先天性心疾患の遺伝様式の検討

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Genetic Aspects of Congenital Heart Disease

Katsnhiko MORI, M.D.

'

tt

Department of Pediatric Cardiology. (Chief: Prof. Atsuyoshi TAKAO) The Heart

'

Institute ofJapan. (Director: Profl Koshichiro HIROSAWA) Tokyo Women's

Medical College

The etiology of congenital heart disease (CHD), in most part, is unknown. R.ecently, the great

progress in the medical and surgical treatment keeping step with the advance of diagnostic technics has aflbrded us ever increasing chances of clinical evaluation of CHD.

In this report, the familial occurrence of CHD and the patients' pedigree have been investigated in the families and twins.

1) 544 well documented examples of familial aggregation of CHD among the outpatients since

1958 at the Heart Institute ofJapan, Tokyo NN'omen's Medical College were analysed in this study.

It was noted that common CHDs among general population were also commonly fbund in the

disease showing familial aggregation. However, a series of disease, such as dextrocardia, endcardial fibroelastosis, hypertrophic obstructive cardiomyopathy and primary myocardial disease were encounter-ed disporportionally high in their incidences in familial aggreg.ation comparencounter-ed with those in general population.

2) The occurence of same kinds of CHD was found 62.1% in siblings (Sib-Sib) and 61.2% in

parents (Child-Parents, Parents-Child).

3) A marked degree of familial a.crgregation suggestive of autosomal dominant or recessive in-heritance were observed only in a few farnilies, in which various kinds of CHD were scattered over 1, 2 or 3 generations.

4) In 3850 siblings of the 2798 probands with usaal CHD, recurrence was observed in 74 cases

(1.92%), this is three times higher than the general population incidence in Japanese (O.7%).

Recurrence risks for different types of CHD were 6.4 times in VSD, 12.3 times in PS, 15.3 times in TF, 20.2 times in ASD, and 97.2 times in TGA higher than the incidence in general population. As to one of the parents with established CHD diagnosed during the past 9 years, 329 parents

had 482 oflliprings. Ofthe 482 ofllsprings, there were 11 CHD cases (2.28%), which is also approximately

-118-three times the general population incidence．

5） During the past 16 years， we have examined l l 3 pairs of twins with either or both having

CHD．47 pairs were monozygotic twills and 39 pairs were dizygotic． The twin study showed the

concordant rate to be 23．4％in monozygotic twins， and 7．69％in dizygotic twins．

Those rates were signi丘cantly lowcr than the expected rates accordlng to Mendelian inheritance． 6） Thcse stastics demonstratcs that genctic factors can play a great part in causing CHD． From

our study we have a strong ind互cation that the etiology of the CHD is part五ally related to genet量。鉛ctors similar to the opinions of previous authors．

7） It can be concluded that the inheritancc Qf CHD can not be explained by transmission of single gcne but mostly by the hypothesis of mult五魚ctorial inheritallce with biologocal threshold as the

etiology of common CHD． The data were tested alld discussed according to this hypothesis， and

validity of multi魚ctorial inheritance was proven in Japan．

目 1．緒言 H．調査対象および方法 皿．結果と考案 次 A）先天性心疾患の家族内集積例の分析 B）先天性心疾患の家族内集積の頻度 C）先天性心疾患の同胞内発症例の検討 D）先天性心疾患の親子問再発症例の検討 E）双生児例にみる先天性心疾患 一両児がともにCHDである頻度一 F）先天性心疾患における多因子性遺伝の妥当性の 検討 IV．結語 文献 1・緒 言

先天性心疾患（Congenital Heart Disease．以下 CHDと略す）の出生頻度は0．69％∼1．17％1）岬5）

を示すという．新生児期，乳児期，小児期に発症

する場合が多く，日常の外来診察でも数多く遭遇

する疾患の一つである．

CHD患者は，新生児期，乳児期早期の発見，

診断，治療の進歩，特に外科手技の進歩および管

理体制の発展とともに，延命あるいは救命され成

人に達する症例が漸次増加してきている． 一方，染色体異常6），単一遺伝子病7），風疹症

候群8），などにともなうCHDを除いては，われ

われが臨床上取扱うCHDの大部分が，その成因

診断が現在のところ不明である．

この成因診断が不明なCHD群のなかにも，同

一家系内にCHD患者が2人あるいはそれ以上集

積する家系がみられている．

これら集積を示したCHDは，同一家系内では

同一心奇形の発生が多いこともあわせて，CHD

の発生に遺伝的要因の関与の存在が示唆されてい る9）∼11）．

しかしながら一見単一遺伝の形式をとり，濃厚

なCHDの集積を示す家系は成因診断不明のCH

Dの温く一部分にすぎず，大部分は散発的な発生

で単純な遺伝様式では説明できない．

そこで，東京女子医科大学付属日本心臓血圧研

究所を受診したCHD患者の同胞，親子，その他

の血縁関係者間のCHD集積例を分析し，染色体

異常，単一遺伝子病，環境因子にもとつくCHD

以外の，成因診断の不明なCHDについてその遺

伝様式を検討した． 1L 調査対象および方法 1958年から1973年12月までに，東京女子医科大学付属 日本心臓血圧研究所の外来を受診，．あるいは入院した患 者で，諸種心臓病学的検査（心臓カテーテル検査，心血 管造影法を含む），手術，剖検などにより，診断が確定し た成因診断不明のCHD患者を対象とした． すなわち染色体異常，既知の単一変異遺伝子による優 性あるいは劣性遺伝の形式をとる遺伝病，風疹症候群， サリドマイドデイスメリアなど，明らかな環境因子にと もなうCHDは本研究の対象から除外した． 患者の家族歴は，外来初診時外来担当医が，入院患者

一119一

については医師と看護婦が別個に聴取し所定の記録用紙 に記入した．これをあらためてパンチカードに記入し” 以下のグループ別に検討した． 1群（家族内集積群）1958年以降過去17年間に当研究 所を受診した患者のなかで，家族内集積を示した症例を 無作為に記録しておいた544家系． 山群（同胞群）1969，1971，1972，1973年の4年間に 当研究所に入院，諸種心臓病学的検査，手術，剖検など により診断の確定した2798例のCHD患者，およびその 同胞3850名． 皿群（親子群）1965年より1973年12月までに入院し， 心臓病学的に診断の確定しているCHD患者のなかで， 20才以上のCHD患者850例．そのうち結婚している症 例329例とその子供482名．同様に40才以上CHD患者 72例とその子供147名． IV群（双生児群）1958年以降当研究所を受診してき

た，片方，あるいは双方がともにCHDである113組

（一卵性双生児47組，二卵性双生児39組，卵性不明27組） の双生児例． ．． 1群とIV群がらは， CHDの家族内集積の状態と同一 家系内のCHDの疾患一致率を検討した． H群，皿群か らはCHDの同一家系内での再発生実測値，すなわち1 人家族内にCHD患者が発生しているとき他の家族にC HDの再発生する危険率を算出した． ユ969年の当研究所外来初診患者1612名から疾患別頻度 を調べ，これを日本における一般人口でのCHDの疾患 別発生頻度として使用，H群，皿群より実測した再発生 率とから，Wr正ght12）の述べたMultifactorial Inheritance のCHDでの妥当性を検討した． ∬1・結果と考察

A）先天性心疾患の家族内集積例の分析

1968，1969，1971年の3年間に，当研究所に入

院した1778例のCHD患者は，染色体異常にとも

なうCHD16例（0．90％），既知の遺伝性疾患にと

もなうCHD6例（0．34％），母親が妊娠中に風疹

に罹患，あるいはサリドマイド服用等の母胎への

環境因子の影響に起因するCHD2例（0．H％）

であり，残り1754例（98．65％）は成因診断の不

明なCHDであった（表1），

このように，全先天性心疾患のうち成因診断の

不明なCHDの占める割合は約85％∼95％であ

る52）． 表1 先天性心疾患の成因別頻度（当研究所 での先天性心疾患の98．65％は成因診 断不明群であった．） Etiology of CongenitaI Heart Disease Gross Chromosomai Aberration Single Gene Disorder Environmental Factor Unkown cause Admitted Cases 1967，！968，1971 16 0．90％ 6 0．34％ 2 0．11％ 1754 98．65％ 1778 100％ Data from Literature Nora52）

＜5％

〈1％

＜5％

表2 先天性心疾患家族内集積例 （1958−1973年）

疾患名

W 積

同胞内

ﾆ系数

親子間

W 積

ﾆ系数

おじ，お ﾎ，いと ｱ間集積

ﾆ系数

合計

VSD

87 27 92 206

ASD

35 28 29 92

PDA

24 12 12 48

ECD

7 4 3 14

AS

7 3 1 11

PS

5 2 10 工7

TF

13 0 34 47

TGA

2 0 0 2 Dext 6 3 5 14

EFE

HOCM

6 4 0 10

PMD

34 11 7 52 other

CHDs

14 1 16 31 Total 240 95 209 544

注VSD：心室中隔欠損症，ASD：心房中隔欠

損症，PDA：動脈管開存症， ECD：心内膜

床欠損症，AS：大動脈狭窄症，PS：肺動脈

狭窄症，TF：ファロー四徴症， TGA：大血

管転換症，Dext：右心症， E F E：心内膜線維

弾性症，HOCM：肥厚性閉塞性心筋症， PM

D：原発性心筋症． 一般人口での発生頻度の高い疾患（VSD，ASD， PDA，TF）で家族内集積も多くみられた．一般

人口では発生頻度が低いDext． EFE， HOCM． PMD

でも，集積家系は多くみられ，これらの疾患では

これらCHDの大部分を占める成因診断が不明

のCHDのなかにも，家族内にCHDが集積する

傾向がみられ，1958年以来当研究所において気の

つくままに記録しておいた集積家系が544家系に

達した（表2）．

544家系の内訳は，同胞間に集積がみられるも

の240家系，親子間95家系，おじ，おば，いとこ

間209家系であった（表2）。

発端者の疾患別に集積状況をみると，一般集団

のなかでの先天性心疾患の疾患別発生頻度に比例

し，発生頻度の高い心室中隔欠損症（VSD），心

房中隔欠損症（ASD），動脈管開存症（PDA），

ファロー四二症（TF）等で，多く集積傾向が認

められた． しかし，右心症（Dextrocardia），心内膜線維弾

性症（EFE），肥厚性閉塞性心筋症（HOCM），

原発性心筋症（PMD）では，一般集団のなかで

は頻度が低い疾患であるにもかかわらず濃厚な集

積傾向がみられた．

つぎに同胞間にCHDの集積した240家系の発

端者と発端者以外の同胞の診断が，当研究所ある いは他施設で心臓病学的に双方ともに確定してい る家系が185．家系あった．

この家系の調査から，発端者と発端者以外の同

胞との間で心疾患の一致する率を，10家系以上集

積した疾患についてみてみると27．2％∼88％であ

った．集積を示し心臓病学的に確められた185家

系の全先天性心疾患では， 115家系，62．1％が同 一心疾患で完全に一致していた（表3）．

また，発端者とその親の間でCHDの疾患一致

表3 同胞間に集積した先天性心疾患の疾患別一致率 疾患一致群 疾 患 不 一 致 群 疾患名 集 積

_ﾆ系数

家系数 ％ 自〉 一一の ｭΣ芝 舌函 自く ぎ』 国註ε §身自 ・翼 ?ﾛ缶 Σ国。国。国国

VSD

のH帥ｰ 案 臣 ぎ 臣 託 琶。

VSD

75 45 60．0 5 2 1

35111241

PDA

18 12 66．6 2 3 1

ASD

23 14 60．8 4 2 1 1 1

ECD

8 _{2 25．0 2} 2 1 1

MI

2 1 50．0 1

AS

7 _{5 71．4 1} 1

PS

3 _{2 66．6 工}

TF

11 _{3 27．2 4} 1 1 1

TA

1 0 1

TAPVR

1 _{1 100．0} Dext． 4 4 100．0

PA

1 0 1

PPH

1 _{1 100．0}

EFE

HOCM

5 _{3 60。0 1} 1

PMD

25 22 88．0 1 2． Tota1 185 115 62．1

注MS：僧帽弁狭窄症，MI：僧帽弁閉鎖不全症， TA：三尖弁閉鎖症， TAPVR：総肺静脈還 流異常症， PA：肺動脈弁閉鎖， PPH：原発性肺高血圧症， AI：大動脈弁閉鎖不全症，

CA：大動脈縮窄， Truncus：総動脈幹残遺， Heterotaxia内臓逆位を伴う心疾患

同胞間に集積した先天性心疾患は疾患が一致する傾向にあり，全先天性心疾患では62．1％が一致して いた．なかでもPMDでは8896が一致しており遺伝的傾向が示唆された．

率は，双方の診断の確実な親子間CHD集積例49

家系について調べたが，30家系すなおち，61．2％ が同一心疾患であった． これら疾患の一疾患単位としての診断は，たと

えぽVSDで左右短絡量が少なく肺高血圧を伴わ

ない症例も，左右短絡増加，あるいは肺高血圧を

呈する症例をもVSDという診断のもとに疾患が

一致したとした．しかし厳密に集積例の疾患の類

似性を遺伝学的に検討する場合には，これら同一

診断の疾患のなかでも血行動態，臨床症状による

分類も要求され，さらに諸種VSDの形態形成上

の差も考慮してゆくのが今後の研究の次のステッ プとなってゆくものと考えられる． Chelius13）は胎生期の早期にその発生が予想さ

れるVSD，大血管転換症（TGA），総動脈幹残

遺症（Persistent Truncus Arteriosus），TF，などと，

胎生期の血行動態より考え，後期に発生原因があ

ると考えられるPDA，大動脈縮窄（CA），AS

Dとは別に発生原因の追求がなされるべきである

と述べている．

また，Campbe1114）はチアノービの存在の有無

で，Ehlers15）は中隔欠損の＝有無による形態学的見

地から家族内に集積したCHDを分析し，その発

生原因の追究を試みている．

Campbe1114）は同胞間CHD集積27家系では15

家系56％，さらにEhlers15）は集積23家系11家系， 48％，Neil116）は60％と集積家系内の心疾患が一 致を示している． Ehlers15）は疾患の類似性は同胞間より親子間に 強いと述べている．しかし本研究では，同胞間，

親子間の一致率はそれぞれ62．1％，61．2％であ

り，統計学的にも有意の差は認められなかった．

家族内に集積したCHDはその約60％が同一疾

患で一致しており，数字の上から遺伝的要因が各

CHDの発生上，重要な役割を果していることが

予想された．

さらに成因診断が不明のCHDのなかにも，家

族内の集積状況をみると，かなり濃厚な集積傾向

のみられる報告がある9M1）・17）∼44）．

図1にCHDのなかではよくみられる頻度の高

い疾患で，一家系で3人以上の集積を示すもの

を，同胞間，親子間，それ以上の血縁関係者間の

別に図示した．これをみると，2世代，3世代に

及ぶ濃厚な発生がみられ，一見，優性遺伝の形式

を呈する家系や，一世代ではあるが同胞全員に発

生し，一見，劣性遺伝の形式を呈する家系がみら

れた．

このように濃厚な集積を示す家系もここに集め

た544のCHD集積家系の約5％にすぎず，全先

天性心疾患からみれぽ極く一部分にのみ観察され

るに過ぎない．

一方，CHDの家族内発生例は，同胞間，いと

こ，おじ，おぽ間の調査では，種々のCHDの疾

患についてみられた．しかし，親子間調査では

生産年令まで生存するCHD疾患が現在のところ

まだ限られているため，ASD，VSD，PDA，

ECD， PSなどがみられるのみであった．将

来，外科治療後の患者の延命によって，TF，

TGA，総肺静脈還流異常症（TAPVR）などの

親子間集積例の増加が当然予測されるところであ

る。

また，現在では比較的早期に循環器専門病院を

受診し，CHDの診断や治療をうけることが可能

となってきたが，CHDの早期の発症，罹病例で

は，産院およびその付属病院で新生児期，乳児期

早期に死亡する例がまだ少なくないものと思われ

る．逆に軽症のVSDで自然閉鎖する症例のよう

に軽症のCHDでは成人に達するまでCHDの診

断をうけずに経過する症例もあり，CHDの家族

内集積は実測値よりももう少し多く存在するもの

と考えられる．

一部の重症例では，新生児期，乳児期早期の罹

病により自然淘汰が行われ，また一部の軽症例で

はCHD診断の機会をのがしてCHDと診断され

ていない例があり，われわれが調査できる対象は

この両極端以外の症例について検討することとな

りゆがんだ情報を示す可能性がある，このような

条件を加味しても，CHDの家族内集積は成因診

断不明のCHD全体からみれぽ一部分であり，大

部分は散発的な発生を示している，したがって，

Al mAem

co62

ECD PPA ECD

31S80 "

ECD VSD ECD

ps

36057 M

diEfi2i

VSD VSD VSD

623" N

CHD B) M}M 14659 ASD 52126 ASD 6S863

ASD ASD

198SS su

PaA

ASD

HL

ECO 34082 LH ASD 68114 CHD

N

ASD 485S4 ASD CHD

m

ps 9S090 ASD ASD ASD ps ps

S7368 M

ASD･PS ASD CCHD CCHD 29661 59507 sib.AS AMS sl Cong. M1

EM

A

CHD VSD VSD VSD

631sg E!M

CHD CHO PDA･PH PDA

VSD VSD VSD pvo

106115 M '

ir-dr},

Ebstein Ebstein Ebetein

CHD CCHD

ASD

ASD cHD5 VSD eg. c) xv. $･tti'. vst-:M

9216 ZM

708" Al CHD CHD

2re24 N

TF 76331 VSD VSD TF

CHO SI

TF

51231 N

76599 ASD

my

VSD VSD Dext CHD Dext xt TGA･EA TGA･PS･SV SVIAPVR

52664 M

VSD VSD TF ygR ASD ECD pa1

M Mate

O Female

- e Deceased JZI'SZiExamined wa g ts su as z? fi -g- x x on

-123-もしCHDの発生原因に遺伝的要因の関与がある

としても，その遺伝形式は単一な遺伝形式にはあ てはまらない．

現在のところ，濃厚なCHDの家族内発生をみ

る疾患は，ある種のASD17）∼26）， H・1t−Oram症 候群45）46），Ventriculo・Radial Dysplasia47），家族性 心筋症48），などが知られており，1つの症候群と して確立され遺伝性を示している．

B）先天性心疾患の家族内集積家系の頻度

大部分のCHDは，家族内に単発的に発生して

おり，家族内集積を示す家系が，全先天性心疾患

について家族単位にどの程度存在するかを，対象

丑群より検討した．

CHD発端者2798例（男1323例，女1475例）の疾

患別，血縁関係別に集積傾向をみてみた．同胞，

両親との問，すなわち第一親等内では，集積を示

す家系が多くの疾患で，0．35％∼9．52％の率で認

められた．特に原発性心筋症，心内膜線維弾性症

（Myocardial Dis． EFE．），原発性肺高血圧症（P

PH），では各々24．1％，2596と約1／4の家系で集積 傾向が認められた（表4）。

しかし同胞，親，おじ，おぽ，いとこ，それ六

境4 入院患者2798名の疾患別，血縁別，先天性心疾患の集積傾向

疾患名

VSD

ASD

ECD

PDA

Cor． AVF

AS＆AI

PS

MS＆MI

CA

TF

TGA＆BVRV

T㎜cus

APVR

Ebstein

TA

HPRH

HPLH

interruption Heterotaxia Dextrocardia

PPH

Myocardial Dis． EFE Arrhythrnia Others CHD 症例数 923 377 80 193 6 29 85 15 14 562 153 21 41 11 26 13 3 7 69 4 12 87 44 23 2798 男 408 147 35 42 1 20 40 5 12 319 99 13 14 4 17 4 1 女 515 230 45 151 5 9 45 10 2 243 54 8 27 7 9 9 2 3 4 45 3 0 60 21 10 1323 24 1 12 27 23 13 1475

同胞内

集積例数 ％ 11 1．19 9 2．38 2 2．50 5 2．59 0 2 6．89 1 1．17 1 6．66 0 5 0．88 3 1．96 2 9．52 2 4．87 0 1 3，84 0 0 0 3 4．34 0 3 25，0 21 24．1 3 6．81 0 74 2．64 両 親 集積例数 ％ 12 1．30 13 3．44 2 2．50 2 1．03 0 1 3．44 2 2．35 0 0 2 0．35 0 1 4。76 0 0 0 0 0 0

1 L44

0 0 6 6．89 0 0

42 L50

おじ，おば

集積例数

％ 13 1．40 2 0．53 3 3．75 6 3．10 0 1 3．44 4 4．70 0 0 12 2．13 5 3．26 0 0 0 0 0 0 0 2 2．88 0 1 8．33 3 3，44 0 0 52 1．85 いとこ間 集積例数 露 15 1．62 2 0．53 1 1．25 6 3．10 0 0 3 3．52 0 2 14．2 それ以上の血 縁者集積例 ％ 13 1．40 9 2．38 0 1 0．51 0 0 2 2．35 0 0

122．13［81．42

5 3。26 0 0 0 0 2 15．3 0

3 L96

0 0 0 1 3．84 0 0 1 14．2 0 2 2，88 0 0 2 2．29 0 1 25．0 0 0 2 4．54 0 1 4．34 0 56 2．00 1 38 0．28 合 計 ％ 64 6．93 35 9．28 8 10。0 20 10．3 0 4 13．7 12 14．1 1 6．66 2 14．2 39 6．93 16 10．4 3 14．2 2 4．87 0 2 7．69 2 15．3 0 1 14．2

8 1L5

1 25．0 4 33．3 32 36．7 5 11．3 1 4．34 262 9．36

注 Cor。 AVF＝冠動静脈痩， A P V R：肺静脈還流異常， H P R H：右心低形成， Interruption：大 動脈弓遮断．

同胞，親，おじ・おば，いとこ，その以上の血縁関係者と同一家系内の調査対象の人数を増やしてい っても集積家系数は，0．28％∼2．64％と増加傾向は認められなかった，

上の血縁関係者と同一家系内調査対象の人数を増

やしていっても集積家系数は，0．28％∼2．64％と 増加傾向は認められなかった（表4）．

Nora25）の報告をみると，1賑し1人目ASD患者

の血縁関係者全員を心臓病学的に診断し，CHD

の血縁関係別頻度を算出した結果，同胞，両親か

ら祖父母，おじ，おぽ，いとこ，それ以上の血縁

者と血縁の薄くなるに従いCHDの発生頻度が減

少していると述べている．

C）先天性心疾患の同胞内発生光の検討

家族歴聴取からでも比較的正確に母集団が数え

表5 先天性心疾患の同胞内再発生頻度 ／ 疾 患 名

VSD

ASD

ECD

PDA

Cor AVF

AS＆AI

PS

MS＆MI

CA

TF

TGA＆BVRV

Truncus

APVR

Ebstein

TA

HPRH

HPI．H

Interruption Heterotaxia Dextrocardia

PPH

Myocard． Dis．

EFE

Arrhythmia Others CHD 発端者数 923 377 80 193 6 29 85 15 14 562 153 21 41 11 26 13 3 7 69 4 12 87 44 23 2798 発端者 以外の 同胞数 831 854 103 266 5 41 135 21 17 733 ！71 16 45 32 35 13 2 5 86 5 43 285 70 36 3850 同胞内先天性 心疾患患者数 11 1．32％ 9 LO5 2 1．94 5 1．87 0 2 4．87 1 0．74 1 4．76 0 5 0，68 3 L75 2 12．5 2 4．44 0 ／ 2．85 0 0 0 3 3．48 0 3 6．97 21 7．36 3 4．28 0 74 1。92 同胞内での先天性心疾患再発生頻度は1．92％であ つた．一般人口におけるCHD発生頻度を0．7％ とすると，1人CHD患者がいると次の同胞には， 一般人口でのCHD発生頻度の約3倍の再発生率 となる．

られる同胞間において， 1例CHD患者がいる

と，CHD患者以外の同胞にCHDがどの程度発

生いるいるか，すなわち同胞間におけるCHDの

再発生危険率を実測した．

CHD患者2798名の本人以外の同胞数は3850名

であつた．3850名の心臓病学的診断では，CHD

と診断された同胞内での再発は74名で，1．92％で あつた（表5）．

日本の一般人口におけるCHD発生頻度を0．7

％とした場合，この1．92％という値は2．7倍に相

当する，1人CHD患者がいると，次に生まれる

同胞でのCHD再発生頻度は，一般人口でのCH

D発生頻度の約3倍に増加することとなる．従来

の報告から同胞内再発生頻度をみると，当研究所

の前回の報告で1．94％49），2．11％50），Nora，3．4 ％51）， 3．2％52）．Lamy，1．47％9）， Record，2．4 ％53），McKeown，1．8％59）と，1．47％∼3．4％の 再発生率を示している．

この同胞内再発生率を発端者の疾患別にみる

と，TFO．68％， PSO．74％，ASD1。05％，V

SD1。32％， TGA1．75％， PDA1．87％． EC

D1．94％，と0．68％∼1．94％の同胞内再発生を示

した．一方，三尖弁閉鎖症（TA）2．85％，内臓

逆位を伴うCHD（Heterotaxia）3．48％， Arrhyth−

mia 4．28％，僧帽弁狭窄症，僧帽弁閉鎖不全症

（Cong． MS， ML）4．76％，大動脈弁狭窄，大動 脈弁閉鎖不全症（Cong・AS， AI・）4．87％と，上

記のCHDの中ではよくみられ頻度の高いありふ

れたCHDより2．85％∼4．87％と高い再発生頻度

を示していた．さらにPPH（6．97％），Myocar・

dial Dis， EFE，（7．36％）T川ncus，（12．5％）で

は、同胞内再発生頻度が高かつた． 今回の調査結果を，Mitchell2）3）により報告さ

れた一般人口でのCHDの各疾患別頻度をもとに

して比較してみると，1人CHD患者がいた場

合，次の同胞ではVSD6．4倍，TF，15．3倍，

ASDI1，20．2倍， PDA，32．2倍， PS，12．3

％，TGA，97．2倍と，疾患別にみて一般集団で

の発生頻度の6．4倍から97．2倍に同胞内での再発 生率が増加していたことになる．

一125一

Nora52）の疾患別辞発生期待値（Expectedゾア

P＝Population Incidence）をよ， V S D，4．2％． PDA，2．9％． TF，2．6％． ASD， 2．6％．

PS，2．6％，AS2．1％であり，本研究の再発

生実測値とは幾分数値にひらきがみられた．

さらにCHDが，同胞間に2人発生した場合，

さらに次の同胞では，CHD発生頻度は，5％∼

8％に上昇すると報告されている54）．

これらの値は，Mendelの優性あるいは劣性の

遺伝形式に従う疾患での再発生率にははるかに及

ばず，CHDの遺伝は単一な遺伝形式はとってい

ないことを示している．

D）先天性心疾患の親子間再発生例の検討

次に親子間でのCHDの集積傾向をみた．まず

皿群より，CHD患者2798名のその両親がCHD

である頻度を調べた．5596名の親のうち，35名

0．62％がCHDと診断されていた．

本調査では，父親，母親がともにCHDである

家系はみられず，35名はいずれもCHD患者の両

親のうちいずれか片方のみがCHDであった（表

6）．

CHDをもつた子供のいずれか一方の親が， C

HDである率は，35／2798，1．25％であった．

これはNora51）の発端者517例の親に1．8％の

CHDがあったという報告と近似した値である．

非心疾患正常児の親，すなわち20∼50才代の一般

人口でのCHD期待値，0．24％55），0．5％51）より 多いと考えられる．

ちなみに，親が後天性心疾患である率を家族歴

から調べてみると，2798名のCHD入院患者のい

ずれか一方の親が後天性心疾患であったものは， 12／2798，0．42％であった．

以上はCHDの患者側からその親がCHDであ

る率を求めたものである．

次に，CHD患者が生産年令に達した場合， C

HDの親からその子供達にどの程度CHDの再発

生がみられるかについて，前述の調査対象皿群よ り検討した（表7）．

先述した本調査期間中，当研究所に入院した

20才以上のCHD患者は，850名（男349名，女

表6 先天性心疾患患者の親にみる心疾患の頻度

疾患名

VSD

ASD

ECD

PDA

Cor AVF

AS＆AI

PS

MS＆MI

CA

TF

TGA＆BVRV

T』uncus

APVR

Ebstein

TA

HPRH

HPI．H

Interruption Heterotaxia Dextrocardia

PPH

Myocard． Dis．

EFE

Arrthythmia Others CHD 発端 者数 923 377 80 193 6 29 85 15 14 562 153 21 41 11 26 13 3 7 69 4 12 87 44 23 2798 両親 1846 754 160 386 12 58 170 30 28 1124 306 42 82 22 52 26 6 14 138 8 24 174 88 46 5596 親の先天 性心疾患 患者数 ％ 11 0．59 9 1．19 1 0．63 2 0，52 1 1。72 2 0．11 2 0．17 1 2．38 1 0．72 5 2．87 35 0．62 親の後天 性心疾患 患者数

％

3 0．16 2 0．52 1 1．72 3 0，26 3 1．72 12 0．21 先天性心疾患患者の親（父親あるいは母親）がま たCHDである率は1．25劣となり，非心疾患正常 児での親，すなわち20∼50才代での一般人口での CHD期待値より多い． 501名）であつた．

20才以上の男子CHD患者，349名のうち、既

婚者が175名で，252名の子供があつた．

同様に501名の女子CHD患者のうち，既婚者

は154名であり，230名の子供があつた．

両親がともにCHDである夫婦が1組あつた

が，子供はまだ産まれていなかつた．

子供のCHD再発生例は，父親がCHDである

252名の子供のなかで4名（1．58％），母親がCH

Dである子供230名のなかで7名（3．04％）にみ

られた．この値を統計学的に処理したが，CHD

表7 20才以上先天性心疾患患者の子供における再発実測値 20才以上先 V性疾患例 既婚者数

子供数

疾患名

男 女 男 女 △ ○ 先天性心疾患 ﾌ父親からの q供の再発例 先天性心疾患 ﾌ母親からの q供の再発例 子供の再 ｭ例合計

VSD

88 173 85 29 60 31 42 75 33

ASD

331 163

252 ASD2

！11220105L58145110721145 L37％

2 1

ASD5

vsDl 8／252 3．17％

6／107 5．60％

PAPVR

1 1 1 0 0 0

PDA

13 83 70 4 24 20 8 30 22

ECD

8 24 16 2 6 4

6 VSD十PS；1

151／1！00％

1／6 16．6％

AS

7 1Q 3 0 2 2 0 0

PS

14 36 22 6 13 7 7 15 8

CA

3 8 5 0 1 1 0 0 Cor， AVF 3 1 1 2 1 1 0 1 0

BWG

2 1 2 1 1 0 1 0 2

DEXT

1 1 0 1 1 0 0 0 P工SVC 1 1 2 0 1 0 1 0 2

EM

4 6 2 0 0 0 0

TF

44 74 30 6 11 5

12 CHDl

ll l 1／11 9．09％ 1／12 8．33タ6

BVRV

1 2 1 0 0 0 0

TA

HPRV

0 3 3 0 o

oi o

SV

0 1 1 0 0

oi o

Ebstein

PPH

Arrhyth．

PMD

13

91 4

14

0114

15

71 8

48

351 13

850

3491501

3 8

3．1 0

81 0

11 20

0「11

₇

OI20

₁₈

l117

23 41

161 7

28i 13

329 482

1751154

12521230

ASD；1

1／18 1／17 5．8896 5．55％ 4／252 1．58％ 7／230 3．04％ 11／482 2．28％ CDH患者より出生した子供の2．28％にCHDの再発生がみられた． 同胞間再発生実測値（表5）と近似した値であった． 注 BWG：左冠動脈肺動脈起始， PLSVC：左上大静脈残遺。

△：CHD父親からの子供数

の母親から生まれる子供にCHDの再発生が多い

ということは言えなかった．

また，その父親あるいは母親がCHDである

○：CHDの母親からの子供数

482名（252十230）の子供のうち，11例（4十7）

2．28％にCHDの再発生がみられたことになる。

この点に関しては，諸報告でも近似した値が示

一127一

されており，Neil156）はCHDの親から364名の出

生があり、児でCHDと診断されたものは7例

1．9％， Nora57）は208名のASDとVSDの親よ

り352名の子供が出生し，児のCHDは11名3．12

％，大内58）は，80例のCHDの母親より生まれた

87名の子供のうち，児のCHDは7例8．04％と報

告している． 大内58）の報告は，産婦人科学教室での調査であ

り，CHDの母親からのみの調査で高い再発生実

測値が得られている．

これらの値は，前章の同胞間でみた1人，CH

D患者があった場合の同胞内再発生頻度1．5％∼

3．4％9）49）∼53）59）と近似し，第一親等内での再発生 頻度は同程度であることを示している．

疾患別にみると，当研究所の症例では，ASD，

ECD， TF，先天性不整脈と診断された親から

の子供に再発生がみられた．

父親がASDの場合は，その子供に2／145，

1．37％，母親がASDの場合は，その子供に6／

107，5．60％に再発生がみられた．したがって両

親のいずれか一方がASDであると，その子供は

8／252，3．17％に再発生がみられ，一般人口で

のASD発生率の28．1倍と高い再発生がみられ

た．

またASDの親から生まれた8例のCHDのう

ち，7例がASDと診断され，高い疾患一致率が

親子間でみられた．

これらの調査対象は，特に女性のCHD早老が

出産するとすれば，その出生年令時は比較的血行

動態のよく代償されたCHDであるのが当然で，

疾患の種類と重症度が限られてくる．したがっ

て，CHD全般の真の情報ではなく．重症心疾患

また生産年令に達し得ない疾患に対して内科的，

外科的治療の進歩によって，延命あるいは，救命

され，生産年令に達した患者においても結婚，妊

娠，出産が可能となったとぎ，始めてあらゆるC

HDで親から児への遺伝的要因の関与の程度が明

らかとなるのである．

他方、児の側からみると，20才∼30才代の親か

ら生まれた児では、新生児期，乳児期での発症と

罹病がない限り児が心臓病学的診断をうけていな

い例もありうる．そこでさらに調査を精密にする

ため，児が既に乳幼児検診，学童期の検診など数

回診察をうけ，心臓病の発見への操作がなされて

いる年令に達していると考えられる親の年令を40

才以上と想定し，40才以上のCHDの患者の児に

おけるCHDの再発生率を実測してみた（表8）．

表8 40才以上先天性心疾患患者の子供 における再発実測値

疾患名

VSD

ASD

ECD

PDA

CA

PS

Ebstein

VSD十PS

TotaI 性 男 女 男 女

塁

男 女 女 男 女 男 女 女 症例 数 5 4 21 31 1 1 3 1 1 1 1 1 1 72 既婚子供 子供の先天性 者数 数 心疾患再発例 5 4 21 30

⊥L

！ 2 1 1

了

1 1 1 70 14 5 52 57 2 2 6 0 3 0 4 0 2 147

VSD：1

ASD：2

5．26％ 3／147 2．04タ6 児が数回の検診をうけ，心臓病発見への操作がな されている年令に達していると考えられる親の年 令を40才以上とし，40才以上のCHD患者から児 へのCHD再発生頻度を実測した．

40才以上のCHD患老72名を対象とすると，そ

のうち既婚者は70名で，147名の子供があった．

この147名の児の3例（2．04タ5）がCHDであ

った。この3例のCHDの児は，すべて30名の

ASDの母親から生まれた57名の子供の中にあり

（5．26％），40才以上のCHDの親から児の再発生

は，母親がASDである児にのみみられたことに

なった．

結果的には，20才以上のCHD，40才以上のC

HDの各々の児での再発生は，2．28％，2．04％，

と児の心臓病学的検診による診断率の程度とは無

関係に近似した値を示した，

E）双生児例にみる先天性心疾患一両児がとも

にCHDである頻度一

双生児を材料としての調査は，遺伝要因が奇形

発生にどの程度関与しているかをみるのに好都合

である．

当研究所で，前述の観察期間内に片方あるいは

双方がともにCHDである113組の双生児例を経

験した．卵性は，性，1血液型，体表現型の類似

性，一部のものは手掌紋の分析を行い，また産科

医の診断を母親から問診し決定した，

113組の内訳は，一卵性双生児47組，二卵性双

生児39組，卵性不明のもの27組であった．両児が

ともにCHDである頻度は．一卵性双生児11／47

（23．4％），二卵性双生児3／39（7．69％），卵性不 明群では，2／27（7．40％）であった（表9）． 表9 先天性心疾患を有する双生児例 Concordant @ Pairs

bHD．CHD

Discordant @ Pairs mormal．

@ CHD

TotaI 心 研 例 Monozygotic Dizygotic UnknOW歴 TotaI 11 （23．4％） 36 3（7．69％） 2 （7．40タ6） 16 （14．！ タ6） 36 25 97 47 39 27 113

NORAの研究

Monozygotic Dizygotic 6 （46．0 タ6） 1（4．2％） 7 13 23 24 文献報告例 Monozygotic Dizygotic 9〈25 ％） 2（4 ％） 27 39 36 41

初期の報告では，双方がともにCHDである頻

度は少なく，McKeown59）は15組中！組のみ，Uchi・ da60）は26組中1組もなかったと報告している．報

告が増加するに従い双生児の双方がともにCHD

である頻度は，一卵性双生児では25％∼46％9）49） 50）52）54）64）65）

C二卵性双生児では，4劣∼7．6％9）

49）50）54）64）65）．_{ﾆ本研究と一致した値を示している．}

遺伝因子が同一と考えられる一卵性双生児で

は，単一遺伝子病であれば，Mendelの法則70）に

従って双方に100％発生し，二卵性双生児の場合

でも50％に発生する筈である．

CHDでは，遺伝子構成が同一である一卵性双

生児でも50％∼75劣は不一致であり，CHDの成

因に遺伝要因のみならず環境要因の関与があるこ とが示されている． 二卵性双生児の両児がともにCHD61）僧69）であ る頻度は4％∼7．67％9）49）50）54）64）65）であり，前述 の同胞間における再発生実測値1．5％∼3．4％9） 49）∼58）59）より僅かに高いが近似した値を示してい る．

二卵性双生児を同時に妊娠した同胞とみなす

と，この僅かに高い値を示したことは環境因子の 関与があることを示している．

一卵性双生児では，両児がともにCHDである

率が二卵性双生児でのそれより約3倍から11倍の

割合で発生しており，遺伝因子構成が同一である

一卵性双生児で双方がCHDである頻度が高い．

次に，双方にCHDを有する双生児例を心臓病

学的に診断し，CHDの疾患の一致する状態をみ

た．

一卵性双生児の両岸がともにCHDであったも

のは11組で，VSD−VSD，3組 PDA−P

DA， ASD−ASDが各々2組，HOCM−H

OCM，1組と，8組が同一疾患であり，72．8％

の疾患一致率であった．残り3才頃，VSD十

PDA−PDA， VSD−TF， TF−PS，で

あり，疾患形態の上で一部が一致していた．

二卵性双生児3組のうち，TF−TF， PDA一一P

DA，の2組（66．6％）が一致しており，TF−PS， の1組は一部一致していた（表10）． 一卵性双生児例と同胞例での疾患一致率は各々

72．8％，62．1％（115／185）で，僅かに一卵性

双生児例で疾患の一致率が高かった。

CHDの発生に遺伝的要因が示唆されている

が，一卵性双生児の場合でもCHDが双方に発生

する率は，Mende1の法則70）による期待値よりも 一129一

表10 双生児例にみる先天性心疾患一致

VSD−VSD

VSD

VSD−

PDA

VSD

−PDA

PDA

PDA−PDA

VSD−TIF

TF−PS

TF−TF

ASD−ASD

HOCM−HOCM

Tota1 Monozy− got1C 3＊ 1 2＊ 1 1 2＊ 1＊ 11 Dizy・ gotic 1＊ 1 1＊ 3

Unknown

1 1 2 ＊ Concordant 低く，疾患の一致率も100％の一致はみられず， ここでも母胎内での双方の児への環境要因の関与 が想像された．

F）先天性心疾患における多因子性遺伝の妥当

性について

本研究では，これまでCHDの集積傾向を検討

し，CHDの同胞，親子間における再発生実測値

を算出してきた．

1934年Wright12）により述べられた多因子性遺

伝（Multifactoria11nheritance with Threshold・）

の仮説があるが，CHDの発生における多因子性

遺伝の妥当性について検討してみた．

この多因子性遺伝に従う疾患は比較的ありふれ

た疾患であり，一般人口での発生頻度は，G．1％

∼1％，家族内に集積傾向がみられるが，同胞内

での再発生頻度は1％∼5％であり，一卵性双生

生児の双児がともに発生する頻度は同胞における

再発生頻度の5倍から10倍となる．

他にこの遺伝形式に従う疾患では，性差があ

り，出生季節，出生順位，両親の年令，地域差，

社会的環境など環境要因の影響をうける特徴があ

げられている52）．

先天性股関節脱臼，幽門狭窄，兎唇，口蓋裂は

この遺伝形式によくあてはまる71）72）。 CHDについても， Noralo）51）52）の研究や，当研 究所からの報告49）50）にみるように，この遺伝形式 によくあてはまる．

この遺伝形式に従う先天奇形では，一般人口で

の発生頻度をP（P＝Population Incidence）とす ると，第一親等内での再発生期待値は，v／下であ らわされる．

当研究所の症例を対象に，CHDの主な疾患

別再発生期待値（Expectedゾア）を算出してみた

（表11）．対象を入院患者のみにとると，乳幼児で

は重症例のみ，あるいは学童期では手術適応例の

みが選択的に入院しているため，入院患者のCH

Dの疾患別分布は，一般人口での疾患別分布と可

成りの相違を示している． 表11 先天性心疾患の第一親等内での再発生期待値（Expected〆筆一）と実測値 Mitchel12）3） 1969年外 ? 診患

ﾒ数

％ 一般人口で ﾌ疾患別発

ｶ頻度

再発生期

ﾒ値

ｶ実測値

同胞間再発 _％ 一般人口で ﾌ疾患別発

ｶ頻度

再発生期

ﾒ値

VSD

797 49．4 0．343 5．8 1．32 29．6 0．207 4．6

ASDH

259 16．1 0．113 3．4 1．05 7．4 0．052 2，4

TF

139 8．6 0．060 2．5 0．69 6．4 0．045 2．1

PDA

136 8．4 0．058 2．4 1．87 8．3 0．058 2．4

PS

90 5．6 0．039 2．0 0．74 8．6 0．060 2．5

AS

14 0．9 0．006 0．8 4．87 3．8 0．027

L7

TGA

34 2．1 0，015 1．2 1．75 2．6 0．018 1．4 Other

CHDs

143 8．9 0．062 2．5 5．28 1612 100

1969年に当研究所外来を初診した1612名につい

て，初診時の心臓病学的診断を，その後の経過観

察，入院精査により診断の確定した症例は修正し

た上で疾患別分布を調べた．

主な疾患での分布をみると，VSD，49．4％，

ASDII16．1％， TF8．6％， PDA8．4％， P

S5．6％， ASO．9％，TGA2．1％であった．

一般人口でのCHD発生頻度を0．7％として，

一般人口での疾患別分布（Estimated Population Incidence・）を算出した．

この値より第一親等内での再発生期待値（Ex・

pectedゾ亨）を計算した（表11）． 前述の第皿章，c）， D）で実測した同胞間，

親子間での再発生実測値は，ある疾患では，期待

値ゾ下と一致した値を示したが，多くは期待値よ

りも少し低い値を示していた． Campbel11）の報告でも同様の結果がみられる． しかし，Nora5D52）の報告では，期待値V／IFと実測 値が非常に近似した値を示している．

このような調査では，対象が真の一般人口内で

の疾患発生頻度と同程度の分布を示していること

と，もちろん，いかなる選択もされていないこと

が必須条件であり，さらに1例1例を詳細に家系

聴取する必要がある．

本研究で実測した再発生率と再発期待値の間に

開きがあるのは，産院から当科外来へ，一般医か

ら当科外来へ，更に外来から入院へという各ステ ップ間での選択が入りこんでいるため，大きくこ の値を左右したのではないかと考えられる．

将来CHDの発症→登録→診断→治療といった

一貫したシステムが，本邦でも確立されて始めて

理想的な調査対象が得られることであろう．

多因子性遺伝の発生様式に従うNewcombeの

図表78）がある．横軸に一般人口での疾患の発生頻

度，縦軸は再発生実測値と一般人口での疾患発生

頻度の比を取り，多因子性遺伝に従う疾患は想定

された直線上に並ぶとされている．

図2左に示す如く，当研究所外来での疾患頻度

を一般人口の疾患頻度と“仮定”してあてはめる

と，VSDのように当研究所外来で頻度の高い疾

患，ASのように頻度の低い疾患では，この直線

からはずれていた．しかし他の疾患では，近似的

にこの直線に沿って分布した．

そこでMitche112）3）の生産児に於おるCHDの

10弓 Id5 亭 主 喜 募1♂ 塗 選、、 至 聴 醒 Kヂ 嬬∼嘱 暢τGA 詳bA ●PS ●7F ●ASD ■VSD 1σ5 _{lo→ 艮σ5} Disease lncider鵬 量。弓 lo5 1d2 1げ 1♂

紮．

％

ム _僑・

掾E畝

囎

●VSD 1σ2 1σ5 _{lo→ 1σ5} Disease Incidence

Mod謄ied from NEWCOM匪 図2 ApProximation of Multifactorial Inheritance

一131一

疾患別頻度（表11）と，本研究の再発生実測値よ

り図2右にプロットしてみると，更に多因子性遺

伝の直線に近似した分布が得られた． Nora51）52）の研究は，再発生期待値と実測値が酷 似した値が得られているため，Newcombe73）のこ の直線に全ての疾患が沿って分布している．

以上のことから，成因診断が現在のところ不明

のCHDは，遺伝的要因がその発生に関与してお

り，その遺伝形式としては，Multifactorial Inhe． ritance with Biological Thresholdが最も可能性の

ある遺伝形式と考えられる．

この多因子性遺伝では種々の割合に遺伝的要因

と環境要因が相互作用として働き，CHDの発生

をもたらすものである． Nora51）52）による多因子性遺伝の“しきい”説

の説明を図3に示した．図は右側より心奇形素因

Moderate

階三盛i㎝

No He爬ditary

P幡

Severe Heleゴ1itarv Pred，spOSItion

＼

Threshold of Cardiac Malformation

From NORA

図3 先天性疾患における多因子性遺伝の “しきい”説 のある家系と素因のない曲線が示されている．こ れに心奇形を発生させる環境要因の作用を曲線の 右側に想定すると，閾値を左方に押しやる如く，

胎生の心形成の時期に環境要因が作用すると，多

因子性遺伝による遺伝的素因を有する個体では

CHDが発生することになる．

図1に示した家系のように，多因子性遺伝によ

る遺伝的素因の濃厚な家系では，僅かな環境要因

の閾値の上昇でCHDの集積がみられる．

Noraら74）は，遺伝要因と環境要因の相互作用

による心奇形の発現の様子を，c57BL／6マウスに

より証明している．C57BL／6マウスは， VSDの

発生し易い遺伝的要因があり，1％に認められ

ている．妊娠8日目の栂マウスにDextroampheta・

mineを注射すると，児の11％に心奇形を認め，し

かも2／3はVSDであった．さらに抗心臓抗体を作

用させると心奇形は22％と増加し，3／4にVSDを

認めた．

閾値を押し上げると考えられる環境要因，すな

わち，ある種の薬剤，物理学的因子，ウイルス・

細菌・自然環境因子などを避けることが現在のと

ころCHDの発生の予防への道と考えられる75）76） 77）．

一方，血族結婚を減らしたり，“しきい”の低

いもの同志の結婚を避けたりすることによって

も，少しは，CHDの発生を減少させられる可能

性がある．

これらの根拠をもとに，大多数のCHDの成因

に関しては，少しでも催奇形作用のあると考えら

れる要因について人体に関して鋭い臨床観察や，

動物による催奇形実験が現在も続けられるべきで

あることを示している75）∼77）．

われわれも，臨床的，病理学的な検索を家族内

集積例に対してより精密に行うことによって，発

端者の属する家系のCHDへのなりやすさを示す

Stigma（s）を探し出し，環境要因のトリガー調査

とあいまって，遺伝的背景からも，CHDの成因

の解明に近づけるのではなかろうかと考えてい

る78）∼80）．

w．結 語

CHD（Congenital Heart Disease）は，その大部

分が成因診断が不明であり，しかも日常臨床での

疾患の頻度が決して少なくない．

近年，内科および外科的治療の進歩および診断

技術の発展につれて診療の機会が増加する傾向に

ある．

かかる状況下で，日本人CHDの塚族内集積例

についてその遺伝様式を検討した。

1）東京女子医科大学付属日本心臓血圧研究所

において，1958年以降無作為に記載しておいた家

族内集積家系が544家系あり，一般人口での発生

が多い各CHD疾患で，集積が多くみられた．し

かし．右心症，心内膜線維弾性症，肥厚性閉塞性

心筋症，原発性心筋症は一般集団のな：かでは頻度

の低い疾患であるにもかかわらず，濃厚な集積傾

向を示した．

2） 同胞間，親子間に集積したCHDの疾患は

一致する傾向があり，各々62．1％，61．2％と高い 一致を示した． 3） 一世代，二世代，あるいは三世代と濃厚な

集積傾向を示し，一見優性または劣性の遺伝形式

を示したものは，少数の家系にみられるのみで，

集積を示した全家系の約5％に過ぎなかった．

4） 同胞間，親子間での先天性心疾患の再発生

頻度を実測した．同胞間では，CHD患者2798例

の患者以外の同胞3850名のなかで74名（1．92％） の再発生がみられた．

疾患別にみると，VSD6．4倍，PS12．3倍，

TF15．3倍， ASD20．2倍， TGA97．2倍と，一

般人口での発生頻度の6．4倍から97．2倍に同胞内 での再発生率が増加していた．

親子間では，父親あるいは母親がCHDであ．

る329例から482名の子供が出生しており，11名

（2．28％）にCHDの再発生がみられた．

5）片方あるいは，双方がCHDである⊥13組

の双生児例で，双方がともにCHDである率は，

一卵性双生児で23．4％ （11／47）．二卵性双生児で 7．69％（8／39）と，Mende1の法則による期待値よ りも低い値を示した． 6） 先天性心疾患の成因には遺伝的要因の関与 があることが示唆された．

7）先天性心疾患における遺伝形式は，Multi−

factorial Inheritance with Biological Threshold

が妥当性があり，本邦患者家系について確かめ

た． 稿を終るに臨み，本研究の機会を与えられ，ご指導， ご校閲いただいた恩師高尾篤良教授，終始直接ご指導下 さいました安藤正彦講師，三森重和助教授に深謝致し ます． なお調査にご協力下さいました心臓血圧研究所の諸 先生ならびに職員の方々に感謝の意を表します．

一133一

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