ヒアレイン点眼液0.1％・0.3％、ヒアレインミニ点眼液0.1％・0.3％　インタビューフォーム

2018 年 7 月 （改 訂 第 11 版 ） 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 871319

医薬品インタビューフォーム

日 本 病 院 薬 剤 師 会 のＩＦ記 載 要 領 2013 に準 拠 して作 成 剤 形 点 眼 剤 製 剤 の 規 制 区 分 該 当 しない 規 格 ・ 含 量 ヒ ア レ イ ン 点 眼 液 0 . 1 ％：1mL中 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム1mg含 有 ヒ ア レ イ ン 点 眼 液 0 . 3 ％：1mL中 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム3mg含 有 ヒアレインミニ点 眼液0.1％：1mL中 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム1mg含 有 ヒアレインミニ点 眼液0.3％：1mL中 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム3mg含 有 一 般 名 和 名 ： 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム （JAN） _{洋 名 ： Purified Sodium Hyaluronate （JAN）}

製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬価基準収載・発売年月日 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発 売 年 月 日 ヒ ア レ イ ン 点 眼 液 0 . 1 ％ 2006 年 7 月 21 日 （販売名変更による） 2006 年 12 月 8 日 （販売名変更による） 1995年 6月 12日 ヒ ア レ イ ン 点 眼 液 0 . 3 ％ 2010年 7月 15日 2010年 11月 19日 2010年 11月 29日 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.1％ 2006 年 7 月 21 日 （販売名変更による） 2006 年 12 月 8 日 （販売名変更による） 1995年 6月 12日 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.3％ 開 発 ・製 造 販 売 （輸 入 ）・ 提 携 ・ 販 売 会 社 名 製 造 販 売 元 ：参 天 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情報 担当 者の連絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 参 天 製 薬 株 式 会 社 医 薬 事 業 部 医 薬 情 報 室 TEL：0120-921-839 06-6321-7056 受 付 時 間 ：9 時 ～17 時 （土 ・日 ・祝 日 を除 く） 医 療 関 係 者 向 けホームページ http://www.santen.co.jp/medical-channel/ 本 ＩＦは 2018 年 6 月 改 訂 の添 付 文 書 の記 載 に基 づき作 成 した。 最 新 の添 付 文 書 情 報 は、医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ http://www. pmda.go.jp にてご確 認 ください。 29611 12

ＩＦ利 用 の手 引 きの概 要 －日 本 病 院薬 剤 師会 －

１．医 薬 品 インタビューフォーム作 成 の経 緯

医 療 用 医 薬 品 の基 本 的 な要 約 情 報 として医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 （以 下 、添 付 文 書 と

略 す）がある。医 療 現 場 で医 師 ・薬 剤 師 等 の医 療 従 事 者 が日 常 業 務 に必 要 な医 薬 品 の

適 正 使 用 情 報 を活 用 する際 には、添 付 文 書 に記 載 された情 報 を裏 付 ける更 に詳 細 な情

報 が必 要 な場 合がある。

医 療 現 場 では、当 該 医 薬 品 について製 薬 企 業 の医 薬 情 報 担 当 者 等 に情 報 の追 加 請

求 や質 疑 をして情 報 を補 完 して対 処 してきている。この際 に必 要 な情 報 を網 羅 的 に入 手

するための情 報 リストとしてインタビューフォームが誕 生 した。

昭 和 63 年 に日 本病 院薬 剤 師 会 （以下 、日 病 薬と略 す）学 術 第 ２小 委員会 が「医 薬 品

インタビューフォーム」（以 下 、ＩＦと略 す）の位 置 付け並 びに IF 記 載 様式 を策 定 した。その

後 、医 療 従 事 者 向 け並 びに患 者 向 け医 薬 品 情 報 ニーズの変 化 を受 けて、平 成 10 年 9

月 に日 病薬 学 術第 ３小 委員 会 においてＩＦ記 載要領 の改 訂が行 われた。

更 に 10 年 が経過 し、医薬 品 情 報の創 り手 である製 薬 企 業 、使 い手 である医 療 現 場の

薬 剤 師 、双 方 にとって薬事 ・医 療 環 境 は大 きく変化 したことを受 けて、平 成 20 年 9 月 に日

病 薬 医 薬情 報 委員 会 においてＩＦ記 載要 領 2008 が策 定 された。

IF記 載 要領 2008では、IFを紙 媒 体 の冊子 として提供 する方 式 から、PDF等の電 磁 的 デ

ータとして提 供 すること（e-IF）が原 則 となった。この変 更 にあわせて、添 付 文書 において

「効 能 ・効 果 の追加 」、「警告 ・禁 忌 ・重 要 な基 本 的注 意 の改訂 」などの改 訂があった場 合

に、改 訂 の根 拠 データを追 加 した最 新 版のe-IFが提 供 されることとなった。

最 新 版 のe-IFは、（独 ）医 薬 品 医 療機 器 総合 機 構の医 薬 品情 報 提供 ホームページ

（http://www.info.pmda.go.jp/）から一 括 して入 手可 能 となっている。日 本 病院 薬 剤 師会

では、e-IFを掲 載 する医 薬 品 情 報提 供 ホームページが公 的 サイトであることに配 慮 して、

薬 価 基 準収 載 にあわせてe-IFの情 報 を検 討 する組織 を設 置 して、個 々のIFが添 付 文書

を補 完 する適 正 使 用情 報として適 切 か審 査 ・検 討することとした。

2008 年 より年 4 回のインタビューフォーム検 討 会 を開 催 した中 で指 摘 してきた事 項 を再

評 価 し、製 薬 企 業 にとっても、医 師 ・薬 剤 師 等 にとっても、効 率 の良 い情 報 源 とすることを

考 えた。そこで今 般 、IF 記 載 要 領の一 部改 訂 を行 い IF 記 載 要領 2013 として公 表 する運

びとなった。

２．ＩＦとは

ＩＦは「添 付 文 書 等 の情 報 を補 完 し、薬 剤 師 等 の医 療 従 事 者 にとって日 常 業 務 に必 要

な、医 薬 品 の品 質 管 理のための情 報 、処 方 設 計 のための情 報 、調 剤 のための情 報 、医 薬

品 の適 正 使 用 のための情 報 、薬 学 的 な患 者 ケアのための情 報 等 が集 約 された総 合 的 な

個 別 の医 薬 品 解 説 書 として、日 病 薬 が記 載 要 領 を策 定 し、薬 剤 師 等 のために当 該 医 薬

品 の製 薬企 業 に作 成 及び提 供 を依 頼 している学 術 資 料 」と位 置付 けられる。

ただし、薬 事 法 ・製 薬 企 業 機 密 等 に関 わるもの、製 薬 企 業 の製 剤 努 力 を無 効 にするも

の及 び薬 剤 師 自 らが評 価 ・判 断 ・提 供 すべき事 項 等 はＩＦの記 載 事 項 とはならない。言 い

換 えると、製 薬 企 業 から提 供 されたＩＦは、薬 剤 師 自 らが評 価 ・判 断 ・臨 床 適 応 するととも

に、必 要 な補 完 をするものという認 識 を持 つことを前 提 としている。

［ＩＦの様 式 ］

①規 格 は A4 判 、横 書 きとし、原 則 として 9 ポイント以 上 の字体 （図 表 は除 く）で記 載 し、

一 色 刷 りとする。ただし、添 付 文 書 で赤 枠 ・赤 字 を用 いた場 合には、電 子 媒体 ではこ

れに従 うものとする。

②ＩＦ記 載 要 領に基 づき作 成 し、各 項 目名 はゴシック体 で記 載 する。

③表 紙 の記 載 は統 一 し、表 紙 に続 けて日 病 薬 作 成 の「ＩＦ利 用 の手 引 きの概 要 」の全 文

を記 載 するものとし、2 頁 にまとめる。

［ＩＦの作 成 ］

①ＩＦは原 則 として製 剤 の投 与 経 路別 （内 用 剤 、注射 剤 、外 用 剤 ）に作成 される。

②ＩＦに記 載 する項目 及 び配 列 は日 病 薬が策 定 したＩＦ記 載 要領 に準拠 する。

③添 付 文 書の内 容 を補完 するとのＩＦの主旨 に沿って必 要 な情 報 が記 載 される。

④製 薬 企 業 の機 密 等 に関 するもの、製 薬 企 業 の製 剤 努 力 を無 効 にするもの及 び薬 剤 師

をはじめ医 療 従 事 者自 らが評 価 ・判 断 ・提供 すべき事 項 については記 載 されない。

⑤「医 薬 品 インタビューフォーム記 載 要領 2013」（以 下 、「ＩＦ記 載 要 領 2013」と略 す）によ

り作 成 されたＩＦは、電 子 媒 体 での提 供 を基 本 とし、必 要 に応 じて薬 剤 師 が電 子 媒 体

（PDF）から印 刷 して使 用する。企 業 での製 本 は必須 ではない。

［ＩＦの発 行 ］

① 「ＩＦ記載要領 2013」は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。

② 上記以外の医薬品については、「ＩＦ記載要領 2013」による作成・提供は強制されるも

のではない。

③ 使 用 上 の注 意 の改 訂 、再 審 査 結 果 又 は再 評 価 結 果 （臨 床 再 評 価 ）が公 表 された時

点 並 びに適 応 症 の拡 大 等 がなされ、記 載 すべき内 容 が大 きく変 わった場 合 にはＩＦが

改 訂 される。

３．ＩＦの利 用 にあたって

「IF 記 載 要 領 2013」においては、PDF ファイルによる電 子 媒 体 での提 供 を基本 としてい

る。情 報 を利 用 する薬剤師 は、電 子 媒体 から印 刷 して利 用 することが原 則 である。

電 子 媒 体 のＩＦについては、医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホ

ームページに掲 載 場所 が設 定 されている。

製 薬 企 業 は「医 薬 品 インタビューフォーム作 成 の手 引 き」に従 って作 成 ・提 供 するが、

ＩＦの原 点 を踏 まえ、医 療 現 場 に不 足 している情 報 やＩＦ作 成 時 に記 載 し難 い情 報 等 につ

いては製 薬 企 業の MR 等 へのインタビューにより薬 剤 師 等 自 らが内容 を充 実させ、ＩＦの利

用 性 を高 める必 要 がある。また、随 時 改 訂 される使 用 上 の注 意 等 に関 する事 項 に関 して

は、ＩＦが改 訂 されるまでの間 は、当 該 医 薬 品 の製 薬 企 業 が提 供 する添 付 文 書 やお知 ら

せ文 書 等 、あるいは医 薬品 医 療 機器 情 報 配信 サービス等 により薬 剤 師 等自 らが整 備 する

とともに、ＩＦの使 用 にあたっては、最 新 の添 付 文 書 を医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームペ

ージで確 認 する。

なお、適 正 使 用 や安 全 性 の確 保 の点 から記 載 されている「臨 床 成 績 」や「主 な外 国 で

の発 売 状 況 」に関 する項 目 等 は承 認 事 項 に関 わることがあり、その取 扱 いには十 分 留 意

すべきである。

４．利 用 に際 しての留 意点

ＩＦを薬 剤 師 等 の日 常 業 務 において欠 かすことができない医 薬 品 情 報 源 として活 用 して

頂 きたい。しかし、薬 事 法 や医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード等 による規 制 により、製 薬

企 業 が医 薬 品情 報 として提 供 できる範 囲 には自 ずと限 界 がある。ＩＦは日 病薬 の記 載 要領

を受 けて、当 該 医 薬 品 の製 薬 企 業 が作 成 ・提 供 するものであることから、記 載 ・表 現 には

制 約 を受 けざるを得 ないことを認 識 しておかなければならない。

また製 薬 企 業 は、ＩＦがあくまでも添 付 文 書 を補 完 する情 報 資 材 であり、今 後 インターネ

ットでの公 開 等 も踏 まえ、薬 事 法 上 の広 告 規 制 に抵 触 しないよう留 意 し作 成 されていること

を理 解 して情 報 を活 用 する必 要 がある。 （2013 年 4 月 改 訂 ）

目 次

Ⅰ ． 概 要 に 関 す る 項 目 1.開 発 の経 緯 ---1 2.製 品 の治 療 学 的 ・製 剤 学 的 特 性 ---1 Ⅱ ． 名 称 に 関 す る 項 目 1.販 売 名 ---2 2.一 般 名 --- 2 3.構 造 式 又 は示 性 式 --- 2 4.分 子 式 及 び分 子 量 --- 2 5.化 学 名 （命 名 法 ） --- 2 6.慣 用 名 、別 名 、略 号 、記 号 番 号 --- 2 7.CAS 登 録 番 号 --- 2 Ⅲ ． 有 効 成 分 に 関 す る 項 目 1.物 理 化 学 的 性 質 --- 3 2.有 効 成 分 の各 種 条 件 下 における安 定 性 --- 3 3.有 効 成 分 の確 認 試 験 法 --- 3 4.有 効 成 分 の定 量 法 --- 3 Ⅳ ． 製 剤 に 関 す る 項 目 1.剤 形 --- 4 2.製 剤 の組 成 --- 4 3.用 時 溶 解 して使 用 する製 剤 の調 製 法 --- 5 4.懸 濁 剤 、乳 剤 の分 散 性 に対 する注 意 --- 5 5.製 剤 の各 種 条 件 下 における安 定 性 --- 5 6.溶 解 後 の安 定 性 --- 5 7.他 剤 との配 合 変 化 （物 理 化 学 的 変 化 ） --- 5 8.溶 出 性 --- 5 9.生 物 学 的 試 験 法 --- 5 10.製 剤 中 の有 効 成 分 の確 認 試 験 法 --- 6 11.製 剤 中 の有 効 成 分 の定 量 法 --- 6 12.力 価 --- 6 13.混 入 する可 能 性 のある夾 雑 物 --- 6 14.注 意 が必 要 な容 器 ・外 観 が特 殊 な容 器 に関 する情 報 --- 6 15.刺 激 性 --- 6 16.その他 --- 6 Ⅴ ． 治 療 に 関 す る 項 目 1.効 能 又 は効 果 --- 7 2.用 法 及 び用 量 --- 7 3.臨 床 成 績 --- 7 Ⅵ ． 薬 効 薬 理 に 関 す る 項 目 1.薬 理 学 的 に関 連 ある化 合 物 又 は 化 合 物 群 --- 18 2.薬 理 作 用 --- 18 Ⅶ ． 薬 物 動 態 に 関 す る 項 目 1.血 中 濃 度 の推 移 ・測 定 法 --- 20 2.薬 物 速 度 論 的 パラメータ --- 20 3.吸 収 --- 20 4.分 布 --- 20 5.代 謝 --- 22 6.排 泄 --- 23 7.トランスポーターに関 する情 報 --- 23 8.透 析 等 による除 去 率 --- 23 Ⅷ ． 安 全 性 （使 用 上 の 注 意 等 ）に 関 す る 項 目 1.警 告 内 容 とその理 由 --- 24 2.禁 忌 内 容 とその理 由 （原 則 禁 忌 を含 む） --- 24 3.効 能 又 は効 果 に関 連 する使 用 上 の注 意 と その理 由 --- 24 4.用 法 及 び用 量 に関 連 する使 用 上 の注 意 と その理 由 --- 24 5.慎 重 投 与 内 容 とその理 由 --- 24 6.重 要 な基 本 的 注 意 とその理 由 及 び 処 置 方 法 --- 24 7.相 互 作 用 --- 24 8.副 作 用 --- 24 9.高 齢 者 への投 与 --- 28 10.妊 婦 、産 婦 、授 乳 婦 等 への投 与 --- 28 11.小 児 等 への投 与 --- 28 12.臨 床 検 査 結 果 に及 ぼす影 響 --- 28 13.過 量 投 与 --- 28 14.適 用 上 の注 意 --- 28 15.その他 の注 意 --- 29 16.その他 --- 29 Ⅸ ． 非 臨 床 試 験 に 関 す る 項 目 1.薬 理 試 験 --- 30 2.毒 性 試 験 --- 30

Ⅹ ． 管 理 的 事 項 に 関 す る 項 目 1.規 制 区 分 --- 31 2.有 効 期 間 又 は使 用 期 限 --- 31 3.貯 法 ・保 存 条 件 --- 31 4.薬 剤 取 扱 い上 の注 意 点 --- 31 5.承 認 条 件 等 --- 31 6.包 装 --- 31 7.容 器 の材 質 --- 31 8.同 一 成 分 ・同 効 薬 --- 31 9.国 際 誕 生 年 月 日 --- 31 10.製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び承 認 番 号 --- 32 11.薬 価 基 準 収 載 年 月 日 --- 32 12.効 能 又 は効 果 追 加 、用 法 及 び用 量 変 更 追 加 等 の年 月 日 及 びその内 容 --- 32 13.再 審 査 結 果 、再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその内 容 --- 32 14.再 審 査 期 間 --- 32 15.投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に関 する情 報 --- 32 16.各 種 コード --- 32 17.保 険 給 付 上 の注 意 --- 32 Ⅹ Ⅰ ． 文 献 1.引 用 文 献 --- 33 2.その他 の参 考 文 献 --- 33 Ⅹ Ⅱ ． 参 考 資 料 1.主 な外 国 での発 売 状 況 --- 34 2.海 外 における臨 床 支 援 情 報 --- 34 Ⅹ Ⅲ ． 備 考 1.その他 の関 連 資 料 --- 35

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Ⅰ． 概要に関する 項目

１ ． 開 発 の 経 緯 本 剤 は、鶏 冠 から抽 出 された精 製 ヒアルロン酸 ナトリウムを主 成 分 とする点 眼 剤 である。精 製 ヒアルロン酸 ナトリウムは角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する薬 理 作 用 を有 することが見 出 され、ヒアレイン0.1、ヒアレインミニ0.1、ヒアレインミニ0.3は、 角 結 膜 上 皮 障 害 治 療 用 点 眼 剤 として開 発 され、有 用 性 が認 められた。この ことから、1995年 1月 に承 認 され発 売 に至 り、2003年 再 審 査 が終 了 している。 2006 年 12 月 、ヒアレイン 0.1、ヒアレインミニ 0.1、ヒアレインミニ 0.3 は「医 薬 品 関 連 医 療 事 故 防 止 対 策 の強 化 ・徹 底 について（平 成 16 年 6 月 2 日 付 薬 食 発 第 0602009 号 ）」に基 づき、それぞれ販 売 名 をヒアレイン点 眼 液 0.1％、 ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％、ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％に変 更 した。 また、ヒアレイン点 眼 液 0.3％は 2010 年 7 月 に製 造 販 売 承 認 を取 得 した。 ２ ． 製 品 の 治 療 学 的 ・ 製 剤 学 的 特 性 1． 角 膜 の創 傷 に優 れた治 癒 促 進 効 果 を示 す。 （Ⅵ-２-（2）薬 効 を裏 付 ける試 験 成 績 の項 参 照 ） 2． 保 水 性 にとみ、涙 液 層 の安 定 性 を増 加 させる。 （Ⅵ-２-（2）薬 効 を裏 付 ける試 験 成 績 の項 参 照 ） 3． 眼 球 乾 燥 症 候 群 （ドライアイ）、コンタクトレンズ装 用 等 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 を改 善 する。 （Ⅴ-３-（2）臨 床 効 果 の項 参 照 ） 4． 副 作 用 発 現 率 は 、 1.76 ％ （ 74/4,208 例 ） で あ っ た 【 承 認 時 ま で の 調 査 ： 3.10％（13/420例 ）、使 用 成 績 調 査 ：1.61％（61/3,788例 ）】。 （Ⅷ-８ 副 作 用 の項 参 照 ）

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Ⅱ． 名称に関する 項目

１ ． 販 売 名 (1)和 名 ヒアレイン®点 眼 液 0.1％ ヒアレイン®点 眼 液 0.3％ ヒアレイン®ミニ点 眼 液 0.1％ ヒアレイン®ミニ点 眼 液 0.3％ (2)洋 名

Hyalein®ophthalmic solution 0.1％ Hyalein®ophthalmic solution 0.3％ Hyalein®Mini ophthalmic solution 0.1％ Hyalein®Mini ophthalmic solution 0.3％ (3)名 称 の 由 来 ヒアルロン酸 を意 味 する「ヒア」と角 結 膜 を潤 すという意 味 で「レイン（雨 ）」 を組 み合 わせた。 ２ ． 一 般 名 (1)和 名 （ 命 名 法 ） 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム（JAN） (2)洋 名 （ 命 名 法 ）

Purified Sodium Hyaluronate （JAN） (3)ス テ ム 不 明 ３ ． 構 造 式 又 は 示 性 式 ４ ． 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 ：（C14H20NNaO1 1）n 分 子 量 ：平 均 分 子 量 50 万 ～149 万 ５ ． 化 学 名 （ 命 名 法 ） [→3)-2-Acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-

(1→4)-β-D-glucopyranosyluronic acid-(1→] n （IUPAC）

６ ． 慣 用 名 、 別 名 、 略 号 、 記 号 番 号

DE-069

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Ⅲ． 有効成分に関 する項 目

１ ． 物 理 化 学 的 性 質 (1)外 観 ・ 性 状 白 色 の粉 末 、粒 又 は繊 維 状 の塊 である。 (2)溶 解 性 溶 媒 局 方 の溶 解 性 表 現 水 やや溶 けにくい エタノール（99.5） ほとんど溶 けない アセトン ほとんど溶 けない エーテル ほとんど溶 けない (3)吸 湿 性 吸 湿 性 である (4)融 点 （ 分 解 点 ） 、 沸 点 、 凝 固 点 該 当 資 料 なし (5)酸 塩 基 解 離 定 数 該 当 資 料 なし (6)分 配 係 数 該 当 資 料 なし (7)そ の 他 の 主 な 示 性 値 極 限 粘 度 ：10.0～24.9（dL/g） 分 子 量 ：平 均 分 子 量 50万 ～149万 ２ ． 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 に お け る 安 定 性 各 種 条 件 下 における安 定 性 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 室 温 24ヵ月 ガラス瓶 変 化 なし 15℃ 12ヵ月 ガラス瓶 変 化 なし ３ ． 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 「精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム」による ４ ． 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 「精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム」による

4

-Ⅳ． 製剤に関する 項目

1． 剤 形 (1)投 与 経 路 点 眼 (2)剤 形 の 区 別 、 外 観 及 び 性 状 剤 形 ：水 性 点 眼 剤 規 格 ： ヒアレイン点 眼 液 0.1％ 1mL 中 に 精 製 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 1mgを含 有 する。 ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％ ヒアレイン点 眼 液 0.3％ 1mL 中 に 精 製 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 3mgを含 有 する。 ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％ 性 状 ：無 色 澄 明 の粘 稠 性 のある液 である。 (3)製 剤 の 物 性 粘 度 ： ヒアレイン点 眼 液 0.1％ 3.0～4.0mm2_{/s（30±0.1℃）} ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％ ヒアレイン点 眼 液 0.3％ 17～30mm2_{/s（30±0.1℃）} ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％ (4)識 別 コ ー ド 包 装 を識 別 する情 報 ： ヒ ア レ イ ン 点 眼 液 0 . 1 ％ 、 0 . 3 ％ キャップ天 面 に濃 度 表 示 あり ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％、0.3％ 本 体 およびラベルの色 を区 別 (5)pH、 浸 透 圧 比 、 粘 度 、 比 重 、 安 定 な pH 域 等 pH：6.0～7.0 浸透 圧 比 ：0.9～1.1 (6)無 菌 の 有 無 無 菌 製 剤 である。 ２ ． 製 剤 の 組 成 (1)有 効 成 分 （ 活 性 成 分 ） の 含 量 ヒアレイン点 眼 液 0.1％ 1mL 中 に 精 製 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 1mgを含 有 する。 ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％ ヒアレイン点 眼 液 0.3％ 1mL 中 に 精 製 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 3mgを含 有 する。 ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％ (2)添 加 物 ヒアレイン点 眼 液 0.1％、ヒアレイン点 眼 液 0.3％ 添 加 物 として、イプシロン－アミノカプロン酸 （緩 衝 剤 ）、エデト酸 ナトリウ ム水 和 物 （安 定 化 剤 ）、プロピレングリコール（等 張 化 剤 ）、塩 化 ナトリウム （等 張 化 剤 ）、クロルヘキシジングルコン酸 塩 液 （防 腐 剤 ）、pH 調 節 剤 を 含 有 する。 ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％、ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％ 添 加 物 として、イプシロン－アミノカプロン酸 （緩 衝 剤 ）、エデト酸 ナトリウ ム水 和 物 （安 定 化 剤 ）、塩 化 カリウム（等 張 化 剤 ）、塩 化 ナトリウム（等 張 化 剤 ）、pH 調 節 剤 を含 有 する。

5 (3)添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない ３ ． 用 時 溶 解 し て 使 用 す る 製 剤 の 調 製 法 該 当 しない ４ ． 懸 濁 剤 、 乳 剤 の 分 散 性 に 対 す る 注 意 該 当 しない ５ ． 製 剤 の 各 種 条 件 下 に お け る 安 定 性 ６ ． 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない ７ ． 他 剤 と の 配 合 変 化 （ 物 理 化 学 的 変 化 ） ― ８ ． 溶 出 性 該 当 しない ９ ． 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 試 験 製 剤 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 ヒアレイン 点 眼 液 0.1％、0.3％ 25℃、40％RH 12ヵ月 （継 続 試 験 中 ） 最 終 製 品 （箱 入 り） 変 化 なし※1 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.1％、0.3％ 25℃、60％RH 36ヵ月 苛 酷 試 験 ヒアレイン 点 眼 液 0.1％、0.3％ 60℃ 1ヵ月 5mLプラスチック点 眼 容 器 粘 度 の低 下 が みられた※2 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.1％、0.3％ 27日 アルミピロー包 装 （ラベルあり） 粘 度 の低 下 が みられた※3 ヒアレイン 点 眼 液 0.1％、0.3％ 25℃、1000 lx 120万 lx･hr 5mLプラスチック点 眼 容 器 （ラベルあり） 変 化 なし ※2 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.1％ 0.4mLプラスチック 点 眼 容 器 変 化 なし※4 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.3％ 室 温 、800 lx 変 化 なし ※3 加 速 試 験 ヒアレイン 点 眼 液 0.1％、0.3％ 40℃、25％RH以 下 6ヵ月 最 終 製 品 （箱 入 り） 変 化 なし※1 ヒアレインミニ 点 眼 液 0.1％、0.3％ 40℃、75％RH ＜参 考 ＞ 旧 処 方 における安 定 性 試 験 製 剤 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 ヒアレイン 点 眼 液 0.1％、0.3％ 25℃、60％RH 36ヵ月 最 終 製 品 （箱 入 り） 変 化 なし ※1 ※1 測 定 項 目 ：性 状 、確 認 試 験 、浸 透 圧 比 、pH、粘 度 、不 溶 性 異 物 、不 溶 性 微 粒 子 、無 菌 、含 量 ※2 測 定 項 目 ：性 状 、浸 透 圧 比 、pH、粘 度 、不 溶 性 異 物 、含 量 ※3 測 定 項 目 ：性 状 、確 認 試 験 、浸 透 圧 比 、pH、粘 度 、不 溶 性 異 物 、含 量 ※4 測 定 項 目 ：性 状 、確 認 試 験 、pH、含 量

6 10． 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 「精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 」による 11． 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 「精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 」による 12． 力 価 該 当 しない 13． 混 入 す る 可 能 性 の あ る 夾 雑 物 特 になし 14． 注 意 が 必 要 な 容 器 ・ 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 す る 情 報 Ⅷ-14-2)- (2), (3)参 照 15． 刺 激 性 Ⅸ-2-(4)-2) 参 照 16． そ の 他

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-Ⅴ． 治療に関する 項目

１ ． 効 能 又 は 効 果 下 記 疾 患 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 ・シェーグレン症 候 群 、スティーブンス･ジョンソン症 候 群 、眼 球 乾 燥 症 候 群 （ドライアイ）等 の内 因 性 疾 患 ・術 後 、薬 剤 性 、外 傷 、コンタクトレンズ装 用 等 による外 因 性 疾 患 ２ ． 用 法 及 び 用 量 1回 1滴 、1日 5～6回 点 眼 し、症 状 により適 宜 増 減 する。 なお、通 常 は0.1％製 剤 を投 与 し、重 症 疾 患 等 で効 果 不 十 分 の場 合 には、 0.3％製 剤 を投 与 する。 ３ ． 臨 床 成 績 (1)臨 床 デ ー タ パ ッ ケ ー ジ 該 当 しない (2)臨 床 効 果 国 内 で実 施 された臨 床 試 験 の概 要 は次 のとおりである｡ 二 重 盲 検 試 験 を含 む臨 床 試 験 で、眼 球 乾 燥 症 候 群 （ドライアイ）、シェ ーグレン症 候 群 、コンタクトレンズ装 用 等 種 々の原 因 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 に対 する成 績 は次 のとおりであった。 製 剤 改 善 率 （％）〔改 善 以 上 〕 ヒアレイン点 眼 液 0.1％ 67.5（83/123）1) 3) 7) ヒアレイン点 眼 液 0.3％ 64.6（51/79） 1) 8) ヒアレインミニ点 眼 液 0.1％ 52.1（75/144）2) 4) 5) 7) ヒアレインミニ点 眼 液 0.3％ 76.0（38/50） 6) 8) 1）角 結 膜 上 皮 障 害 に対 す るヒ アルロン酸 点 眼 液 の臨 床 効 果 － 至 適 濃 度 の検 討 － 社 内 資 料 【51602】 2）榛 村 重 人 他 ：あたらしい眼 科 10,611(1993)【51603】 3）北 野 周 作 他 ：日 本 眼 科 紀 要 44,487(1993)【51605】 4）濱 野 孝 他 ：あたらしい眼 科 10,627(1993)【51606】 5）糸 井 素 純 他 ：あたらしい眼 科 10,617(1993)【51607】 6）北 野 周 作 他 ：あたらしい眼 科 10,603(1993)【51608】 7）濱 野 孝 他 ：日 本 コンタクトレンズ学 会 誌 36,57(1994)【51610】 8）重 症 角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する0.3％ ヒアル ロン酸 ナ トリ ウム点 眼 液 の 有 効 性 および安 全 性 ,社 内 資 料 【62493】 (3)臨 床 薬 理 試 験 第 Ⅰ 相 試 験 9) 健 康 成 人 男 性 （6例 ）を対 象 とし1日 目 0.1％、2日 目 0.5％ヒアルロン酸 ナ トリウム点 眼 液 を1回 1滴 、1日 5回 片 眼 （他 眼 は無 処 置 ）に点 眼 した結 果 、 眼 科 検 査 および一 般 検 査 で異 常 は認 められなかった。続 いて3日 目 以 降 0.5％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を片 眼 （他 眼 は無 処 置 ）に1回 1滴 、 1時 間 おきに1日 13回 7日 間 連 続 点 眼 した結 果 、眼 科 検 査 および一 般 検 査 で異 常 は認 められなかった。以 上 の結 果 より、0.5％濃 度 までの安 全 性 、忍 容 性 に問 題 のないことが確 認 された。 9）原 二 郎 ：ヒアルロン酸 点 眼 液 の第 一 相 臨 床 試 験 社 内 資 料 【51601】 注 ）本 剤 の承 認 されている用 法 ・用 量 は0.1および0.3％濃 度 で1回 1滴 、 1日 5～6回 である。

8 (4)探 索 的 試 験 第 Ⅱ 相 試 験1) ドライアイ等 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （150例 ）を対 象 とし、0.05％、 0.1％および0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を1回 1滴 、1日 6回 、4週 間 （びまん性 表 層 角 膜 炎 の場 合 は8週 間 ）点 眼 した結 果 、臨 床 至 適 濃 度 は0.1％であることが示 唆 された。 また、角 結 膜 上 皮 障 害 を重 症 度 別 に層 別 解 析 した結 果 、重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 （角 膜 上 皮 欠 損 ）に対 しては、0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 がより有 効 である可 能 性 が示 された。 注 ）本 剤 の承 認 されている用 法 ・用 量 は0.1％および0.3％で1回 1滴 、1 日 5～6回 である。 目 的 ： 角 膜 上 皮 障 害 に対 するヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の至 適 濃 度 の検 討 試 験 デザイン オープンラベル試 験 対 象 角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （150 例 ） 試 験 方 法 0.05％、0.1％および 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、4 週 間 点 眼 （びまん性 表 層 角 膜 炎 の場 合 は 8 週 間 点 眼 ） 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度 （全} 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、眼 脂 ※ 2：びまん性 表 層 角 膜 炎 、角 膜 上 皮 欠 損 、角 膜 潰 瘍 、角 膜 細 胞 浸 潤 、角 膜 浮 腫 、結 膜 充 血 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Kruskal -Wallisの H検 定 0.05％ 例 数 （％） 6 （13.6） 16 （36.4） 16 （36.4） 3 （6.8） 3 （6.8） 44 （100） 22/44 （50.0） not significant (p=0.5925) 0.1％ 例 数 _{（％） （20.9）} 9 _（46.5） 20 _（9.3） 4 _（16.3） 7 _（7.0） 3 _（100） 43 _（67.4） 29/43 0.3％ 例 数 _{（％） （13.2）} 7 _（49.1） 26 _（13.2） 7 _（24.5） 13 _（0） 0 _（100） 53 _（62.3） 33/53 濃 度 間 に有 意 な差 は認 められなかったが、0.1％群 の改 善 率 が最 も高 かった。 概 括 安 全 度 副 作 用 なし 軽 度 副 作 用 中 等 度 副 作 用 重 度 副 作 用 合 計 副 作 用 発 現 率 Kruskal -Wallisの H検 定 0.05％ 例 数 _{（％） （95.9）} 47 _（2.0） 1 _（2.0） 1 _（0） 0 _（100） 49 _（4.1） 2/49 not significant (p=0.7515) 0.1％ 例 数 （％） 43 （97.7） 0 （0） 1 （2.3） 0 （0） 44 （100） 1/44 （2.3） 0.3％ 例 数 （％） 53 （94.6） 2 （3.6） 1 （1.8） 0 （0） 56 （100） 3/56 （5.4） 濃 度 間 に有 意 な差 は認 められなかったが、0.1％群 の副 作 用 発 現 率 が最 も低 かった。 0.05％群 では「流 涙 ・充 血 」、「刺 激 症 状 （しみる）」が各 1例 、0.1％群 では「かさかさする」が1例 、 0.3％群 では「かゆみ」が2例 、「異 物 感 （しみる）」が1例 認 められた。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 有 用 と は言 え ない 使 用 に 耐 えな い 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Kruskal -Wallisの H検 定 0.05％ 例 数 （％） 6 （13.6） 18 （40.9） 14 （31.8） 6 （13.6） 0 （0） 44 （100） 24/44 （54.5） not significant (p=0.8351) 0.1％ 例 数 （％） 5 （11.6） 24 （55.8） 6 （14.0） 7 （16.3） 1 （2.3） 43 （100） 29/43 （67.4） 0.3％ 例 数 _{（％） （11.3）} 6 _（47.2） 25 _（22.6） 12 _（18.9） 10 _（0） 0 _（100） 53 _（58.5） 31/53 濃 度 間 に有 意 な差 は認 められなかった。 1）角 結 膜 上 皮 障 害 に対 するヒアルロン酸 点 眼 液 の臨 床 効 果 －至 適 濃 度 の検 討 － 社 内 資 料 【51602】

9 -(5)検 証 的 試 験 1)無 作 為 化 平 行 用 量 反 応 試 験 （ 第 Ⅱ 相 試 験 ）1 0) ドライアイ症 状 を呈 する成 人 （各 群 12例 ）を対 象 とし、基 剤 、0.05％、 0.1％および0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を単 回 点 眼 し、非 侵 襲 的 涙 液 層 破 壊 時 間 を指 標 に比 較 検 討 した結 果 、臨 床 有 効 濃 度 は0.1％ 以 上 であると考 えられた。また、0.1％以 上 の濃 度 で点 眼 後 3時 間 まで作 用 が持 続 することが示 唆 され、1日 の点 眼 回 数 は5～6回 が妥 当 であると 考 えられた。 注 ）本 剤 の承 認 されている用 法 ・用 量 は0.1％および0.3％で1回 1滴 、1 日 5～6回 である。 目 的 ： ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の有 効 濃 度 および点 眼 回 数 決 定 のための持 続 時 間 の検 討 試 験 デザイン 封 筒 法 による臨 床 薬 理 試 験 対 象 綿 糸 法 （フェノールレッド法 、15 秒 値 ）で、15mm 以 下 の涙 液 の少 ない成 人 （各 群 12 例 ） 試 験 方 法 基 剤 、0.05％、0.1％および 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を無 作 為 に 4 期 に分 けて 1 滴 を両 眼 に単 回 点 眼 。4 剤 の点 眼 は 1 週 間 以 上 の間 隔 をあけて実 施 。 主 な評 価 項 目 点 眼 前 、点 眼 後 5、15、30、60、120、180 分 の NIBUT（非 侵 襲 的 涙 液 層 破 壊 時 間 ） 結 果 (ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 によるNIBUTの変 化 ) (ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 によるNIBUTの延 長 ) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *：p＜0.05,点 眼 前 との比 較 *：p＜0.05,基 剤 との比 較 平 均 値 ±標 準 誤 差 （n=12） （Duncanの多 重 範 囲 検 定 ） 涙 液 の安 定 性 の指 標 であるNIBUT（非 侵 襲 的 涙 液 層 破 壊 時 間 ）を測 定 した結 果 、点 眼 前 と比 較 し、0.1％および0.3％群 では点 眼 後 5分 ～3時 間 までの全 ての測 定 時 点 において有 意 な延 長 が認 められた。また、基 剤 との比 較 では、0.1％群 では点 眼 後 1時 間 まで、0.3％群 では点 眼 後 3時 間 ま で有 意 な延 長 が認 められた。 10）濱 野 孝 他 ：日 本 眼 科 学 会 雑 誌 97,928(1993)【51619】

10 -2)比 較 試 験 （ 第 Ⅲ 相 試 験 ） 人 工 涙 液 型 基 剤 と の 比 較 試 験 2) ドライアイに伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （104例 208眼 ）を対 象 とし、0.1％ヒ アルロン酸 ナトリウム点 眼 液 および基 剤 を、それぞれ片 眼 に1回 1滴 、1日 6回 、4週 間 点 眼 した結 果 、角 結 膜 上 皮 障 害 に対 し、0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 は、人 工 涙 液 型 基 剤 に比 べて有 効 であることが示 唆 さ れた。 目 的 ： 角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の有 効 性 ・安 全 性 および有 用 性 の検 討 試 験 デザイン 人 工 涙 液 型 基 剤 対 照 二 重 盲 検 両 眼 比 較 試 験 対 象 角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （シェーグレン症 候 群 、スティーブンス・ジョンソン症 候 群 を含 む） （104 例 208 眼 ） 試 験 方 法 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を片 眼 に、人 工 涙 液 型 基 剤 を他 眼 にそれぞれ 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、4 週 間 点 眼 （両 点 眼 液 ともに防 腐 剤 を含 まない 1 回 使 いきりタイプの製 剤 を使 用 ） 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：眼 の疲 れ、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、眼 脂 、かゆみ、他 ※2：フルオレセイン染 色 、ローズベンガル染 色 、結 膜 充 血 、他 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Wilcoxonの 符 号 付 順 位 和 検 定 HA群 例 数 （％） 15 （16.5） 32 （35.2） 22 （24.2） 20 （22.0） 2 （2.2） 91 （100） 47/91 （51.6） P＜0.05 （p=0.0134） P群 例 数 _{（％） （7.7）} 7 _（34.1） 31 _（26.4） 24 _（19.8） 18 _（12.1） 11 _（100） 91 _（41.8） 38/91 HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、P群 ：基 剤 群 改 善 率 （改 善 以 上 ）は、HA群 で51.6％、P群 では41.8％とHA群 が有 意 に高 かった。 概 括 安 全 度 両 群 間 に有 意 な差 は認 められなかった（p=0.5000、Wilcoxonの符 号 付 順 位 和 検 定 ）。 102例 （シェーグレン症 候 群 ：42例 、スティーブンス・ジョンソン症 候 群 ：1例 、ドライアイ：59例 ）のう ち、HA群 では中 等 度 副 作 用 2例 （「結 膜 浮 腫 」、「アレルギー性 結 膜 炎 」）が認 められ、副 作 用 発 現 率 は2.0％（2/102例 ）、P群 では副 作 用 は認 められなかった。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 どちら とも言 えない 有 用 と 思 わ れない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Wilcoxonの 符 号 付 順 位 和 検 定 HA群 例 数 _{（％） （16.5）} 15 _（35.2） 32 _（24.2） 22 _（22.0） 20 _（2.2） 2 _（100） 91 _（51.6） 47/91 P＜0.05 （p=0.0134） P群 例 数 _{（％） （7.7）} 7 _（34.1） 31 _（26.4） 24 _（19.8） 18 _（12.1） 11 _（100） 91 _（41.8） 38/91 HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、P群 ：基 剤 群 有 用 率 （有 用 以 上 ）は、HA群 で51.6％、P群 では41.8％とHA群 が有 意 に高 かった。 2）榛 村 重 人 他 ：あたらしい眼 科 10,611(1993)【51603】、他

11 -グ ル タ チ オ ン と の 比 較 試 験3 ) ドライアイ等 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （115例 ）を対 象 とし、0.1％ヒア ルロン酸 ナトリウム点 眼 液 、および2％グルタチオン点 眼 液 を1回 1滴 、1日 5回 、4週 間 点 眼 した結 果 、0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 は、2％グ ルタチオン点 眼 液 に比 べ、角 結 膜 上 皮 障 害 に対 し有 用 かつ安 全 である ことが示 唆 された。 目 的 ： 角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の臨 床 効 果 の検 討 試 験 デザイン 封 筒 法 によるグルタチオン点 眼 液 対 照 象 比 較 試 験 対 象 角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （シェーグレン症 候 群 、スティーブンス・ジョンソン症 候 群 を含 む）（115 例 ） 試 験 方 法 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 および 2％グルタチオン点 眼 液 をそれぞれ 1 回 1 滴 、1 日 5 回 、 4 週 間 点 眼 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、その他 ※2：角 結 膜 上 皮 障 害 度 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 HA群 例 数 （％） 21 （37.5） 19 （33.9） 11 （19.6） 3 （5.4） 2 （3.6） 56 （100） 40/56 （71.4） P＜0.01 （p=0.0001） GSH 群 例 数 （％） 6 （11.1） 11 （20.4） 10 （18.5） 17 （31.5） 10 （18.5） 54 （100） 17/54 （31.5） HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、GSH群 ：2％グルタチオン群 改 善 率 （改 善 以 上 ）は、HA群 で71.4％、GSH群 では31.5％と有 意 差 が認 められた。 評 価 判 定 の1つである他 覚 所 見 において、HA群 の改 善 率 （改 善 以 上 ）は85.7％（42/49例 ）、GSH 群 は32.6％（14/43例 ）で、HA群 で有 意 な改 善（p＜0.01、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）を示 した。 また自 覚 症 状 については、HA群 の改 善 率 （改 善 以 上 ）は78.0％（39/50例 ）、GSH群 は30.3％ （13/43例 ）で、HA群 で有 意 な改 善（p＜0.01、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）を示 した。 概 括 安 全 度 両 群 間 に有 意 な差 は認 められなかった（p=0.0917、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）。 HA群 では、軽 度 副 作 用 1例 「点 眼 直 後 しみる」が認 められ、副 作 用 発 現 率 は1.8％（1/55例 ）であ った。GSH群 では、中 等 度 副 作 用 3例 （「点 眼 後 の充 血 」、「結 膜 びらん」および「点 眼 直 後 の眼 痛 」）、軽 度 副 作 用 2例 （「角 膜 びらん」、「点 眼 直 後 のかすみ」）が認 められ、副 作 用 発 現 率 は 9.1％（5/55例 ）であった。 いずれの群 も臨 床 上 問 題 となるような重 篤 な副 作 用 は認 められなかった。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 どちら とも言 えない 有 用 と 思 われ ない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 HA群 例 数 （％） 21 （38.2） 19 （34.5） 10 （18.2） 4 （7.3） 1 （1.8） 55 （100） 40/55 （72.7） P＜0.01 （p=0.0001） GSH 群 例 数 （％） 6 （11.5） 10 （19.2） 9 （17.3） 19 （36.5） 8 （15.4） 52 （100） 16/52 （30.8） HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、GSH群 ：2％グルタチオン群 有 用 率 （有 用 以 上 ）は、HA群 72.7％、GSH群 30.8％で、HA群 の方 が有 意 に高 かった。 3）北 野 周 作 他 ：日 本 眼 科 紀 要 44,487(1993)【51605】

12 -コ ン タ ク ト レ ン ズ 装 用 者 を 対 象 と し た 比 較 試 験5) コンタクトレンズ装 用 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （51例 ）を対 象 とし、コン タクトレンズを装 用 したまま0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 および基 剤 （ともに防 腐 剤 なし）を1回 1滴 、1日 6回 、2週 間 点 眼 した結 果 、0.1％ヒア ルロン酸 ナトリウム点 眼 液 は、コンタクトレンズ装 用 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 に対 し、装 用 したままの点 眼 で有 効 であることが示 唆 された。 目 的 ：コンタクトレンズ（CL）装 用 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の有 効 性 ・安 全 性 および有 用 性 の検 討 試 験 デザイン プラセボ対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 対 象 CL 装 用 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （51 例 ：ソフト CL 装 用 者 5 例 、ハード CL 装 用 者 46 例 ） 試 験 方 法 コンタクトレンズを装 用 したまま、0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 および基 剤 をそれぞれ 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、2 週 間 点 眼 （両 点 眼 液 ともに防 腐 剤 を含 まない 1 回 使 いきりタイプの製 剤 を使 用 ） 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：コンタクトの調 子 が悪 い、疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、充 血 、その他 ※2：フルオレセイン染 色 、充 血 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 HA群 例 数 （％） 6 （25.0） 6 （25.0） 9 （37.5） 3 （12.5） 0 （0） 24 （100） 12/24 （50.0） P＜0.05 （p=0.0337） P群 例 数 （％） 0 （0） 7 （30.4） 9 （39.1） 5 （21.7） 2 （8.7） 23 （100） 7/23 （30.4） HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、P群 ：基 剤 群 改 善 率 （改 善 以 上 ）は、HA群 で50.0％、P群 では30.4％と有 意 差 が認 められた。 評 価 判 定 の1つである他 覚 所 見 （角 膜 フルオレセイン染 色 スコアおよび球 結 膜 充 血 スコア）におい て、HA群 の改 善 率 （改 善 以 上 ）は66.6％（16/24例 ）、P群 は34.8％（8/23例 ）で、HA群 で有 意 な 改 善（p＜0.01、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）を示 した。 また自 覚 症 状 については、両 群 ともに投 与 開 始 時 に比 べて改 善 を認 めたが、両 群 間 に有 意 差 は なかった（p=0.8022、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）。 概 括 安 全 度 両 群 ともに副 作 用 は認 められなかった（副 作 用 発 現 率 HA群 ：0％（0/25例 ）、P群 ：0％（0/25 例 ）。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 どちら とも言 えない 有 用 と 思 われ ない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 HA群 例 数 （％） 6 （25.0） 6 （25.0） 9 （37.5） 3 （12.5） 0 （0） 24 （100） 12/24 （50.0） P＜0.1 （p=0.0543） P群 例 数 （％） 0 （0） 7 （31.8） 9 （40.9） 5 （22.7） 1 （4.5） 22 （100） 7/22 （31.8） HA群 ：0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム群 、P群 ：基 剤 群 有 用 率 （有 用 以 上 ）は、HA群 50.0％、P群 31.8％で、HA群 の方 が有 用 性 が高 い傾 向 を示 した。 5）糸 井 素 純 他 ：あたらしい眼 科 10,617(1993)【51607】

13 -3)安 全 性 試 験 長 期 投 与 試 験 ドライアイ等 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （31例 ）を対 象 とし、0.1％ヒアル ロン酸 ナトリウム点 眼 液 を1回 1滴 、1日 6回 、6ヵ月 以 上 連 続 点 眼 した結 果 、長 期 点 眼 においても有 用 かつ安 全 であることが示 唆 された。 目 的 ： 角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の長 期 点 眼 における有 効 性 、安 全 性 および 有 用 性 の検 討 試 験 デザイン オープンラベル長 期 点 眼 試 験 対 象 角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （31 例 ） 試 験 方 法 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、27 週 ～65 週 連 続 点 眼 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、眼 脂 ※2：びまん性 表 層 角 膜 炎 、角 膜 上 皮 欠 損 、角 膜 潰 瘍 、角 膜 細 胞 浸 潤 、角 膜 浮 腫 、結 膜 充 血 結 果 全 般 改 善 度 投 与 期 間 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） 27～39週 0 2 0 0 0 2 100％ 40～52週 0 2 4 0 1 7 28.6％ 53～65週 4 9 9 0 0 22 59.1％ 合 計 4 13 13 0 1 31 54.8％ 全 般 改 善 度 は54.8％（17/31例 ）であった。 概 括 安 全 度 副 作 用 は軽 度 副 作 用 1例 「異 物 感 」が認 められ、副 作 用 発 現 率 は3.2％（1/31例 ）であった。 有 用 度 投 与 期 間 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 有 用 と は言 え ない 使 用 に耐 え ない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） 27～39週 0 2 0 0 0 2 100％ 40～52週 0 2 4 1 0 7 28.6％ 53～65週 4 9 8 1 0 22 59.1％ 合 計 4 13 12 2 0 31 54.8％ 有 用 率 （有 用 以 上 ）は、54.8％（17/31例 ）であった。

14 -防 腐 剤 （ ベ ン ザ ル コ ニ ウ ム 塩 化 物 ） の 影 響 点 状 角 膜 上 皮 障 害 患 者 （55例 ）を対 象 とし、防 腐 剤 （ベンザルコニウム 塩 化 物 ）の有 無 による2種 類 の0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を1回 1 滴 、原 則 として1日 6回 、8週 間 以 上 点 眼 した結 果 、両 群 間 で有 効 性 、安 全 性 に有 意 差 は認 められなかった。7) また、重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 （角 膜 上 皮 欠 損 および重 症 のびまん性 表 層 角 膜 炎 ）（46例 ）を対 象 とし、防 腐 剤 （ベンザルコニウム塩 化 物 ）の有 無 による2種 類 の0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を1回 1滴 、1日 6回 4 週 間 点 眼 した結 果 、両 群 間 で有 効 性 、安 全 性 に有 意 差 は認 められなか った。 目 的 ： 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の有 効 性 、安 全 性 および有 用 性 に対 する防 腐 剤 （ベンザルコニウム塩 化 物 ）の有 無 による影 響 の検 討 試 験 デザイン 防 腐 剤 （ベンザルコニウム塩 化 物 ）の有 無 の違 いによる点 眼 液 を用 いた二 重 盲 検 比 較 試 験 対 象 点 状 角 膜 上 皮 障 害 患 者 （55 例 ） 試 験 方 法 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 （防 腐 剤 なし）および 0.1％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 （ベン ザルコニウム塩 化 物 あり）をそれぞれ 1 回 1 滴 、原 則 として 1 日 6 回 、8 週 間 以 上 点 眼 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、眼 脂 ※2：フルオレセイン染 色 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 防 腐 剤 なし群 例 数 （％） 1 （4.3） 12 （52.2） 1 （4.3） 6 （26.1） 3 （13.0） 23 （100） 13/23 （56.5） not significant （p=0.5239） 防 腐 剤 あり群 例 数 （％） 4 （16.7） 10 （41.7） 1 （4.2） 7 （29.2） 2 （8.3） 24 （100） 14/24 （58.3） 両 群 間 で有 意 な差 は認 められなかった。 評 価 判 定 の1つである他 覚 所 見 （フルオレセイン染 色 による点 状 角 膜 上 皮 障 害 スコア）において、 防 腐 剤 の有 無 に関 わらず両 群 のスコアは投 与 前 後 で有 意 に減 少 した（p<0.01、Wilcoxonの符 号 付 順 位 和 検 定 ）。一 方 、群 間 の比 較 では有 意 差 は認 められなかった（p=0.9251、Wilcoxonの順 位 和 検 定 ）。 自 覚 症 状 では、全 ての項 目 において投 与 前 後 で有 意 に改 善 するものは認 められなかった が、最 も強 い自 覚 症 状 については、防 腐 剤 の有 無 に関 わらず投 与 前 後 で有 意 に減 少 した（防 腐 剤 なし群 p=0.0137、21例 、防 腐 剤 あり群 p=0.0012、21例 、Wilcoxonの符 号 付 順 位 和 検 定 ）。しかし、群 間 の比 較 においては有 意 な差 は認 められなかった（Wilcoxonの順 位 和 検 定 P=0.4016）。 概 括 安 全 度 両 群 の副 作 用 の発 現 率 に有 意 差 は認 められなかった（Wilcoxonの順 位 和 検 定 P=0.5635）。 防 腐 剤 なし群 では、軽 度 副 作 用 1例 「そう痒 感 、流 涙 および眼 脂 」、中 等 度 副 作 用 1例 「刺 激 症 状 および充 血 」が認 められ、副 作 用 発 現 率 は8.0％（2/25例 ）であった。防 腐 剤 あり群 では、中 等 度 副 作 用 1例 「そう痒 感 および眼 瞼 腫 脹 」が認 められ、副 作 用 発 現 率 は3.8％（1/26例 ）であった。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 有 用 と は言 え ない 使 用 に耐 えない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Wilcoxonの 順 位 和 検 定 防 腐 剤 なし群 例 数 （％） 1 （4.3） 12 （52.2） 6 （26.1） 4 （17.4） 0 （0） 23 （100） 13/23 （56.5） not significant （p=0.5160） 防 腐 剤 あり群 例 数 （％） 4 （16.7） 10 （41.7） 7 （29.2） 3 （12.5） 0 （0） 24 （100） 14/24 （58.3） 両 群 間 で有 意 な差 は認 められなかった。 7）濱 野 孝 他 ：日 本 コンタクトレンズ学 会 誌 36,57(1994)【51610】、他

15 -目 的 ： 重 症 角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の有 効 性 および安 全 性 の検 討 試 験 デザイン オープンラベル試 験 対 象 難 治 性 の角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （46 例 ） 試 験 方 法 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 （防 腐 剤 なし）および 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 （防 腐 剤 ：ベンザルコニウム塩 化 物 あり）をそれぞれ 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、4 週 間 点 眼 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、眼 脂 ※2：びまん性 表 層 角 膜 炎 、角 膜 上 皮 欠 損 、角 膜 潰 瘍 、角 膜 細 胞 浸 潤 、角 膜 浮 腫 、結 膜 充 血 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） Ｕ検 定 防 腐 剤 なし群 例 数 （％） 6 （30.0） 9 （45.0） 3 （15.0） 2 （10.0） 0 （0） 20 （100） 15/20 （75.0） not significant （p=0.7598） 防 腐 剤 あり群 例 数 （％） 7 （26.9） 11 （42.3） 6 （23.1） 2 （7.7） 0 （0） 26 （100） 18/26 （69.2） 両 群 間 で有 意 な差 は認 められなかった。 概 括 安 全 度 両 群 の副 作 用 の発 現 率 に有 意 差 は認 められなかった（Ｕ検 定 P=0.2729）。 防 腐 剤 なし群 では、軽 度 副 作 用 1例 （「かゆみ」）が認 められ、副 作 用 発 現 率 は5.0％（1/20例 ）であ った。防 腐 剤 あり群 では、副 作 用 は認 められなかった。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 有 用 と は言 え ない 使 用 に耐 え ない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） Ｕ検 定 防 腐 剤 なし群 例 数 （％） 8 （40.0） 6 （30.0） 4 （20.0） 2 （10.0） 0 （0） 20 （100） 14/20 （70.0） not significant （p=0.6670） 防 腐 剤 あり群 例 数 （％） 8 （30.8） 10 （38.5） 5 （19.2） 3 （11.5） 0 （0） 26 （100） 18/26 （69.2） 両 群 間 で有 意 な差 は認 められなかった。

16 -4)患 者 ・ 病 態 別 試 験 難 治 性 ・重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 患 者6 ) 難 治 性 または重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （35 例 ）を対 象 とし、0.3％ヒ アルロン酸 ナトリウム点 眼 液 1 回 1 滴 、1 日 6 回 4 週 間 点 眼 した結 果 、 難 治 性 または重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 に対 し、0.3％ヒアルロン酸 ナトリウ ム点 眼 液 は有 効 かつ安 全 であることが示 唆 された。 (6)治 療 的 使 用 1)使 用 成 績 調 査 ・ 特 定 使 用 成 績 調 査 （ 特 別 調 査 ） ・ 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 （ 市 販 後 臨 床 試 験 ） 使 用 成 績 調 査 1995 年 1 月 20 日 ～1999 年 1 月 19 日 に本 剤 の使 用 成 績 調 査 を実 施 したところ、全 国 619 施 設 、4,112 例 の症 例 が収 集 できた。 有 効 性 については、主 治 医 判 定 の全 般 改 善 度 「改 善 、不 変 、悪 化 」の 3 段 階 のうち改 善 を有 効 としたところ、有 効 性 解 析 対 象 症 例 （n=3,735）に おける有 効 率 は 91.8％（3,427/3,735 例 ）であった。承 認 時 までの臨 床 試 験 の有 効 率 62.4％（247/396 例 ）と比 較 して有 意 に高 かった（p<0.001、 χ2_{検 定 ）が、承 認 時 迄 の調 査 と使 用 成 績 調 査 とでは判 定 基 準 が異 なる} ため単 純 に比 較 することはできない。 目 的 ： 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 の難 治 性 または重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 に対 する有 効 性 、安 全 性 およ び有 用 性 の検 討 試 験 デザイン オープンラベル試 験 対 象 難 治 性 または重 症 の角 結 膜 上 皮 障 害 患 者 （35 例 ） 試 験 方 法 0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を 1 回 1 滴 、1 日 6 回 、4 週 間 点 眼 （防 腐 剤 を含 まない 1 回 使 いきりタイプの製 剤 を使 用 ） 主 な評 価 項 目 ①全 般 改 善 度 （自 覚 症 状※1_{、他 覚 所 見}※2 _{を総 合 的 に判 断 し判 定 ）、②概 括 安 全 度 、③有 用 度} （全 般 改 善 度 、概 括 安 全 度 から判 定 ） ※1：疼 痛 、異 物 感 、乾 燥 感 、羞 明 、かすみ、流 涙 、他 ※2：角 結 膜 上 皮 障 害 度 結 果 全 般 改 善 度 著 明 改 善 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 合 計 改 善 率 （改 善 以 上 ） 例 数 （％） 19 （63.3） 4 （13.3） 0 （0） 6 （20.0） 1 （3.3） 30 （100） 23/30 （76.7） 改 善 率 （改 善 以 上 ）は、76.7％（23/30例 ）であった。 評 価 判 定 の1つである自 覚 症 状 改 善 度 は73.9％（17/23例 ）、他 覚 所 見 改 善 度 は82.6％（19/23 例 ）であった。診 断 名 別 にみると、遷 延 性 角 膜 上 皮 欠 損 での改 善 率 （改 善 以 上 ）は、76.5％ （13/17例 ）であり、その他 のびまん性 表 層 角 膜 炎 ・角 膜 びらんでは、76.9％（10/13例 ）であった。 概 括 安 全 度 副 作 用 は軽 度 副 作 用 1例 「かゆみ」が認 められ、副 作 用 発 現 率 は2.9％（1/35例 ）であった。 有 用 度 極 めて 有 用 有 用 やや 有 用 どちら とも言 えない 有 用 と は思 わ れない 合 計 有 用 率 （有 用 以 上 ） 例 数 （％） 18 （60.0） 5 （16.7） 0 （0） 6 （20.0） 1 （3.3） 30 （100） 23/30 （76.7） 有 用 率 （有 用 以 上 ）は、76.7％（23/30例 ）であった。 6）北 野 周 作 他 ：あたらしい眼 科 10,603(1993)【51608】

17 -安 全 性 解 析 対 象 症 例 中 における副 作 用 発 現 症 例 率 は 1.61％ （61/3,788 例 ）であった（Ⅷ-8 の項 参 照 ）。 特 別 調 査 ： 長 期 使 用 に 関 す る 調 査 シェーグレン症 候 群 、スティーブンス・ジョンソン症 候 群 、眼 球 乾 燥 症 候 群 等 の内 因 性 疾 患 に伴 う角 結 膜 上 皮 障 害 においては長 期 に使 用 され る可 能 性 があるため、標 準 観 察 期 間 を1年 間 とする長 期 使 用 に関 する特 別 調 査 を実 施 した。 有 効 性 については、主 治 医 判 定 の全 般 改 善 度 「改 善 、不 変 、悪 化 」の3 段 階 のうち改 善 を有 効 としたところ、有 効 性 解 析 対 象 症 例 （n=303）にお ける有 効 率 は86.5％（262/303例 ）であった。承 認 時 までの長 期 投 与 試 験 の有 効 率 58.5％（24/41例 ）と比 較 して有 意 に高 かった（p<0.001、χ2 検 定 ）が、承 認 時 迄 の調 査 と使 用 成 績 調 査 とでは判 定 基 準 が異 なるた め単 純 に比 較 することはできない。観 察 時 期 における有 効 率 は、観 察 期 間 が長 くなるに従 って上 昇 し、安 全 かつ効 果 の認 められる症 例 に対 し、 長 期 に投 与 されたと考 えられた。 安 全 性 解 析 対 象 症 例 （n=324）における副 作 用 発 現 症 例 率 は3.09％ （10/324例 ）であり、承 認 時 迄 の長 期 投 与 試 験 の副 作 用 発 現 症 例 率 2.44％（1/41例 ）と比 較 して有 意 な差 は認 められなかった。また、使 用 成 績 調 査 の副 作 用 発 現 症 例 率 1.61％（61/3,788例 ）と比 較 しても有 意 な差 は認 められなかった。主 な副 作 用 の種 類 は、眼 瞼 そう痒 感 3件 、眼 刺 激 （症 状 ）3件 、眼 瞼 炎 2件 であり、長 期 使 用 において副 作 用 の種 類 に特 徴 的 なものは認 められなかった。副 作 用 発 現 までの平 均 投 与 期 間 は28.6 日 であった。 観 察 期 間 毎 の有 効 率 観 察 期 間 症 例 数 有 効 例 数 有 効 率 （％） 投 与 開 始 1ヵ月 165 122 73.9 投 与 開 始 3ヵ月 224 168 75.0 投 与 開 始 6ヵ月 213 177 83.1 投 与 開 始 9ヵ月 184 157 85.3 投 与 開 始 12ヵ月 172 150 87.2 2)承 認 条 件 と し て 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 し た 試 験 の 概 要 該 当 しない

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-Ⅵ． 薬効薬理に関 する項 目

１ ． 薬 理 学 的 に 関 連 あ る 化 合 物 又 は 化 合 物 群 グルタチオン、コンドロイチン硫 酸 エステルナトリウム ２ ． 薬 理 作 用 (1)作 用 部 位 ・ 作 用 機 序 作 用 部 位 ：角 結 膜 上 皮 の障 害 部 位 で作 用 する。 作 用 機 序 ：ヒアルロン酸 ナトリウムはフィブロネクチンと結 合 し、その作 用 を 介 して角 膜 上 皮 細 胞 の接 着 、伸 展 を促 進 すると考 えられる 1 1, 12 )_{。またその分 子 内 に多 数 の水 分 子 を保 持 することによっ} て優 れた保 水 性 を示 す1 3)_。 (2)薬 効 を 裏 付 け る 試 験 成 績 1)角 膜 上 皮 創 傷 治 癒 促 進 作 用 （ ウ サ ギ ）14) 角 膜 上 皮 層 と上 皮 下 の基 底 膜 を同 時 に外 科 的 に剥 離 した重 症 な角 膜 上 皮 剥 離 モデルにおいて、0.1～0.5％ヒアルロン酸 ナトリウムの点 眼 は基 剤 に対 し剥 離 24時 間 後 より有 意 な創 傷 面 積 の減 少 が認 められた （p<0.01,0.05、Dunnett多 重 比 較 検 定 ）。 外 科 的 角 膜 上 剥 離 モデルの角 膜 上 皮 創 傷 面 積 の経 時 変 化 n=8 mean±S.E. *：p<0.05, **：p<0.01 vs 基 剤 Dunnett多 重 比 較 検 定 2)角 膜 上 皮 細 胞 の 伸 展 促 進 作 用 （in vitro）1 5) ウサギ角 膜 片 を用 い上 皮 細 胞 層 の伸 展 作 用 を検 討 した結 果 、ヒアルロ ン酸 ナトリウムは対 照 群 （培 養 液 のみ）と比 較 して有 意 に角 膜 上 皮 の伸 展 を促 進 したが、他 のグリコサミノグリカンでは認 められなかった（p<0.01、 Dunnett多 重 比 較 検 定 ）。 各 種 グリコサミノグリカンの角 膜 上 皮 伸 展 に対 する効 果 グリコサミノグリカン（1mg/mL） 角 膜 上 皮 伸 展 長 （_μm） control 441±21 精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム 593±23** コンドロイチン 419±38 コンドロイチン硫 酸 エステルナトリウム 423±59 ケラタン硫 酸 ナトリウム 447±34 ヘパラン硫 酸 ナトリウム 181± 6**

n=6 mean±S.E. **：p<0.01 vs control Dunnett多 重 比 較 検 定 ○：基 剤 ●：0.01％

- 19 - 3)保 水 作 用 （in vitro）13) 寒 天 平 板 を用 い保 水 作 用 を検 討 した結 果 、水 分 蒸 発 による重 量 減 少 は、0.1％～1.0％ヒアルロン酸 ナトリウムでは濃 度 依 存 的 に認 められ、 0.1％濃 度 で滴 下 0.5～1時 間 後 、0.5および1.0％濃 度 では0.5～4時 間 後 まで基 剤 に対 して有 意 差 が認 められた（p<0.05,0.01、 Scheffé多 重 比 較 ）。 4)涙 液 層 安 定 化 作 用10) ドライアイ症 状 を呈 する成 人 （n=12）を対 象 とし0.05～0.3％ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 を1回 1滴 単 回 投 与 し、涙 液 の安 定 性 の指 標 である非 侵 襲 的 涙 液 層 破 壊 時 間 を測 定 した結 果 、0.1および0.3％濃 度 で点 眼 3 時 間 後 まで点 眼 前 に比 べ有 意 な延 長 が認 められた（p<0.05、Duncanの 多 重 範 囲 検 定 ）。 n=12 mean±S.E. *：p<0.05 Duncanの多 重 範 囲 検 定 (3)作 用 発 現 時 間 ・ 持 続 時 間 Ⅴ-3-(5)-1）、Ⅵ-２-(2)-1）および 4）参 照

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Ⅶ． 薬物動態に関 する項 目

１ ． 血 中 濃 度 の 推 移 ・ 測 定 法 (1)治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 しない (2)最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 該 当 資 料 なし（Ⅶ -１ -(3) の項 参 照 ） (3)臨 床 試 験 で 確 認 さ れ た 血 中 濃 度 9) 健 康 成 人 男 性 （n=6）の片 眼 に1日 目 0.1％、2日 目 0.5％ヒアルロン酸 ナト リウム点 眼 液 を1回 1滴 、1日 5回 点 眼 し、3日 目 より0.5％点 眼 液 を1日 13 回 7日 間 点 眼 した。点 眼 開 始 前 、3日 目 、9日 目 （最 終 日 ）およびその翌 日 の血 清 中 ヒアルロン酸 濃 度 を測 定 した。その結 果 、全 ての被 験 者 にお ける全 測 定 時 点 で点 眼 前 と同 様 に定 量 下 限 （10μg/mL）未満であった。 （本 剤 が承 認 されている濃 度 は0.1％および0.3％である。） (4)中 毒 域 該 当 資 料 なし (5)食 事 ・ 併 用 薬 の 影 響 該 当 資 料 なし (6)母 集 団 （ポ ピ ュ レ ー シ ョ ン ）解 析 に よ り 判 明 し た 薬 物 動 態 変 動 要 因 該 当 資 料 なし ２ ． 薬 物 速 度 論 的 パ ラ メ ー タ (1)解 析 方 法 該 当 資 料 なし (2)吸 収 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (3)バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ 該 当 資 料 なし (4)消 失 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (5)ク リ ア ラ ン ス 該 当 資 料 なし (6)分 布 容 積 該 当 資 料 なし (7)血 漿 蛋 白 結 合 率 該 当 資 料 なし ３ ． 吸 収 該 当 資 料 なし ４ ． 分 布 (1)血 液 － 脳 関 門 通 過 性 該 当 資 料 なし (2)血 液 － 胎 盤 関 門 通 過 性 該 当 資 料 なし (3)乳 汁 へ の 移 行 性 該 当 資 料 なし

- 21 - (4)髄 液 へ の 移 行 性 該 当 資 料 なし (5)そ の 他 の 組 織 へ の 移 行 性 ＜参 考 ＞ 1)眼 組 織 内 分 布 － 単 回 投 与 （ ウ サ ギ ）16) 白 色 ウサギに0.1％14_{C-ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 50µLを片 眼 に点 眼} し、各 眼 組 織 中 濃 度 を測 定 した。外 眼 部 組 織 （眼 球 、結 膜 、外 眼 筋 およ び強 膜 ）では高 い濃 度 で検 出 され、特 に眼 球 結 膜 では8時 間 後 まで検 出 された。角 膜 では点 眼 0.5時 間 後 にのみわずかに検 出 された。 2)眼 組 織 内 分 布 － 反 復 投 与 （ ウ サ ギ ）16) 白 色 ウサギに0.1％1 4_{C- ヒ アルロ ン酸 ナ トリ ウム 点 眼 液 1回 50µL 1日 6 回} 合 計 19回 を片 眼 に反 復 点 眼 した結 果 、点 眼 眼 だけではなく血 漿 や対 照 眼 にも検 出 され蓄 積 が認 められた。蓄 積 は、鼻 涙 管 を経 由 し鼻 粘 膜 また は消 化 管 より吸 収 され、血 液 中 に移 行 したヒアルロン酸 ナトリウムが構 成 糖 にまで代 謝 されたのち、生 体 成 分 に取 り込 まれ、血 液 を介 して対 照 眼 組 織 中 へ移 行 するためと考 えられた。 白 色 ウサギ における0.1％1 4_{C- ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ トリ ウ ム 点 眼 液 反 復 投} 与 時 の血 漿 中 濃 度 点 眼 回 数 血 漿 中 濃 度 （ng eq./mL） 1時 間 2時 間 1回 7回 19回 N.D. 16.0±6.6 41.5±5.2 N.D. 16.8±6.0 39.5±8.1 n=3 mean±S.D. N.D.：検 出 下 限 未 満 白 色 ウサギ における0.1％14_{C- ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ トリ ウ ム 点 眼 液 反 復 投} 与 時 の眼 組 織 中 濃 度 （最 終 点 眼 2時 間 後 ） 組 織 組 織 中 濃 度 （ng eq./g or mL） 点 眼 眼 対 照 眼 眼 球 結 膜 229.4 37.2 外 眼 筋 108.4 40.2 角 膜 30.5 22.8 房 水 6.6 5.2 虹 彩 ・毛 様 体 42.0 35.8 n=2 mean 白 色 ウサギにおける0.1％14_{C-精 製 ヒアルロン酸 ナトリウム点 眼 液 単 回 投 与 時 の眼 組 織 中 濃 度} 組 織 組 織 中 濃 度 （ng eq./g or mL） 0.5hr 1hr 2hr 4hr 8hr 24hr 血 漿 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 眼 球 結 膜 1,103.6±1014.7 214.6±207.1 31.1±43.4 68.5± 97.6 31.0±31.0 N.D. 外 眼 筋 476.7± 563.7 48.1± 31.4 N.D. 37.8± 62.4 N.D. N.D. 角 膜 13.2± 11.7 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 強 膜 284.8± 340.4 95.7±138.3 N.D. 59.1±104.1 N.D. N.D. 房 水 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 虹 彩 －毛 様 体 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 水 晶 体 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 硝 子 体 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 網 膜 －脈 絡 膜 27.6± 28.6 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. n=4 mean±S.D. N.D.：検 出 下 限 未 満