PAFに対する治療:Systema+c review
慈恵ICU勉強会
2015年11月10日
PAFとは?
・発作性心房細動(PAF) 薬物療法、非薬物治療の有無にかかわらず、7 日以内 (多くは 48 時間以内)に洞調律に復するものであり、心房 細動の長い慢性経過からみると早期の病期に相当する。 日本循環器病学会・ICUで新規に発生したAF患者や、ERで初めてAFを指摘さ れた患者は、その時点でPAFかChronic AF(慢性心房細 動)かどうかは不明である。 →タイトルのPAF≒重症患者に新規に発生したAF
重症患者の
AFの分類
・
ERにおけるAF
・心外術後を除く
ICU患者のAF
・心外術後を除く
ICU患者の上室性不整脈
(
AFを含む)
・心外術後の
ICU患者のAF
*上記以外の
AF患者を非重症患者(病棟)とする
文献の検索方法
・2015年10月にPubMedを検索 ERにおけるAF →[emergency department]+[atrial fibrilla+on] ICU患者のAF →[atrial fibrilla+on] +[cri+cal care] ICU患者の上室性不整脈 →[supraventricular arrhythmia]+[cri+cal care] 心外術後ICU患者のAF →[cardiac surgery] +[atrial fibrilla+on] その他 →[AFの薬剤名]+[atrial fibrilla+on] 上記に加えて、過去の勉強会の資料等を参考に文献を検索。目次
1.AFの一般論
2.ICU患者のAF(心外術後を除く)
3.ICU患者の上室性不整脈
(心外術後を除く、
AFを含む)
4.心外術後のICU患者のAF
5.AF全般に対する薬剤の有用性
AFのメカニズム
・発生原因 心房の構造的異常、 心房の電気生理学 的異常、またはその 組み合わせ。 自律神経系などの 外因性の要因も、多 くの場合で関与。 ・AFの病態生理は 完全には理解されて いない。JAMA 2015;314:278-288
Circula+on 2014 ;130:2071-104 自動能の亢進etc. 虚血、肥大etc. 高血圧、 肥満etc. 自律神経系 活性化 炎症、 酸化ストレス レニン・アンジオテン シン・アルドステロン 系活性化 心房性頻拍 リモデリング 遺伝子変異
Acad Emerg Med 2012;19:1255-60 ・カナダ、アメリカ、イギリス、オーストラリアの救急医療団 体に、ERのAF(新規に発生したAFと再発したPAF)の治療に ついてメールで質問し、調査 ・回答率は、全体で40.5% ・調査結果はカイ2乗検定で、分析
ERにおけるAFの治療
*メトプロロールの注射薬は国内未承認。
レートコントロール
リズムコントロール
JSEPTIC簡単アンケート 第33 弾:ICU における不整脈の管理 (2014 年1 月実施) 回答者139名 日本の ICU ↓ β遮断薬、 Ca拮抗薬 以外は、 少数派
AFのガイドライン
・レートコントロール ClassⅠ:β遮断薬または非ジヒドロピチジン系Ca拮抗薬を用 いる。緊急時は静脈内投与し、血行動態不安定な場合は電 気的除細動を行う(B)。ClassⅡa:重症患者のレートコント ロールにアミオダロンの静脈内投与を考慮してもよい(B)。 ・薬剤によるリズムコントロール ClassⅠ:フレイカイニド(タンボコール、器質的疾患がない場 合)、dofe+lide、プロパフェノン(プロノン、器質的疾患がな い場合)、静注ibu+lideが第一選択(A)。ClassⅡa:アミオダロ ンの経口も可(A)。 Circula+on 2014;130:e199-e267 *AFに対するアミオダロンは、日本では、経口薬が肥大型心 筋症に伴う心房細動にのみ保険適応あり。一般論のまとめ
・病態生理は完全に解明されていない。
・
ERでは、レートコントロール目的でジルチアゼム
とメトプロロール、リズムコントロール目的で
プロカインアミドとアミオダロンが多く使用される。
・日本の
ICUでは、AFに対して、レートコントロール
で推奨されている
β遮断薬とCa拮抗薬が主に使用
されている。
ICU患者のAFの一般論
・
ICU患者における新規に発生したAFを対象とし
たシステマチックレビュー(心外術後を除く)
・病因とアウトカムに関する
10研究、治療に関する
5研究をまとめている。
・危険因子
・発生率
外傷 感染 既往 臓器 不全 敗血症性ショック 46%
術後
AF(心外を除く)に対する予防的薬剤
Ann Thorac Surg 2014;98:1989-97 肺癌術後に関する10研究のシステマチックレビュー *術式は開胸術またはVATS (プラセボor投与なし) (肺全摘)・結果
:アミオダロンが最も有効
術後
AF 30.4%→9.6%に減少 (p < 0.001)
・副作用(低血圧と徐脈)は、アミオダロンと
Mgで少な
かった。
ジゴキシン以外予防効果あり
ICU患者のAFに対する治療
Crit Care Med 2008;36:1620-4・
ICU患者における新規に発生したAFのリズムコント
ロールに関する
4つのRCTをまとめたシステマチックレ
ビュー(心外術後を除く)
・
1966~2006年 ,n=89
3研究で血行動態不安定患者を除外
・洞調律に戻るまでの観察時間:
1~24時間
・レートコントロールとして使用されるβ遮断薬とCa拮抗薬 は、リズムコントロールとしても効果あり
ICU患者のAFの予後
・コホート研究
・対象:
2日以上ICUに入室した患者1770人
(除外:心外術後と外傷患者)
・方法:
ICU入室してからの4日間を調査。
プライマリーアウトカムは、
AF(新規発生と再発)と
no AF患者の院内死亡率の比較。
Crit Care Med 2015;43:2104-11・結果
AF vs no AF: 院内死亡率 30% vs 17% (p<0.001)
85%のAF患者に対して治療が行われた
→治療群
vs 非治療群 : 院内死亡率 29% vs 34%
(p=0.557)
新規発生AF7% 再発AF6%ICU患者のAFのまとめ
・
ICU患者で新規に発生するAFの発生率は5~20%
程度。敗血症性ショックで高い。
・敗血症やカテコラミンの使用などが危険因子。
・肺癌術後の予防的薬剤はアミオダロンが最も有
効と考えられる。
・予後不良因子であるが、
AFの治療を行うことで予
後を改善できるかどうかは不明。
3.ICU患者の上室性不整脈
(心外術後を除く、
AFを含む)
ICU患者の上室性不整脈(SVA)の割合
・ヨーロッパの26のGeneral ICUの1カ月で、24時間以上ICUに在室し た患者, n=1341(76%が非術後患者) 上室性不整脈:8%(113人) → AF:6.5%(87人) 心室性不整脈:2%(30人) 刺激伝導系異常:2%(30人)Am J Respir Crit Care Med 2008 ;178:20-5 AF AFL PSVT
ICUにおけるSVA
・敗血症性ショックと診断されて、
ICUに入室した
患者
71人中30人(42%)にSVAが新規に発生した。
Ann. Intensive Care 2015;527・心外を除く胸部外科手術の術後の
SVAでは、
危険因子は年齢、心疾患の既往、肺切除の既往。
Heart Surg Forum 2014;17:E308-12
・
Mgは胸部外科手術の術後のSVAに対して、
予防効果はなかった。
Br J Anaesth 2011;106:785-91
ICU患者のSVAの予後
Anesth Analg 2007;104:880-6・イスラエル
,General ICU ,前向き観察研究
・対象:術後患者と外傷患者を中心に、
1年間のICU
入室患者
611人
(除外:心外術後、最近胸部外科手術を受けた患者、
胸部外傷)
・
9% (52人)が新規に30秒以上続くSVAを発生
AF患者は6% (38人)
・結果:
No SVA vs New onset SVA
APACHE IIスコア 16
±8 vs 23±8 (P<0.05)
入院死亡率
18% vs 56% (P<0.05)
4年後の死亡率 35% vs 71% (P<0.05)
・New onset SVA52人中50人で治療が行われ、 45人で治療効果はあった。
Intensive Care Med 1994;20:42-4 ・スペイン ,RCT ・対象:SVAを伴い、かつ呼吸不全(急性呼吸不全or慢性呼吸不全の悪 化)のためにICUに入室した患者 ,n=30 (除外:SVAによる重症心不全患者) ・方法 フレカイニド(n=15)2mg/kg iv → 1.5mg/kg/min div(1hour) ベラパミル(n=15)0.15mg/kg iv → 0.005mg/kg/min div(1hour) ・結果:フレカイニド vs ベラパミル 洞調律復帰率 80% vs 33.3% (P<0.01) *フレカイニド投与群のうち11人で、ivにより洞調律になった
ICU患者のSVAに対する治療
・RCT ・対象:アデノシン投与後でもSVA継続する、心外を除く術後ICU患者 ,n=64 ・方法 ジルチアゼム投与群(n=30) HR110/min以下まで20mg iv → 10~20mg/h div エスモロール投与群(n=34) HR110/min以下まで12.5~50mg iv → 50~100μ g/min div 洞調律に戻るまでの観察時間は2時間 ・結果:ジルチアゼム vs エスモロール 2時間後の洞調律復帰率 27.3% vs 59.1% (P=0.067) Anesthesiology 1998;89:1052-9
・日本の単施設のICU,2006~ 2011年,後ろ向きコホート研究 ・対象:HR120/min以上かつ SVA(1時間以上)を発症した敗 血症患者 ,n=61 (除外:上室性頻拍の既往、 入室時SVA) *ランジオロールは、日本でし か使用されていない。 World J Crit Care Med 2015;4:251-7
・結果:ランジオロール vs コントロール 24時間後のHR 90±20 vs 109±18 (P<0.05) 24時間後の洞調律復帰率 69.7% vs 36.4% (P<0.05) HR145±14 HR136±21
ICU患者のSVAのまとめ
・
ICU患者におけるAFを含むSVAは、AF単独と同様
に敗血症や呼吸器疾患などが危険因子である。
・予後不良因子であり、
SVAの治療を行うことで予
後を改善できるかどうかは不明。
・
Ca拮抗薬より、Ic群抗不整脈薬とβ遮断薬の方が
有効の可能性がある。日本で開発されたランジオ
ロールも他の
β遮断薬と同じような効果があるかも
しれない。
心外術後の
AFのメカニズム
J Am Coll Cardiol 2008;51:793-801 ・手術因子 外科的心房傷害、心房 虚血、肺静脈孔、静脈カ ニュレーション、急性の ボリューム変化 ・術後因子 ボリューム過多、低血圧、 後負荷増加 ・トリガー因子 心房性期外収縮、電解 質不均衡、自律神経系 の不均衡 ・炎症 ・酸化 ストレス 高血圧、 肥満 etc. 心房構造基質 心房電気生理学的基質 Postopera+ve Atrial Fibrilla+on心外術後の
AFの一般論
・発生率 術後2~3日後をピークに起こる。僧帽弁の手術を受けた 患者では30〜50%、バイパス手術は約30%である。 心疾患で関連するのは、左室肥大、心不全、高血圧、心 筋梗塞、心膜炎、心筋炎、先天性心疾患である。 Cardiovasc Ther 2014;32:242-52 ・危険因子 高齢、sleep Apnea、不整脈既往、うっ血性心不全、上・下 大静脈カニュレーション、人工心肺長期化 Crit Care Med 2015;43:1477-97 危険因子として指摘されていた肥満患者のオッズ比は 1.12(95%CI:1.04-1.21;P=0.002)と、リスクは中等度だった。 Ann Thorac Surg 2013;96.1104-16・スコットランド ,2001~2012年 心臓手術を受けた49264人のデータを解析 (除外:術前不整脈の既往) ・POAFと、死亡率・合併症・ICU滞在日数・入院中コストなど の関連を調査 ・結果:19%(9255人)に新規にPOAFが発生。
心外術後
AFの予後
Ann Thorac Surg 2014;98:527–33←死亡率,再入院 率etc. POAFの方が全体 で高い POAFの死亡率の 調整オッズ比 2.04(P<0.001) ↓ 入院中のコスト 9000ドル増加(P<0.001)
心外術後の
AFに対する予防的薬剤
・第一選択は、β遮断薬。アミオダロンは、 β遮断薬が禁忌 のときに使用。ソタロールは毒性の増加と関連。 ・適切な予防→POAFを約50%減少できる
Crit Care Med 2015;43:1477-97
Anesth Analg 2015;121.861–7 ・double blind RCTの結果を再解析 ・対象:心臓外科手術患者363人 (除外:術前AF 精神疾患 腎不全 肝不全 etc.) ・方法 Mg 50mg/kg iv → Mg 50 mg/kg術中3時間持続静注(n=186) vs プラセボ(n=177) ・結果:AF発生率 Mg 42.5% vs プラセボ 37.9% (p=0.40)
心外術後の
AFに対する治療
・RCT ・対象:心外術後患者,HR100/min以上のAF/AFL(5分以上) ,n=30 ・方法 エスモロール:500μg/kg iv → 25〜50μg/kg/min div ジルチアゼム:0.25mg/kg iv →反応不良 0.35mg/kg iv ,5~15mg/h div Am Heart J 2000;140:176-80エスモロール vs ジルチアゼム 6時間後の洞調律復帰率 67% vs 13% (p=0.03) 24時間後の洞調律復帰率 80% vs 66% (有意差なし) レートコントロールと副作用: 両群で有意差なし (HR<90)
・結果
・スイス ,心外術後ICU ,DCの成功率を検討 後ろ向き観察研究 ,2013~2014年 ・対象:新規に発生した心外術後AF患者(7日以内) ,n=72 (除外:慢性心房細動と上室性頻拍)
心外術後の
AFに対するカルディオバージョン
Crit Care Med 2015;43:2354-9・結果:71%がDC直後に洞調律→24時間後の洞調律維持は23% 退院時:20%は薬剤介入なしに洞調律復帰 46%にアミオダロンが投与 ・200Jのショックが85%に施行
心外術後
ICU患者のAFのまとめ
・心外術後の
AFは、発生のメカニズムが一般的な
ものと異なり、発生率と死亡率も高い。
・心外術後の
AFの予防的薬剤で有効なのは、
β遮断薬で、次にアミオダロン。
・心外術後の
AFは、予防的薬剤に関する研究が多
く、治療薬は、
β遮断薬とCa拮抗薬が有効と考えら
れるが、推奨するほどの情報はない。
DCでは再発が多い。
抗不整脈薬の
AFに対する作用機序
・Ic群抗不整脈薬:Naチャネル遮断作用を有し、房室伝導 抑制と不応期を延長させる。副作用はリエントリーが大き くなり、Ic flutterになる。日本循環器病学会 不整脈薬物治療に関するガイドライン (2009年改訂版)
抗不整脈薬の
AFに対する作用機序
・ β遮断薬:交感神経の緊張を減少させることにより、房 室伝導速度が遅くなり、房室結節不応が増加する。 JAMA 2015;314:278-288 ・アミオダロン:Kチャネル・Naチャネル・Caチャネル遮断作 用を有し、交感神経ブロックとCaチャネルブロックで間接 的に房室結節に作用する。 ・Ca拮抗薬:洞結節・房室結節で主に働いているCaチャネ ルをブロックし、房室伝導抑制と同時に洞性徐脈をきたす。 ・Mg:Ca拮抗薬の作用の弱いものである。心拍数を下げる が、Ca拮抗薬の副作用である房室ブロックや徐脈、低血 圧をきたさない。 Heart 2007;93:1433–40Ic群抗不整脈薬
日本循環器病学会
・mul+center ,double blind RCT ・対象:7日以内発症の非重症患者のAF ,n=75 ・方法 ピルシカイニド(150mg単回経口投与) vs プラセボ 洞調律に戻るまでの観察時間は90分 ・結果:ピルシカイニド vs プラセボ 洞調律復帰率 45% vs 8.6% (p < 0.01) *ピルシカイニドは日本と韓国でしか使われていない。 Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrilla5on by a Single Oral Dose of Pilsicainide (Pilsicainide Suppression Trial on Atrial Fibrilla5on) Am J Cardiol 1996;78:694-7
・日本の単施設研究 ,2003~2007年 ・対象:ERで、DCを施行されたPAFかChronic AF患者 ,n=253 洞調律に戻るまでの観察時間は3時間
J Cardiol 2009;53:35-42 ・ランダムに ピルシカイニドor シベンゾリン iv *1st DCと2nd DC は同じエネルギー
・結果:ピルシカイニド vs シベンゾリン 洞調律復帰率 42% vs 77% (p<0.01) ・DC後のPAF→シベンゾリンの方がピルシカイニドより有効 洞調律に復帰した群は、 AFの持続時間が短い
・スペイン ,single blind RCT ・対象:ERで48時間以内に新規に発生したAF患者 ,n=150 (除外:EF<35% うっ血性心不全 腎不全 etc.) ・方法 アミオダロンとフレカイニドとプロパフェノンを、それぞれ 2mg/kg iv (8時間以内にAFが停止しない場合には1mg/kg追加) Am J Cardiol 2000; 86: 950-953
・結果:フレカイニド vs プロパフェノン vs アミオダロン 8時間後の洞調律復帰率 82% vs 68% vs 42% (P<0.001) 12時間後の洞調律復帰率 90% vs 72% vs 64% (P=0.008) *プロパフェノンは、国内では静注薬は未承認。 ・副作用:3剤で有意差なし
β遮断薬
・prospec+ve ,open label RCT ・対象:ER でHR100>かつ1時間以内に新規に発生したAF or PAF ,n=50 (新規発生のAFは全体で60%程度) ・方法 ジルチアゼム投与群(n=26) 0.25mg/kg iv後HR100>のときは0.35mg/kg iv追加 → HR90< 5mg/h ,HR90~120 10mg/h ,HR>120 15mg/h div エスモロール投与群(n=24) 0.5mg/kg iv後HR100>のときは0.5mg/kg iv追加 → HR90< 0.1mg/kg ,HR90~120 0.2mg/kg ,HR>120 0.3mg/kg div・結果 24時間後の洞調律復帰率 42% vs 39% (P=1.0) 24時間後のHR 86±12 vs 91±14 (P=0.3) 平均累積投与量 131±89 mg vs 9627±1888 mg ・AFに対する治療に差はない。 エスモロールの方が、コストがかかる可能性がある。 ・ジルチアゼム vs エスモロール
・RCT ・対象:ERでAFまたはAFLを呈する患者 ・ジルチアゼムとメトプロロールのレートコントロール率(目標HR<100)を比較 30分間、収縮期血圧と拡張期血圧と心拍数を調査 ・結果:ジルチアゼム vs メトプロロール 5分後のレートコントロール率 50.0% vs 10.7% (P<0.005) 30分後のレートコントロール率 95.8% vs 46.4% (P <0.0001) ・2群間で低血圧(収縮期血圧<90 mmHg)と徐脈(HR <60)に対する有意差は なかった。 J Emerg Med 2015;49:175-82 Dil5azem vs. Metoprolol in the Management of Atrial Fibrilla5on or FluDer with Rapid Ventricular Rate in the Emergency Department
アミオダロン
Chest 2009;135:849-59・
AFの治療薬に関するRCTとメタ解析をまとめた
システマチックレビュー
・アミオダロンに関しては、
7研究をまとめている
(心外術後ICU1 ,ICU2 ,ER2 ,非重症患者1 ,不明1)
・新規に発生した
AFを対象とした研究で、アミオダロン
は経口薬と静注薬ともに洞調律復帰率が高い
・経口薬は肺合併症などの副作用が問題
静注薬の副作用は、静脈炎・徐脈・低血圧
Ca拮抗薬
・香港 ,open label RCT ,2004~2006年 ・対象 ERでHR>120かつ48時間以内に新規に発生したAF患者 ,n=150 (除外:うっ血性心不全 ペースメーカー患者 植え込み型除細動器患者 etc.) ・方法:ジルチアゼム・ジゴキシン・アミオダロンを静脈投与した群 を1:1:1で割り付け プライマリーアウトカムは、24時間以内にHR<90に達すること Crit Care Med 2009;37:2174-9・結果:ジルチアゼム vs アミオダロン vs ジゴキシン 24時間後のレートコントロール率 90% vs 74% vs 74% (p<0.0001) 24時間後の洞調律復帰率 34% vs 36% vs 24% (p>0.05) ・ジルチアゼムは入院期間を短縮
・double blind ,cross over ,RCT ・対象:HR120>かつ収縮期血圧100mmHg以上の非重症患者 n=17(AF5 ,AFL10 ,AFとAFL2) ,除外:心不全 低血圧 etc. ・方法:ジルチアゼムかベラパミルをボーラス後、8時間持続静注 Pharmacotherapy 1997; 17:1238-45 ・結果:ジルチアゼム vs ベラパミル 平均HR 96±11 vs 97±9 (有意差なし) ・副作用:ベラパミルで3人低血圧
・1995~2005年の9のRCTをまとめたメタ解析 (ER3 ,ICU1 ,非重症患者2 ,不明3) (方法)
Mg(マグネシウム)
Am J Cardiol 2007;99:1726-32 (観察時間)・
Mgはレートコントロールとリズムコントロールの両方
の治療で有効。死亡に関する報告はなし。
Mg投与
↓
血清
Mg濃度↑
↓
洞調律に復帰、
というわけではない
・1996~2006年 10のRCT (ER3 ,ICU2 ,心外術後ICU1 , 非重症患者3 ,不明1) ・対象:7日以内に新規に AFを発生した患者 ,n=515 ・MgSO4投与量:1.5~5g 観察時間:1~24時間
結果 ・レートコントロール(HR<100になる割合) Mg + ジゴキシン vs プラセボ 58.8% vs 32.6 (p<0.001) Mg vs Ca拮抗薬 or アミオダロン 21.4% vs 58.5% (p<0.001) ・リズムコントロール Mg + ジゴキシンまたはibu+lide vs プラセボ 25.3% vs 19.3% (p=0.61) Mg vs Ca拮抗薬 or アミオダロン 36.2% vs 18.2% (p=0.17) ・Mgの副作用(flushing ,+ngling ,dizziness)は17%の患者にみられた。
J Crit Care 2015;30:1349-58 ・結果 低Mg血症(0.7mmol/ L以下) ↓ 死亡リスク増加 (オッズ比 1.85,95%CI1.31-2.60; I2=0) ・Mgの治療は、アウ トカムと関連なし 1975~2014年 のICUの研究 心外術後を除外