification   CR

Clinical effect

PR

MR

CR rate

 （％）

Effective rate

Stage I

Stage H

StageW

80V−⊂0

1

0575 0000 0010 0011 ¹⁰⁰

79．2

55．0

45．5

100 100

90．0

90．9

Total 43 17 0 1 2

CR：complete response， PR：partial response， MR l minor response， NC：no change， PD：progressive disease

独の症例はなく，外照射後に組織内照射を追加 した症例は3例で，照射線量は平均90．OGyで

あった。

 ③NCおよびPD症例の解析

 NCおよびPDの3症例では， T分類別でT 1が1例，T2はなく，T3が1例， T 4が1例 であり，Stage分類別ではStage I，Stage Iは なく，Stage皿が2例， StageIVが1例であっ た。腫瘍の発育様式では，外向型が1例，内向 型が2例であり，分化度別では，高分化型が2 例，低分化型が1例であった。NCおよびPD 症例ではB・M療法を行った症例は2例で平均 2．5クールであり，BMP療法を行った症例は1 例で1クールであった。併用した放射線療法に ついては，外照射単独の症例が3例で，照射線 量は平均33．2Gyであった。

 3．動注，放射線同時併用療法後の経過        （Fig．5）

 ①CR症例の解析

 CR43症例のうち41例（953％）は一次治療時 に原発巣に対して外科療法を行わず維持療法を 行い，経過観察とした。再発および転移がみら

れない症例は43．9％（18／41），局所再発がみら れた症例は34．1％（14／41），頸部後発転移がみ られた症例は19．5％（8／41），肺転移がみられ た症例は2．4％（1／41）であった。41症例のうち 10例（23．8％）で一次治療時に頸部郭清術のみ を行った。

 ②PR症例の解析

 PR症例の17例のうち3例（17．6％）は，生検 で組織学的治療効果が大星・下里の分類でGIV であったため，外科療法を追加せず維持療法を 行い，経過観察とした。3症例のうち1例は再 発，転移ともに認めていないが，1例は再発，

1例は頸部後発転移がみられた。11例（64．7％）

は一次治療時に原発巣の切除とともに頸部郭清 術を行った。11症例のうち9例は再発，転移を ともに認めていないが，原発巣再発，肺転移が それぞれ1例（9．1％）でみられた。17症例のう ち残り3例は追加治療を予定したが，全身状態 の不良および治療拒否のため施行できなかっ

た。

 ③NCおよびPD症例の解析

 NCおよびPDの3症例のうち1例は外科療

r8戊a蜘n−com回n●d 市a−o虎●nd

星  秀樹

     ［亟三三三ヨ→

国く

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^：14

^：32

9●oond白ry r鴇ck m8』8

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8：1

no bcd r㎜gnce飢d m6ぬ蜘8：1

●●oondary n●d《m｛s

：1

：1 NED ：3

m㎞蝋一｛｛．9

10cd rgcun鳴nc●

1㎎m｛

：1 1

NED

DOAD：

DOD

：9  1  1

13 DOD ：3

        固く願＝蒜㌘  i㌘i

       ⑨NED：（幽w臨｝rゆ酬id㎜σF db●㊤8●， AWD：凶w w忙h db●●開，

       DOD：d d of』●， DA◎D：d●■針10f釦o貯鴇r d㎞●

Fig．5． Clinical course of 63 cases treated with radiation−combined intra−arterial chemotherapy．

Table 5． Correlation between the clinical effect and histopathological effect．

Clinical effect

Histological effect＊

GI

GHA

RRRCDCPMNP 03000 02000 ^2（2）

0

0 0

01000

8（3）

O

Total ³ 2

2（2）

＊：Ohboshi and Shimosato s classification，（）：biopsy

法に治療方針を変更し局所の制御は可能であっ たが，2例は化学療法の内容の変更を行ったが 制御不能であった。

 ④一次治療時外科療法施行症例の治療効果  動注，放射線同時併用療法後に外科療法を 行った例は14例で，そのうち2例は即時再建術 を行い，いずれも大胸筋皮弁による軟組織の再 建であった。術後の機能障害にっいては，舌部 分切除を行った2例は発語，嚥下障害は全く認 めなかった。舌半側切除を行った症例は12例 で，4例が舌半側切除のみ，8例が下顎骨切除 を同時に行ったが，いずれも発語障害は軽度で 日常会話には支障はなかった。下顎骨の切除を 同時に行った8例では，部分切除の1例は術後 に障害はなかった。区域切除を行った7例は，

いずれも下顎骨の再建を同時に行っていないた め，咀噌運動，咀噌力の高度の低下を認め，硬 固物の摂取は困難であったが，嚥下障害は認あ なかった。しかし，患側の下顎部の高度な陥凹 を認め，審美的に問題があった。

 4．病理組織学的治療効果

 動注，放射線同時併用療法後に原発巣に対し 生検（CR12例， PR 3例）あるいは原発巣切除

（CR 2例， PR11例， NC 1例）を行った29例の 臨床的治療効果と組織学的治療効果の関係を比 較検討した。（Table 5）。病理組織学的治療効

果はGIが3例， GHAが2例， GHBが2例，

G皿が1例，GIVが21例であった。臨床的治療効

果との関係では，CRはすべてGHB以上で あった。PRの14例では， GIが3例， GHAが

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

Table 6． Correlation between residual pattern of Table 7． Correlation between residual pattern of tumor     after treatment and clinical effect．        cells after treatment and histological effect．

Residual pattern Clinical effect

   Total  Residual pattern NC       I

Histological effect＊

CR PR _{nA  HB  皿} ^IV

type l type 2 type 3

り匂81 0只U7

O10

 1

0ーウ臼

000

O10 214  1

Total 11 12 1

24

3

＊：Ohboshi and Shimosato s classification

Table 8． Correlation between residual pattern of tumor cells after treatment and     infiltration of lymphocytes．

Residual pattern

Infiltration degree of lymphocytes

10W moderately high ^Total

type l type 2 type 3

155 083 110

 1

Total 11 11 2 24

Table 9． Toxicity of radiation−combined intra−arterial chemotherapy．

Toxicity Grade of toxicity＊

0 1 2 3

4

Mucositis Nausea， vomiting Fever

Leukopenia Pulmonary toxicity Alopecia

 qU 2 00 7 0

0

qVO

OO

OCU3

29 08300 にUOO20 00000

＊：Japan Society of Clinical Oncology Classification

2例，G皿が1例， GIVが8例であった。

 また，本療法後の残存癌細胞の分布状態を24 例（生検11例，原発巣切除13例）で検討した。

残存癌細胞の分布状態は，type 1が2例， type 2が14例，type 3が8例であった。臨床効果と 残存癌細胞の分布状態との関係では，臨床的に CRと判定した11例は， type 1が2例， type 2 が8例，type 3が1例であった。 PRと判定し た12例は，type 1がなく，type 2が5例， type

3が7例であった。NCの1例にっいてはtype

2であった（Table 6）。組織学的効果と残存癌 細胞の分布についてみると，GIではtype 2が

1例，type 3が2例で， G H Bではtype 2が1

例，type 3が2例で， G皿ではtype 2が1例 で，GIVではtype 1が2例， type 2が11例，

type 3が4例であった（Table 7）。また，残存 癌細胞周囲のリンパ球の浸潤の状態は，軽度が 11例，中等度が11例，高度が2例であった

（Table 8）。

 5．頸部後発転移

 頸部後発転移は9例に認められた。転移まで の期間は，最短2か月，最長1年3か月であり，

平均6．6か月であった。これらの9例に対して全 頸部郭清術を行い，8例に組織学的に転移を認

めた。

 6．副作用

 ％100

き

15°

m直凶㎝roomぴ蘭d i晒一爪富回c−y（n：63）

酬c8燈●8《n：86）

星  秀樹

 0

  0      20     40     60     80     100    120

        After treatment        （m情h）

Fig．6． Cumu】ative survival rate of the squamous    cell carcinoma of the tongue treated with    radiation．combined intra・arterial chemo−

   therapy（Kaplan−Meier method）．

 ％

き 一 L−一一」一＿．一＿．．』，旦輌

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 0

 0       20      40       60      80      100     120

        A旋官廿eatrwt      （m㎝th｝

Fig．7． Cumulative survival rate of T classification．

   The 5−year survival rate was 90．9％of T1

   （n：11）and 57ユ％of T4（n：7）（KaplanMeier    method）．

 口内炎が全症例（63例）に認められ，その中 でgrade 2以上で鎮痛薬の投与を必要としたも のは34例（54．0％）であった。消化器症状はいず れも軽度であり，嘔吐したものはなく，悪心，

嘔気のみのgrade 1以下であった。また，38℃

以上の発熱が8例にみられたがいずれも一過性 であった。白血球数の減少が5例にみられ，抗 癌薬の休薬により3例で自然に回復したが，2 例ではG−CSF製剤の投与を必要とした。肺毒 性では，PaO、値の軽度の低下が6例でみられ た。脱毛については3例に認めたがいずれも軽 度のもので治療終了後に回復した（Table 9）。

 7．予後と累積生存率  1）全例の累積生存率

 動注，放射線同時併用療法例63例の5年累積 生存率，10年累積生存率は72．1％，70．6％であっ た。また，対象期間中の舌癌全症例の5年累積

100％

 50

『七

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 0       20       40       60       80      100      120

       After t【賦ment         （mn目O

   （Kaplan−Meier method）．

100％

   0    5

Φ

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0 0 Fig．9．

 20     40      60     80     100     120      A代α・｛t      （一）

Cumulative survival rate of clinical effects

（exclude DOAD）． The 5・year survival rate was 80．0％of CR，80，0％of PR， and the

10−year survival was 80．0％of CR，66．7％

was PR（Kaplan−Meier method）．

生存率，10年累積生存率は68．6％，66．3％であっ た（Fig．6）。

 2）T分類別，Stage分類別

 動注，放射線同時併用療法を行った63例の5

年累積生存率をT分類別にみると，T1が

90．9％，T2が73．5％， T 3が54．5％， T 4が 57．1％であり（Fig．7）， Stage分類別では

Stage Iカミ87．5％， Stage n力弍81．5％， Stage皿力さ

60．0％，StagelVが72．7％であった（Fig．8）。

 3）臨床効果別

 臨床効果別（他病死を除く）の累積生存率は，

CRでは5年累積生存率80．0％，10年累積生存 率80．0％，PRでは5年累積生存率80．0％，10年 累積生存率66．7％，NCおよびPDでは5年累 積生存率0％であった。（Fig．9）。

 4）所属リンパ節の状態による累積生存率  初診時NOで，一次治療時に頸部郭清術を行

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

 ％      NO（τND十｝（n 8）

100   −r−一一一一一一一一一一一一一・

  一一』＿富＿r

    0     5

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 0      20     40     60     80     100    120          After tre曲merlt         ㎜th）

Fig，10． Cumulative survival rate of N classification

   and secondary neck metastasis． The 5−year    survival rate was 100％of N O（TND十），

   67．9％of N O （TND−），66．7％of N十（TND    十），75．0％ of secondary neck metastasis    （Kaplan−Meier method）、

わず，全経過中頸部リンパ節への転移を認めな い26症例の5年累積生存率は67．9％であった。

また，初診時NOで，一次治療時に頸部郭清術 を行った8例の累積生存率は100％であった。

一方，初診時N（＋）であり，一次治療時に頸 部郭清術を行った17症例の5年累積生存率は 66．7％で，頸部後発転移を認め頸部郭清術を 行った9症例では75．o％であった（Fig．10）。頸 部郭清術後組織学的転移の有無による5年累積 生存率をみると，pN（一）の14例では88．9％，

pN（＋）の21例では71．4％であった（Fig．11）。

考 察

 舌癌を含む口腔癌の治療はその機能的重要性 から，機能の温存，形態の温存を十分に配慮す る必要がある。特に，舌の欠損に起因する障害 は下顎骨などその他の部位の欠損による障害よ り大きく，その対策には困難な問題が多い。

 現在，舌癌の治療は原発巣に対しては外科療 法，放射線療法が主体となり，転移巣に対して は外科療法が中心となっている。最近では再建 術の進歩により術後の機能および形態の回復が 図られているが，治療側および患者側とも十分 に満足な結果とはいえないのが現状である。一 方，化学療法は放射線療法の補助療法あるいは 外科治療不能例などに対する姑息的治療と考え られていた。しかし，最近では口腔癌の治療に

 ％100

  0  5

0き●≧≧3ω

 0

 0      20      40      60      80     100     120

        Af㎏r廿領』t      （rm刷

   metastasis． The 5−year survival rate was    88．9％of pN−（n：14），71．4％ofpN十（n：21）

   （Kaplan−Meier rnethod）．

もneoadjuvant chemotherapyの考えが導入 されっつあるIZ迦。当科では従来から舌癌を含 む口腔癌に対して機能温存，形態温存を目的に 原発巣に対しては動注化学療法と放射線療法の 同時併用療法を行い，その成績を報告してき た 〜8）。特に，CRが得られた場合には一次治療 時に外科療法を行わず，そのまま維持療法を行 い経過観察するという治療方針でのぞみ，その 結果を報告してきた踊、パ化学療法を動注で 行う有利性は抗癌薬による全身的な副作用を最 小限に抑え，かつ病巣に対してより高い効果が あげれることにあり，薬理動態の点からfirst pass effectならびにincreased local

concentration without first pass effectとし て説明されている。臨床ではKloppら 5）が1950 年に試みて以来様々な領域で普及してきてお

り，特に口腔領域では機能温存，形態温存とい う面から一次治療時に外科療法を回避でき，機 能障害，審美障害を避けることができる可能性 が高いことからその役割は重要なものである。

 1．原発巣の治療について

 舌癌に対する原発巣の治療は各施設により違 いがみられ，様々な観点から検討され報告され

ている16〜22）。

 舌癌の原発巣に対する外科療法の報告では，

天笠ら2°）は一次治療例136症例のうちの44例，

32．3％，草間ら18）は一次治療時に放射線療法の 併用を含めて46％に外科療法を行い，外科療法 の占める割合が高いことを報告している。一

星  秀樹

方，放射線治療を主体とした報告も多く，小宮 ら2Dは一次治療で放射線療法のみで治療を行っ た症例が62例中53例（85．5％）と一次治療での 放射線療法中心の報告をしている。海老原ら22）

は早期癌に対して以前は組織内照射による治療 を行ってきたが，近年外科療法の占める割合が 増加し，T2に対しては外科療法85．1％，組織内 照射を主体とした放射線療法が149％に行われ ていると，治療法が変化してきていることを報 告している。また，治療法の再検討という面か ら，鎌田ら17）は外科療法を行った場合に機能障 害を残す可能性があるT3に対しても組織内照 射の適応についての検討を行っている。さら に，T3およびT4の進展例では予後の改善の ためには有効な化学療法を外科療法，放射線療 法に組み入れることが必要であることを報告し

ている。

 本研究において，動注，放射線同時併用療法 後，原発巣に外科療法を行わず一次治療を終了 し，維持療法を行い経過観察を行った症例は64 例中44例，68．8％であり，症例の約3分の2が 外科療法を回避する事が可能であった。このう ちT3，T4の進展例では， T 3は11症例のうち 6例，T4は8症例のうちの2例で外科療法の 回避が可能であった。この外科療法が回避可能 であった症例のうちT3は2例， T4は2例で 原発巣の再発なく経過している。従ってT3，

T4の進展例においても動注，放射線同時併用 療法により外科療法を一次治療時に回避でき，

さらに再発を認めない例が8例中4例に認めら れた。特に，T4でPRとなり外科療法を追加

した3例でも原発巣の再発なく経過しており，

T4における局所制御率は57．1％という高い値 であった。

 2．原発巣の組織学的効果について

 動注，放射線同時併用療法の組織学的効果 を，同療法後に生検あるいは原発巣の切除を 行った29例について検討を行った。

 臨床的にCRと判定した14例では，いずれも 組織学的にも治療効果が認められた。しかし，

PRと判定した14例では，組織学的な治療効果

にはばらっきがあった。特に，GIVの8例中5 例は，その臨床的治療効果がPRであったた め，結果的には組織学的には十分に効果があっ たにもかかわらず外科療法が行われた。また，

臨床効果と残存癌細胞の分布状態の関係でも，

分布状態がtype 3の場合には，結果的に組織 学的効果が得られていても，臨床的にはPRと 判定していることが多い結果となった。このこ とは，本療法によりたとえ組織学的に効果が得 られていても，癌細胞の残存のパターンによっ ては臨床的にPRと判定され，一次治療時に外 科療法が行われる結果となっていることを示し ている。これらの結果は臨床的治療効果判定の 難しさを示すものであり，また，逆に的確な判 定を行うことができれば外科療法を回避するこ とが可能な症例がさらに増えることを示す結果 でもある。

 治療効果の判定は，生検によりその効果を判 定することが確実な方法である。しかし，本療 法は臨床的にCRも得られるが，動注という特 性から支配領域の組織に対する損傷も高く，そ の結果生検後に難治性の潰瘍を形成し，その対 処に苦慮した症例を経験している。また，生検 像は全体像を必ずしも反映しておらず，特に，

残存癌細胞の分布状態がtype 2の場合には，

生検範囲外にも散在性に癌細胞が残存している 可能性が残され，総合的な治療効果判定が必要 である。従って，本療法後に外科療法を行う場 合には，type 2の如く小島状にあるいは散在性 に筋層内に癌細胞が残存している場合も考慮

し，切除範囲の設定の際には，特に深部の設定 に慎重な配慮が必要で，最近議論されている縮 小手術にっいては，その適応に一層の慎重さが 要求される。また，治療後の残存癌細胞の周囲 へのリンパ球の浸潤の程度は，癌細胞の変性，

融解と時期を同じくして一過性に出現するとさ れているが1°），本研究では手術の時期および生 検の時期に差があるため治療効果などその他の 所見との関連は認めなかった。

 最近では，CT， MRIなどの画像診断に加え て，腫瘍の糖代謝に着目し，ポジトロンCTに

よる機能的画像診断による治療効果判定を非侵 襲的に行い良好な結果が得られている23）。今後 治療後の効果判定の精度をあげることに，重要 な役割を果たすものと考えている。

 3．生存率にっいて

 舌癌症例の生存率は，最近では生存率が向上 してきているが， 5年累積生存率では佐竹ら16）

が56．4％，草間ら18）が60．5％，天笠ら2°）が58．3％，

海老原ら22）が61．7％と報告している。本研究で は72．1％と他の報告より高い生存率であった。

Stage分類別の5年累積生存率をみると，

Stage Iでは70〜95％， Stage lでは65〜70％，

Stage皿では45〜55％， StageIVでは15〜30％

という報告16，1＆2°・22）が多くみられ，本研究では特

 本研究の5年累積生存率は，外科療法を中心 に治療を行った報告1＆2°），放射線療法を中心に 治療を行った報告21），早期癌には組織内照射を 中心に，進展癌には外科療法を中心に行った報 告17・22）と比較して優れた成績であった。また，他 病死を除いた臨床効果別から累積生存率をみる

と，CRは5年累積生存率80．0％， PRは80．0％

とCRが得られ経過観察を行った例とPRが得 られ一次治療時に外科療法を行った例で差がみ られなかった。さらに10年累積生存率からみる と，CRは80．0％， PRは66．7％とCRが得られ 経過観察を行った例の累積生存率が良好であ り，本療法が長期生存に寄与する可能性が示唆 された。このことは一次治療時に原発巣の外科 療法が回避される可能性が高く，機能温存，形 態温存がされ，さらに生存率が改善されている ことより舌癌の原発巣に対する治療として有用 な方法と考えられる。

 4．頚部転移巣について

 舌癌の治療では，原発巣の制御は予後に重要 な影響を与えるが，原発巣の制御以上に頸部転 移巣の制御の成功が予後に大きく影響するとい う報告も多い24〜3 ）。頸部リンパ節転移に対して は頸部郭清術がどの施設でも第一選択として行 われている。しかし，頸部郭清術を行う際，N

（＋）症例に対して頸部郭清術を行うことは異

論のないところであるが，初診時NO症例に対 する予防的頸部郭清術の適応は，初診時NO症 例に対する予防照射を行う施設もあり，それぞ れの結果も様々であることから，現在もなお検 討されている。

 初診時NO症例の頸部に対する処置は，予防 的頸部郭清術，予防照射あるいは厳重な経過観 察を行う施設などがあり，結果も報告により違 いがあり，その適用にっいて現在なお議論され ている。本研究ではwait and watchという経 過観察中に転移が出現した時点で頸部郭清術を 行うという方針でのぞんできた。頸部後発転移 例は，初診時N（＋）と同程度の生存率である

という報告29），N（一）→N（＋）症例は初診時 N（＋）症例より生存率が低いという報告17），舌 癌は潜在的転移率が高いという報告28）があり，

積極的に予防的頸部郭清術を行っている施設も ある3°）。本研究での5年累積生存率は後発転移 例で75．0％と良好であり，全経過を通じて頸部 リンパ節転移を認めなかった症例での5年累積 生存率67．9％と差がなかった。また，頸部後発 転移の時期は一次治療終了後比較的早期の6か 月から2年以内にみられるとの報告2＆29・3 ）が多 く，本研究でも全例1年6か月以内に頸部後発 転移を認めた。このことは初診時に既に潜在的 転移があるとの考え方が示されている29）。

 NO症例に対しては，予防照射が有効である という報告24〜26＞がみられる一方で，予防照射は

無効であり，さらに放射線障害を考慮した場 合，重複癌の発生の場合の治療法の制限，など の理由から予防照射に否定的な報告2醐もみら れる。本研究では，NO症例9例に対して一次 治療時の放射線療法の際，外照射での照射野を 上内深頚リンパ節を含む範囲まで拡大し，30〜

40Gyの放射線療法を行った。症例数が9例と 少ないが，9例中4例に頸部後発転移がみら れ，頸部郭清術を行い，摘出されたリンパ節を 病理組織学的に検索した結果，顎下リンパ節お よび上内深頚リンパ節にも組織学的に転移を認 めた。現在の照射線量では重篤な障害はみられ なかったが，有効性も見いだせなかった31）。こ

星  秀樹

れらの結果および現在有効とされている照射線 量では予防照射は犠牲が大きいことから，現時 点での有用性には疑問が残された。予防的頸部 郭清術および予防照射を選択することに絶対的 な理由がないことより，NO症例に対するwait and watchという治療方針の選択は妥当性が

示された。

 5．副作用について

 本療法における副作用は，動注化学療法と放 射線療法の併用ということで程度に差はあるが

口内炎は必発であった。口内炎対策としては，

従来から行っていた含噺に加え，アイスボール の使用，口腔潰瘍食32）の工夫により予定の治療 を達成できるよう対策を立て行っている。消化 器症状では，現在の本療法のCDDPの10mgの 24時間持続投与という投与法，投与量は5−HT3 受容体拮抗型制吐剤の使用以前より副作用は軽 度であり，治療効果も十分であり適切な投与 法，投与量と考えている。骨髄抑制についても 同様に重篤なものはなかった。これには G−CSF製剤が開発され，副作用に対する適切 な処置が可能となっている。

 本療法による治療後の不快事項として，口腔 乾燥，味覚異常を訴える例がみられた。特に，

口腔乾燥は長期にわたる症例があり，現在有効 な手段がないことから，治療後の快適な生活，

食事，会話を考えた場合，早期に対策を考えな くてはならない課題である。

結 論

 動注，放射線同時併用療法を行った舌扁平上 皮癌63例について検討を行い，以下の結論を得

た。

 1．動注，放射線同時併用療法を行った63例 中CRは43例（68．3％）， PRは17例（26．9％）で あり，CR率68．3％，奏功率95．2％であった。

 2．CR43例中41例およびPR17例中3例の44 例（73．3％）で一次治療時に外科療法が回避さ れ，維持療法を行い経過観察を行った。

 3．CR43例中原発巣に再発を認めた症例は 14例（32．6％）であった。PR症例で一次治療時

に外科療法を行った11例のうち原発巣に再発を 認めた症例は1例（8．3％）であった。

 4．動注，放射線同時併用療法後の病理組織 学的治療効果にっいては，CR症例ではすべて 組織学的にも治療効果が得られていた。

 5．動注，放射線同時併用療法後PRと判定 し，一次治療時に外科療法を施行した症例でも 腫瘍細胞の残存を全く認めない症例が約半数

あった。

 6．動注，放射線同時併用療法後の残存癌細 胞の分布状態では，臨床的にPRと判定した症 例はtype 3を示すものが多かった。

 7．臨床的治療効果判定の精度をあげること により，さらに一次治療時での外科療法を回避 できる症例が増える可能性が示唆された。

 8．動注，放射線同時併用療法を行った63例 の5年累積生存率は72．1％，10年生存率は70．6％

であった。T分類別では5年累積生存率はT1 が90．9％，T2が73．5％， T3が54．5％， T4が 57．1％であり，Stage分類別では5年累積生存 率はStage Iが87．5％， Stage Hが81．5％，

Stage皿が60．0％， StageIVが72．7％であった。

 9．臨床効果別（他病死を除く）の5年およ び10年累積生存率は，CRでは80．0％，80．0％，

PRでは80．0％，66．7％， NC， PDでは0％であっ

た。

 10．初診時より頸部リンパ節転移を認めない 症例の5年累積生存率は67．9％，初診時NOで 一次治療時に頸部郭清術を行った症例の5年累 積生存率は100％，頸部後発転移を認め頸部郭 清術を行った症例の5年累積生存率は75．0％，

初診時N（＋）症例で頸部郭清術を行った症例 の5年累積生存率は66．7％であった。

 以上の結果より，舌扁平上皮癌に対する動 注，放射線同時併用療法は一次治療時に原発巣 に対する外科療法を回避できる可能性が高く，

機能温存，形態温存ができ，また，局所の制御 率が高く，さらに生存率の改善が得られること より有用な治療方法と考えられる。また，QOL の向上にも貢献することが示唆された。

舌扁平上皮癌に対する動注化学療法と放射線同時併用療法の研究

謝 辞

 稿を終えるにあたり，終始御懇篤な指導と校 閲を賜りました恩師関山三郎教授に深甚なる謝 意を表します。また，御指導，御校閲を頂いた 本学口腔病理学講座佐藤方信教授に深謝致しま す。さらに本研究の遂行に際し，御助言を頂き ました当講座杉山芳樹助教授に深く感謝すると ともに口腔外科学第二講座医局員各位に心より 謝意を表します。

 本論文の要旨の一部は，第50回日本口腔科学 会総会（1996年4月4日，鹿児島）および第36 回日本癌治療学会総会（1998年10月9日，福岡）

において発表した。

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