ヒロポン中毒に関する酵素学的研究

(1)

（東京女医大有策27巻第10号頁562−577日召和32年10月）

ヒロポン中毒に関する酵素学的研究

慶応義塾大学医学部法医学教室（主任中舘久平教授） ’堀ホリログチ文フミ

（受付昭和32年6月14日）

1 ヒロ琳ンの薬理作矯について ’まえがきヒロポンはベンッエドリンと共に覚醒剤の主位にあり，その化学作用は両者ともほぼ同様であると思われるが，ベンツエドリンは早くから発見，使用1）されていたためにこれに関する研究は比較的多い2）∼6、。すなわちベンツエドリンの中枢興奮作用は古くからAlles7）8）， Jacobson9）及びTainter

lo）らによつ七明らかにされ， Mann and Quaste1 11）12）はベンツエドリンが脳の組織呼吸を並進させることを認め，これはベンツエドリンが脳においてアミン酸化酵素に対して拮抗的に作用し，糖酸化抑制作用を有するアルデヒドの産生を減弱せしめるためであろうと考えた。・該アルデビドは組織中の種々アミンに由来しているが，特にその主要部位を占めているのはチラミン15）14）であり，これはチラミン酸化酵素によって酸化されて，p−Hy− droxyphenylacetaldehydむとなり・同時にア，〉” モニアと過酸化水素とを発生することが知られている11）12）17∼20）o OH．C，H，eCH，．CI｛，．NH，＋H，O＋O，一・F （Tyramine） OH．C6H，．CH，．CHO十H，O十NH，（p−HydroxyLphenylacetaldehyde）一方ヒロポンは近年覚醒剤として乱用され，多数の耽溺中毒者の発生をみたが15）16），該薬剤の作用機序に関しては現在なお不明の点が多く，特に脳における該薬剤の作用部位及び作用機序を酵素学的に解明した研究は殆んどみられない。そこで私はチラミン酸化酵素を抽出し，この二点に関し実験を試みた。実験材料及び突験方法 1．実験には体重25g内外の健常マウス及び体：重10 kg内外の健常犬を用い，マウスは頭部殴打により致死せしめて脳及び腎を，：犬は空気栓塞により致死せしめて大脳皮質，問脳及び小脳を採取し，実験に供した。 2．ヒロポンの作用機序の検索はマウスの脳及び腎におけるチラミン酸化酵素活性に及ぼす該薬剤の作用の有無程度により，脳におけるヒロポンの作用部位検索は犬の大脳皮質，聞脳及び小脳にわけるチラミン酸化酵素活性に及ぼす該薬剤の作用の有無程度により決幽した。 3．チラミン酸化酵素抽出にはRichter氏法を用いた。即ち各臓器10gに対し照／15燐酸緩衝液（pH 7・3） 10mlをカllえ，聖日20分・閲磨潰しアこる後これを遠’ひ分留佳し，ついで上部の混濁液を5時間透析して得た酵素液にM燐酸緩衝液（pH 7． 3）を加えて全量20mlとして使用した。 4．チラミン酸化酵素活性値測定にはWarburg検圧計を用い，酵素液2．Ornlに対し基質として1％チラミン0．2m1（2mg）を加え，30分及び60分後における酸素消費量（ゆをもって該酵素の漕性値とした。 5．ヒ・ボンのチラミン酸化酵素に対する効果は， 0．1Molヒロポン0．2mlを酵素液2． Om1及び1％チラミン0．2mlに添加した場合の30分及び60分・後における酸素消費量（ul）の増減度により検索した。実験成績 1．正常時における脳及び腎のチラミン酸化酵素活性値。第1表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分値は脳が35．24μ1，腎が33，39μ1，60分値は脳が67．08μ1，腎が63．331xlで僅かに脳における活性値が腎のそれより高くなっている。 2。ヒロポン添加時における脳及び腎のチラミン酸化酵素活性値。

Fumi HORIGVCHI （Department of 1￡gal Medicine， School of Medicine， Keio−University）： Enzym− atic studies on philopon poisoning．

(2)

表1脳及び腎におけるチラミン酸化酵素活il生値（酸素消費量）（単位μ1） ’“一一．．．．．時間．t

実隷

1

表2 ヒ・ポン添加時における脳及び腎のチラミン酸化酵素活性値（醸素消費量）（単位一・1） 30 分拙訳腎 60 分値脳腎ピ 30・10 29・7563・24i 60・16 ？一．．一L−ii217．［ 3 1 35． 341 30． og

談L認筏

60 分値 30． 08 1 64． 50 1 60． 20 1 3sJ6−堰n． 34． 17 ．L． 6S・ 80 162・40 4 67． 32 i 65． 22 Dr 1 36．72 1一一一一一

1・．禦・「

37． 58 1 70． 35 65． 43 i 38． 70 1 71． 28 i 66． 56

平．劇・・24133・39

67． 08 i 63． 33 脳腎

1 El，｝1−lll｝’． 32 T’”7i 62’一1”一一4−gJ61一：一［” ”1’1’J’ig’

t 2 22． gs i ls． 22 1 so． 22 1 31． 7s 3 26． 06 I I 27．of，1’”i−g．7s i 18． 36 i

L

50． 75 1 36． 91 4 5 27． 95 1 20． 64 1 52． 64 1 38． 56 50． 75 i 38． 56 1 6 2s． oo 1 20． 76 1 55． 80 i 39． 4s

平均1・5・・86・9・・35…7i・6・・91

第驚喪に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分値は脳が25．86ズ」，腎が19．13μ1，60分値は脳が50・17〆・1，腎が36． egLt1でε0分及び60分値における脳及び腎は正常時に較べ2δ．6∼25．2％及び42．7 ∼44．6％の減少を示し，いずれもヒロポンの添加により著しい活性値の低下を示している。

購雛餅…％・2・・％二・㍊「菰唾．1

3．正常時給各部位におけるチラミン酸化酵素活性値。第3表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分値は大脳皮質が19．77μ1，間脳が36．39μ1，／」＼脳が2LO7μ1，60分値は大脳皮質が30．59μ1，間脳表3 脳各部位におけるチラミン酸化酵素活性恒（酸素消費量）（単位μ） 1 一蒔商 30

鐡番号．輝．

m疲rギ

分値 60 _分 _値 1 16． i3 ［ 19． 30 19． 35 20． 93 間脳小 2 3 4 33． 17 1

脳…皮

is． og l l … 一一一一1一一一

質間脳査＿二一1

27． 94 45． 15 35． 48 1 18． 36 36． 12 1 20． 10 30． 10 45． 15 4z 84 ’

P

43． oo 1 一一一一一一・・一一 1 44． 22 30． 15 45． 16 36． 18 1 22． 11 30． 86 48． 16 gE，JI．’6JiT ．4612訓 5 21． 42 38． 70 23． 65 32． 25 ／t，一J’Ei［

6

平．抱．．⊥． 21． 50 38．70 24． 12 32． 87 30． 59 51． 17 48． 96 1g． 77 1 36． 3g I 21． 07 が48，02μ1，小脳が45． 97Pt1で30分及び60分値共に間脳が最も高い活性を示している。 4．ヒロポン添加時三面部位におけるチラミン酸化酵素活性値。第4表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分値は大脳皮質が13．09μ1，聞脳が12， 081i・1，小脳が13．55μ1，60分値は大脳皮質が21．98μ1，間脳が22．01Pt1，小脳力場9．34μ1で30分及び60分値における大脳皮質，闇脳及び小脳はいずれも正常時に較べ33．8∼28．1％，66． 8∼54．0％及び35．7∼38．3 ％の減少を示し，間脳における該酵素活性値はヒ

．」旦旦L．．画

ロポンによって極めて著しい低下を来す。総括並びに考按チラミン酸化酵素はBernheim20）を始めKohn 19），Blas’chkoi5）14）らの研究により脳，肝，腎及び小腸などに多く存在すること及びチラミンを酸化してこれよりアルデヒドを生成し，同時にアンモニアと過酸化水素を発生せしめる酵素であることが明らかにされている。該酵素と覚醒剤との相関々係についての研究は極めて少く，僅かに太田及び江上ら21）が脳慶動詞に存するチラミン酸化酵素に対しヒロポンの阻害反応を認めているのみで一 563 一

(3)

表4 ヒロポン添加時における脳各部位のチラミン酸化酵素活性値（酸素消費量）（単位μ1）

、、7一＿時聞

＼越面

一二藍番号＼＼こ 30 分値 60 分・ _三舎

劃聞

脳小脳皮質間 1 10． 05 9． 72 12． 06 20． 40

副小』脳

19． 99 27． 86 2 11． 28 11． 10 12． 90 20． 68 22． 20 2i．06 1 3 1’E｝J．Eo−

U1

27． 95 −1 11． 28 13． 16 ？rl：．17 一． 1 28． 14 i 4 14． 07 11． 29 14． 28 22． 44 22． 45 29． 96 i一 5 14． 80 i3． so 1 14． 07 22壬1［ 23．69 1 30． 15 6 」 16． 3， 15． 30 14． 87 24． 05 23． 69 31． 96 平均 13． 09 f 12． 08 13． 55 21． 98 22． 01 29． 34

正常時に対

する増減度

一33．8％一66．8％一35． 7％一28． 2％一54． 0％一’R8． 4％ある’。私が測定したマウスの脳及び腎におけるチラミン酸化酵素活性値はいずれもヒロポンの添加によって著しい活性値の低下を示したが，これはQu− astel及びRichterらの見解を裏付けるものと老えられる。即ちヒロポンはベンッエドリンと同様にチラミン酸化酵素を阻害するためチラミンの酸化が減少し，アルデヒドの生成が抑制される結果ユ1）12），組織の機能が冗請し，それが脳においては覚醒作用となって現われるものと考えられる。ヒロポンのチラミン酸化酵素阻害機序はヒロポンがチラミンに較べて該酵素に対する親和性が大きくこれと結合11∼15）17）するが，チラミンと異り酵素により離脱される第二の水素原子を持たないため 25）（既に第一の水素原子の位置にはチラミン酸化酵素が結合している），酵素とヒUボンは結合したままの状態となるため不活性化されるに至るものと思われる。ヒロポンが脳のいずれの部分に作用するかは未だ明らかではないが，綿谷27）は豚の脳における自律：神経中枢の組織呼吸がヒロポンによって阻害されるとヒロポンの間脳作用説を述べている。私は脳各部位について，ヒロポンが直接作用するチラミン酸化酵素活性値面からこれを検索したところ，犬の大脳皮質，間脳及び小脳におけるチラミン酸化酵素のうち間脳は最も高い活性値を示したにも拘らず，ヒロポンの添加により最も著しく低下したことから，ヒロポンは間脳に最も強く作用するのではないかと考える。それ故ヒPボン中毒時に屡々みられる自律神経の刺戟症状は，この間脳作用により惹起されるものと思われる。小括 1．ヒロポンはベンッエドリンと同様にチラミン酸化酵素を阻害し，P−Hydroxyphenylacetald− ehydeの生成を抑制するので組織の機能が充進し，これが覚醒作用となって現われるものと考えられる。 2．ヒロポンは脳においては，特に間脳に作用するものと思われる。 H’ヒロポン申由仁における諸臓器組織呼吸についでまえがき覚醒剤ベンツエドリン投与時における脳組織呼吸の冗進はQuaste117）によって見出され，吾が国においても最：近岡本52）が豚の脳幹部の組織呼吸につき，又福喜多，肥後24吸び江副，台25）等もヒロポンにてこれを追試し，同様な成績を示している。而してこれら実験は主として急性中毒時における脳組織呼吸の変化であり，ヒロポン耽溺中毒者のごとき慢性中毒においても当然脳以外の諸臓器組織呼吸にも変動を招来するものと推測されるが，これに関する研究は殆んど見当らず，該薬剤の急性中毒と慢性中毒との相関々係については未だ不明な点が多い。よって私は急性及び慢性中毒時並びに本中毒抑制時におけるマウス諸臓器の組織呼吸並びに解糖過程における諸呼吸酵素活性との関係について検討した。実験材料及び実験方法 1・笑験には体重209前後の健常マウスを用い，これにヒ・ボンを下記方法により注射し，一定時間経過一5磁一

(4)

した後，頭部殴打により致死せしめ，直ちに採取せる脳，肝，心，腎及び脾を実験に供した。 2．中毒惹起方法急性中毒惹起には次の三種の方法を用いた。 1）Pro 10g o．01mg（小量），皮下注射30分後致死。 2）Pro 10g．0．6mg（中等量），腹腔内注射2時間後致死。 3）Pro 1091． 5mg（致死量），皮下注射5分後致死。慢性中毒惹起には毎日一回Pro 10g O． 06mgを15 日乃至2⑪日連続腹腔内に注射し，最終日にはPro io9 0・6mgを腹腔内に注射し，2時間後致死せしめた。 3．組織呼吸の測定にはWarburgの検圧計を用い，採取せる脳，肝，心，腎及び脾200m暮をそれぞれKr− ebs−Ringer−bicarbonate液にて10％bomogenateとなし，30分及び60分前における酸素消費量（〆のを測定した。なお検圧計の実験条件は恒温槽温度が37．5。C 振謁回数が毎分70回，気相は酸素とし，側室内には10 ％苛1生酒YO． 2mlを添加した。 4．添加呼吸基質としてM／25クエン酸ナトリウム， M／25コ・・ク酸ナ｝iJウム及びM／25フマ’一7レ酸ナbリウムを用い，いずれもその0．2mlを組織homogenate に添加した。実験成績 1．固有組織呼吸 1）正常時第5表に示すごとく，10例の平均酸素消費量の 30分値は脳が93・78岡，肝が48・66μ1，心が35．51μ1，腎が66．07μ1，脾が61．09μ1，60分値は脳が165．41 μ1，B干が82．03μ1，心力；6L）．86μ1，腎が108．24μ1，脾が97．24μ1で30分及び60分半共に脳が最も多く，ついで肝，腎及び脾がほぼ同様な値を示し，心は表5 正常マウス諸臓器酸素消費量（単位μ1）て・．＿時間ヒヒへ

癒糞脳

30 肝分値 60 分・ _寸心歩歩脳肝心腎 ’ ”_{i−ny 1} 脾 1 sl． 4s 1 42． 02 1 32． st．．i 60． s6 1 1 ” 1 ’ ” 1 ” 1 51．00 1 143．08 74．90 57．30 94．87 ； 83．64 1 2 1 82．82 1 44．94 1 1 i 3 il 83．60 ，l I 4 1 85．801 1i 5 1 90． 201 47． 08 47． 08 ） 1 32． so 1 1 32． 80 d 35． 91 62． 70 1 51． 00 143． og 1 77． 04 1 s7． 30 1 g3． os 1 97． 92 i 1 64． 79 i 66． 89 s7． 12 1 149． 60 i 77． 76 j 58． s9 1 g6． 14 1 g7． g2 s3． 04 i lsl． so i so． 22 i 61． 71 1 gs． 23 i 4e．”Eil’2−_{P’一一S−ls’．gi 1 6s．g7［ 63．241 is6．201 so．2il”i，．一2’6”i}

98．72 1 i 100． 32 I I 一一］ 100． 76 6 90． 90 1 47． 08 37． 40 1 71． 06 38． 27 1 60． 61 63． 24 1 167． 66 1 s4． 04・ 1 64． 26 i l12． 77 i lo2． so 7 101，00 49． 22 i 103．02…51． 36 i39．・16 5・，57」34．・7・ g’，一．，’黷撃奄№ig6”1’一’k−7．T4−1’一6’6JlsT−il’716i−1一一i，，．’2’6” 8

1

1 58．5．？． 1 71．40 1 1

！71？：・．18． 1．． 81’1．P−8−L−6−Gi−ls l iig． i31 ii2． 201 g 1 io3． 40 1 73．15「 71． 40 1 180． 40 ll 87． 74 1／ 64． 26 1 123． 31 1 123． 00 i l 10

平剃

los． 60 1 」， 1． t．，7 1 3s． 60 li 73． ls 1 71． 40 1 20g．og ii ss．s6 1 6ttptt i−ri271．一4STIIEI4g f i23一．Nli6 93． 78 i 48．66 35．51 i 66。07 61．09 1 16s． 41 F s2． 03 i 62． s6 i los． 24 1 g7． 24 最：も少い。． 2）ヒロポン少量注射による急性中毒時第6表に示すごとく，10例の平均酸素消費量の 30分値は脳が99．46μll，肝が45．87μ1，心が34．β6μ1，腎が101．98μ1，脾が33．46μ1，60分値は脳が179．51 μ1，肝が87．17μ1，心が60．42μ1，腎が193 ’671Ll，脾が64．13μ1で正常時に飯べ30分及び60分値は腎が54． 4∼78．9％増力口し，脳が僅力〉に6．1∼8．5％増加の傾向を示し，肝及び心においては著変を認めず，脾は45．2∼34．0％の減退を示している。 3）ヒロポン中等量注射による急性中毒時第7表に示すごとく，10例の平均酸素消費量の 30分値は脳が147・84μ1，肝が60．53μ1，心が25．20μ1，腎が105．65μ1，脾が74．ユ1μi，60分値は脳が284．45 μ1，肝が97・63μ1；心が37・42μ1，腎が167．76μ1，脾が124．41μ1で正常時に較べ，30分及び60分値は心のみが29．0∼40．0％の減退を示しているが，他

は月int Jbsi 57．7∼72． O％，月干力i 24．4∼12．6％，腎ヵヌ

59．9∼55．0％及び脾が21．3∼27，9％で，いずれも著しい増加を示し，その程度は脳が最：も多く，ついで腎，脾及び肝の順である。

4）ヒロポン致死量注射による急性中毒時

(5)

表6 急性ヒロポン中毒マウス（小量投与）の諸臓器酸素消費量〔単位μ1） xx 実験番亙．＼． 1 ミ可

_ﾀ1．

₃₀ 分値 60 分値脳肝 36． 29 目下脾脳肝心腎脾 ss． so ［ 33． 12 sii4’ 1 1 26． 52 147． 86 1 71． 28 1 56． 70 171． 84 1 51． 00 2 88． 80 1 38． 88 i 32． 55 85． 92 26． 52 14g． 60 1 71． 47 1 s6． 70 172． 64 i 58． 08 3 ！ i 85． 80 1 40． 11 b−il’g5 1 3r）． 60 9聖？『，’堰D｛’41，’ 34． 02 1sl． so 1 73． 3s ［ s7． 30 1 178． 80 i 55． 08 4 5 86． 86 1 45． 36 30． 60 173． 80 750 29 79． 92 mb，，． sg I 173． 47 1 55． 08 90． 92 1 45． 36 1 37． 80 101． 92 36． 72 165． 64 6 7 92． 92 1 49． 22 1 35． 91 110． 10 1 47． 08 1 35． 91 109． 19 ’i6i6b’@1 36． 72 32． 64 f− 1『『Ll誓．’i一．『91望璽． i9’R−_{ig’一2’V’s−ol−2−il’} 1 66． 15 1 182． 00 1 55． 89 64． 27 1 182． 58 1 63． 24 62． 37 1 207． 64 1 62． 00 8 115． 14 i 51． 57 1 26． 55 110． 24 38． 76 204． 02 1 8Z 86 1 60． 48 舳．6・［ 9 165． 14 1 51． 36 38． 27 39． 16 34． 66 1 ・・8・5638・76［一．rl…8i 120・64‘ _{R3・381212・10} …．98…

E商i・791馴．

82． 08 64． 27 1 228． 80 10 平均．ii．g． is 1．． 51 4e．）

99・46［・醐

82．08 78．17 ヨ 1 −45・ 2％1＋8・5％［一 4・ 8％1 6−i21；一s−1｝E，gls．’g6−

P

60． 42 193． 67 1 79． 56 69． 36 55． 08 64． 13 穿讐弊宅誕．＋6・・％ _{5． 8％1 一 2． 40．S} _＋54・

ｫ

3．9％l i の’_{泊汪寬_素消費量} 60 脳肝（単位μ1）二心ギ78・9％1．三§…％表7 急1生ヒ・ポン中毒マウス（中等．量投与） ’＞xX’一一J x 実験 1 時間1

談．

30 分値脳肝心腎言値二丁 1’3−g’1’5g’hM’ s6i一，”6’ n ”’26i’／7’［ト 81． 39 62． 00 62． 00 268． 66 1 89． 77 1 32． 13 225． 72 1 110． 00 2 一’_{P ’ i3g．Eg一} m’一’lig，J51． 3g一一P一’ M2bl 7，．9・・劉 270． 60 1 89． 77 ，4． 02 1 125． 30 ！ 116． 00 3 141． 40 57． 30 147． 40 1 57． 30 22． 68 23． 27 24． 57 83． 24 89． 87 5一，1−i，66−

P

268． 40 1 95． 50 i 35． 9［［ 125． 40 1 103． 68 4 69． 36 275． 00 1 97． 41 ［ 35． 91 125． 40 1 122． 40 5 1ss． 40 ． I lge75一，’m一一，一，．65，1−2−6J46 1’Us’@1−6tt’P” ” 64． so 1 2s． 30r 6il i2’ 106． 59 Zi，2．969mL−2−7s−76 i 97． 92 ・ 37． 80 175． 42 1 126． 10 6 107． 40 76． 00 ［ 280． 78 79． 56 ・ 286． 00 99． 00 1 37． 80 101． 20 1 39． 69 175． 42 1 126． 48 7 121． 72 ！g，ig．：．？一〇一Li．gi，．14．．1 i−7￨sFil．．L！t4．．i99 8 1．ffttgo−193．：eg 28． 35 121．D72 1 74． 11 39． 69 39． 69 20 1 41． 58 162． 89 175． 56 130． 56 9 169． 29 1 63． 80 2’gl’gg…

P

130． 67 82． 00 313． 30 103． 30 248． 92

10 i’3−潤D’U−潤fP一，3．／to’一’ m’一EgJ，．一， 130． 67 1 87． 72 iO5． 65 1 74． 11 303． 60 i 99． 218． 38 P 136． 00 平均孟膏蒔’1こ対＿十型出山域麿．、．、 147． 84 1 60． 53 1 25． 20 284． 45 i 97． 63 37． 42 一 40： OO／S 167． 76 1 124． 41 十57． 70／S 1 十24． 40．S I 一29．Oo／5 十59．90／5 十21．30／5 十72．0％十ユ2．60％＋55，00％1 ＋27．9％第8表に示すごとく，10例の平均酸素消費量の 30分値は脳が86．39μ1，肝が48．66μ1，心が32．84μ1，腎が52．66μ1，脾が53．37μ1，60分値は脳が163．11 μ1，月干ヵS81．39μ1， ’t、カs 53．89μ1，腎ヵi 96．95！kl，脾が88．89μ1で・，正常時に較べその30分及び60分値は腎が20．4∼10．4％の減少を示し，脾も僅かに 12．4∼8．6％の減少を示した他，脳，肝及び心において著長を認めない。しかし脳及び心はいずれも僅かに減少の傾向を示している。 5）慢ぜ生中毒日寺第9表に示すごとく，10例の平均酸素消費量の 30分値は：脳力；123． 74μ1，肝が61．20μ1，心が19．65μ1，一566一

(6)

表8 急性ヒロポン中毒マウス（致死量投与）の諸臓器酸素消費量（単位Ibl）

，譲÷「一華

1…．描画

1 ・l

i 4

1㎝一引．

分心値 60 分値

腎 1脾

82． 34 82． 00 83． 24 1 83． 64 ・3・・8ド・・… ’1 43． 20 1 ・・

?A

腎 1−1 4？“． 90e 1 脾 40． 08 脳 1 ．113・．g，1 肝 7L 28 ・ 90．20 45．36 ： 37，80 79．00 47．75 ｝ 1 83．・60「……．一…一1 83．60 1 32．80 し 6 i84、84】ミ．ゲ…

_u富裕．

1 「

．9「bぴ9・

b一．．旨．88．．O6 ．L 4一C．6’s’一1一’4一，．一s−s−i i 143． 08 I l

禰1

心 i 1． 1．一．．！ 47． 25 1 47． 25 2s． 3s ）一”4’sTg5’ 堰D ・・75「奮．醐 ” 4s． 33’ P’一一msg． 64 4g．／／2’T一 s31”潤f

d

．．…i．．．．・・…［・4面一ラ互画．・8・・釧 151． 50 74． 49 1 48． 43 ’一’” ”’ ’i 78． 31 i 54． 00 i 94． 87 1 86． 94 43．93 ・・66…T・．・・1．1「 49．68 29． 92 1 ．一 … ト 51．57 1 28．35 ・…7．u35・9・「…86 i 166． 46 ’ P 一． s2． oo i s7． 12 1 16g． 6s 58． 24 ’7’ j’ s8． 24 i gibrrg］’−，i’25T7” 96． 14 98． 23

舳「

h…激騰．血。16．iナ7ラ乙．

u

1 一．．一． u 11 s’_{〟D 16 1 17g． 7s 1’}

墓：：謡：：；儒：臨li

95． 04 1 61． 71 i 107． 60 1 91． 08 g7． 92 i rd7．壷1 一一一一一一一i

「㌧Ll翻1蛮隠瓢瞳墨1畷ll畷lll塾し∫驚il 1識〔

蒔購羅＝7二？塾◎⊥7：鬼二r…％』・堪一1二・笠＝1一悌｛二野墨・二％二r二・％．

表9 優性ヒロポン中毒マウスの諸臓器酸素消費量（単位μ1）

1無難−L÷「遜−÷F含π∴到

1 2 3 108．65 1 55．39

．…．召・「葡1

［’ ．一．ll e．．．．．一1 ］．19c 35 1 56・ 68 119． 35 1 57． 78 i 15．12 185．92 i l・5・・2「73．・9 ．一一．．．ゴ @ E ．．． 1 15．84E lO4．501 1 1 17．52 1 84．96 1 1 ss． s｛ 1 2g“7． 76 1 sz 74 1

．・瑚23…ll亜．・・79

3．，1． 7g 1 12g． ors i 7s． 9． 4 1 130e 64 o”z 96 123Z 80 l I I g−7’：／”6”1”””3”4’1’621 i37r94’ h 57・ 96 1207・101106・82［ 35．64i 137．94_E 5 123． 22 1 56． 68 ！ IZ 82 i 84． 96 1

・25．・56副

ss：．o一， L一一2一｛！・gs−L一！o．si．s．？一．L 即一一｝巨酬．ll 西里幽璽r・・3・・36

・舳i・瑚・6・・r

瑚・4・・4・「 6 7 8 9 19．80 1 84．13 i ll I 60． 03 ss． oo 1 86． 94 9］．08 9． 1． 08 86． 94 9． 9．， 36 ．1 127．10 ・27… ｢§二？？一r ！2−9： 1．i．1 一6．S．．・． ii．

ll亙垣「．・・78巨…3

「2・列

f

260． 40 63． 24 1 260． 40 1 113． 36 1 3g． 60 1 173． 47 109． 71 115． 92 …μ57一一鰹監．．一三・町．墨§r、・26・ 27 143・8・ 77． 70 1 26． 46 1 96． 14 1 69． 12 1 256． 25 1 127． 26 1 48． 48 1s2． oo 1 116． g2 10 146．73 182． 58 i 97． 92 平．．t _{ﾏ1．・23・ 74 1訂・・1・・651‘9…「6…31244・ 46 1・b・1・6い画．．・S3・ 59 1．転・8’}

ll．F．i’ii’．’黷奄d，iii／E’IS／1”t−3．e一：g％t．？一51i．／ttiSIIIi［’41／一150］4．l t／一b−z’：le，F／1．li・1−7％1 ttL｛一z；li／／k’lilJtil？一｛iB．g，？！一”．47・ll一’901［i．［／一I」．？一i・i／JIIoll一？e．s．

腎が82．70μ1，脾が60． 03FLI，60分値は脳が244．46 μ1，月干；が106．06μ1，心が37．44μ1，十一が153．59μ1，脾が97．G8μ1で，正常時に較べ30分及び60分値は灯歯ヵ§32．0∼47．8％，月干PtaL5．8∼29．3％，腎ヵ葺37n 1 ∼4L9％の増加を示しているが，ヒロポン中等量注射による急性中毒時に較べ，その増加度は著しく低下している。また，心は44．6∼47．6％の減少を示し，脾は正常時と殆んど同様な値を示している。 2．クエン酸ナトリウム添加時の組織呼吸 1）正常』日報第10表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の一567一

(7)

表10 クエン酸ナトリウム添加正常マウスの酸素消費量（単位pl）

諜旨．

3e _分 _値 1！脾 1 脳・60 _分 _置肝心腎肝心下町 1 98． 00 4ioi’

m” bi．7／t− P−eg一．’66 ’窒唐TJ｛，5−o 1一一254一． 66 1一一7‘，． b2’ ’1”541 661’一i66JT． li，．’26

2 gg． 47 ［ 43． 20 ．1 33． 66 s2． so 1 s5． 3s 1 2？“1． 40 3 1 lo2． oo 1 43． 47 ．i 33． 66 i gz 36 84． 24

幽l

ii．T： 40 ！ 233．．4．i−1 61’1，si 236．’6’S−

P

・7i・睡二5§1．9・… ．．6 S．：．99−Ll．一9−2・5i一．1−i9．4：：5：：5 4 103． 53 1 45． 36 1 35． 53 1 101． 43 g2． 61 1 66． oo 1 202． s6 1 gs． 20

g

6 ・n・・1・・521・面』

艶ｳ・74『65，・・258…い・886シ1・21．路面・・…

…68「 i681・・27・2・67蕊・97蜘・t・91・4「…4「痴・i・・64

血判・・41歪・1・咽論1．．．醐・而1．．23…1恵・1塁・「語78陣・・ri・・37

30分値は脳が104．45μ1，肝が45．04μ1，心が35．05μ1，腎が99．95μ1，脾が60．70μ1，60分前は脳が豊35，20 μ1，肝が88．85μ1，心が62．78μ1，腎が199．41μ1，脾がエ00，37μ1で，脳が最も多く，ついで腎，脾，言及び心の順である。 2）急性中毒時（中等量投与）第11表に示す如く，6例の平均酸素消費量の30 分値は脳が105。 79． Fil，肝が46．50μ】，心が39．20μ1，腎力玄112。76μ1，月意力弐59．47μ1， 60分野1ま｝｝図力§232．09 μ1，肝が88．46μ1，心が70．24μ1，腎が238．22μ1，脾が101．59μ1でクエン酸ナトリウム添加正常時に較べ脳，肝及び脾はいずれも下魚を示さないが心及び腎は30分及び60分値においてそれぞれ11．8∼ 11。9％及び12。8∼19．5％の増加を示している。表11 クエン酸ナ｝リウム添加時急性ヒnポン中毒マウぢの諸臓器酸素消費量（単位Pbl）

＼時間

_＼瞬暮

30 分脳肝心寄実験番号＼腎脾 60 _分 _値脳肝心腎脾

1 6J，liT，’m」’4”，’iE，6一，1一，一，’．iE’1’””’，一71−291’T，IEal一’22−iJ， pa，g．gil一’T76’一．26 2’wt，．67 S“s一．46

・1・6…43・・47「冨i・匝89．「薦・唾石1ド8・24匝・・P2ぼ・71・・…

3 1o4． oo 1 41． 04 1 3z 40 111． 78 1 57， 40 236． oe ［ s6． g4 1 6g． ig 1 22s． 63 1 gs． 22

一一4．⊥一1・劃皿瑚．一」竺吐蝉・・／／一〔騨2唖L9・・衆Ll塵・塾し．畷

s 1 n4．oo l 4g．6s 1 43．471 i23．go 1 6s．401 244．oo 1 g2．ss l 74．so l 2s6．ig l ios．6s

3閥■「1轡型．画．．画i・・1・・．旧．壷訓噸司…4’1「塵璽画・ゼ「蝉肥

土劃1墾L堕・・1．墨・・ll．1・・多・6…画1233二9・ヒ墨4670． 242寵・…9一．

、増擁』・多・・％．・・』§％・…％一．3吻．一・例二吻ナ斗・・1％．￥i・1・郵…多

3）慢性中毒時第12表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分値は脳が105．53μ1，肝が47．74μ1，心が34．24μ1，腎が94．67μ1，脾が69。11μ1，60分値は脳が242．75 μ1，肝が89．44μ1，’心が61．09μ1，腎が193．29μ1，脾が107．91μ1で，クエン酸ナトリウム添加iE常時に較べいずれも著変を示さない。 3．コハク酸ナトリウム添加時の組織呼吸噛 1）正常時第13表に示すごとく6例の平均酸素消費量の30 分値は脳が126．31μ1，肝が58．45μ1，心が35． 31μ1，腎が77．32μ1，脾が76．25μ1，60分値は脳が252。エ4 μ1，肝が100．15μ1，心が63．35μ1，腎が193． 691il，脾が142．64μ1で，脳が最も多くっいで脾，腎，肝及び心の順である。 2）．急性中毒時（中等量投与）第14表に示すごとく，6例の平均酸素消費：量の 30分値は脳が144．19μ1，肝が63． 53Pa1，心が33．06μ1，腎が102．16μ1，脾が84．40μ1，60分値は脳が272．・63 μ1，肝力荘55。49μ1，心が58．ユ5μ1，腎が211．17μ1，三568 一

(8)

表12 クエン酸ナ〉リウム添加時慢性ヒロポン中毒マウスの諸臓器酸素消費量（単位fO1）

に誤N「薄．r一∵「脾二上「讐．ぽ∵F藤

i 1 g6．oo r 4−3126 ［ttg−J’g2 ［一一g4．g6 1’ 4g．／70 i’E，IJ，， 1””’gJ，］，’b−T−is一，−，ilM−1一，i6J6”］ ’i66J4， 2 1 io2．oo l’43．4e−i 3’iJ7g l 一s4．i？1 63．301 22−i．4−o一’Y’si．04”1 Eits一．一io l−is’b“．sg−1’ ／／o−eJg’s

・匝．面「翻「葱も・「諏話弥・6’1 一2・諭融画聖7．・8ゑ蓉9「hl葱

4一血』石一・圃…話・i’”「・繭「闘醐「蜘岡蛎匝b・「田面牙i宜61召矧

言．愈酷「豆房…・牙iゑ一・・gllS・副一型「6蕊・「6』凋・i互61一腐・b一’

……一

_{X一■工唖「頭ll一噛1一庵亜「画．唖「ll重・を「・唖■1唖・1幽唖}

三尊・・5・ 53 ）・Z741・4・・2494・ 67 1・9…｝24・7酬い・646…gi・9・2gl・・7…

腫壁1「∫11秀⊥画』塵二野％「1二・1一畳・郵g％1二至7％！謳塾1嘔，

表13 コハク酸ナトリウム添加時正常マウスの諸臓器酸素消費量（単位μ1）

．譲1闘1悪「÷1τ1誰1■雨∫÷・霊訟．1一∴∴

i 1 ii2， s4 i ss． g6 F 32． so ！一一72． s7”1一 6b’1−g3’ iMM 2331−4S’f ”rgl． 6k一 li 一’ s，， bb一［，． 23’ i’4 ？一！”／／ b’41 ’，，’

一一一

_{?x1「重・・8・「薦・1＝・薦．一シ；1・・［・証証葡6］臨画．一二・6「玉璽「i塾}

・・22・ S5 1・δ843画・6・ 59 1・・85瞬6396・・75瑚・3・98い4・・34

．一 P一一’「

?奄T，1’1，・「扉19・「・5・・∫「隔「情唾ジぽ一・乏441・婿…繭一1’蛎

・｝・25・866・・483・・6・い・・91 77…263…レ・・8・65・1・2・…S5・ 25 1・47…

ボー

w2許颪団七6・…・6葱ド曲〔・酌璃面6Tb・1．一i59・3tt．・Sil’，，一

平．一転．．・瞳L15r詞．．響L1・・璽「7晦L響塑・廷ll．63二r・睡・gL・色雛

脾が158．34μ1で，コハク酸ナトリウム添加正常時％，脾が10．7∼11．0％の増加を示していろ。に較べ，30分及び60分値は腎が最も多く，32．1∼ 3）慢性中毒時 51。1％，ついで脳が14．2∼8．1％，肝が8．7∼15．3 第15表に示す如く，6例の平均酸素消費量の30 表14 コハク酸ナ｝リウム添加時急性enポソ中毒マウスの諸臓器酸素消費量（単位μ1）ドで＼時間ヘコへ

懸藩曇

■一一脳肝 138． 80 1 30 分心 32． 55 値」誉 31．79 1 60 g．？： 60 1 62． 90

6葡「

63． sl 1 分値

隣1脳肝

95． 58 ｛ gs． oo 1 s4． 40 I s2． 2s i 2s2． le 1 us． oo 1 264． 4s 1 n2． ss 1 心 56． 64 57． 97 腎脾 2 140． 07 3 141． 90 1’4−s一．，S’1， h 33． 06 1 loo． oo 1 s4． os 1 266． 60 1 122． ss 1

4 31，III・6−6−e［i，1）ollll・11213’um’1’］” s−

S1i

盾S1一’2”s3．s−o−1’一12g．2i

5［1［［1．S，6i’一II／一t’lgft・：一ft｛i−4sLIJ．Jlttt’g一｛！，．1．ll／bl．p／IZo］ill’1−r，i・””，6 tlsll，・1’L／．lll’lilrigi．J”s．g］tL，ei−gT，＝ _6一””P−i一，i−g’ir”641．一ig−s［””IF31’6J，’i’一lb’，7， i”’g6’．15r’B，s一，．r6’6 ［，7EI’6L， 1’一iigl 4g 1_{平均1・44・・91・3・ 53 1・P＝66．1・・2・・6S41・・}

i諭媛．「ギi砺1・砺r・・％・・2・・％「Ti常州…房・・蛎1

・画・9…釧・38・・6 ig’／T． oo−i，一is−3一．1’s’ ．．”一．L ．一．一

，，1−g，is’ ’26’il，， ’1一’ i，一7．，E

1｛’ili3−03’II’55］5−lt［6tLLo／J． 233． 56

・醐．6…238・・95

isJgJ．il，is一［2−iil−ii 166． 46 170． 64 1 ．iS・・34 5．t／z9．．L2％1”一’一5i：1Zo．一1−i．l19一％一・569 L

(9)

分値は脳が127．06μ1，肝が72．11μ1，心が27．90Pa1 ・に較べ，30分及び60分値は肝が23．4∼18．1％，腎腎が88．20拶1，脾が6a 34μ1，60分値は脳が252．06 が1L4∼20．2％の増加を示し，s心が20．1∼26．9％ μ1，肝が118．33μ1，心が46．41μ1，腎が167．87μ1，脾が17．0∼24．8％の減少を示し，心においては著脾がユ07．31μ1で，コハク酸ナトリウム添加正常時変を認めない。表15 コハク酸ナ〉リウム添加團曼性epボン中毒マウスの諸臓器酸素消費量（単位μD

醐『｝ 3・t．分t’．．値．t”ttt一 6・r分tt 三

門廉瞥些．垂＿唾一L晶晶1塾⊥置勾留一主脾

1 1 11g． 77 f s2． oo 1 26． 46 j g7． 2g 1 s3， 30 1 231． 42 ［ 126． 27 1 4s． oo i 161． 07 j g4 J3ToT’

？．．．．．m l m．i？．1：ms．g−j 6．4：一〇〇 i ．．．2．6． is ［． ss．．g／？［．一s−g：s4 1．．？．4g．6g−1， qg：一3．6 ［．”一ss． io．Li62． s4 1 iol．． ss

・い2副…72・・5睡・91・9・・司郷・r｝・27・・26】・・…66・・31・・6…

・i・禰「・・姻…舗1．94・・s”「・細細・・一i・副お1ラ』癬62i6・1五

・…ヨ．・3・1需「B463「．・…「b・1・6’扁δ．一翻乙「if画・刷而． ii乞・5”

lm．TL−1／｛i／i＝gs 1 ss． 4i l 2s． gs］ go． 271 6s， 3i j 2s7． si l n4． oo 1 4s． 62 l i77． oo l iis． g4

平均・27・・6・・至f「271bo一 u誌2δ16・・τ1．25至1鳳一i彌1・…1i・・9ラ…・・蹴

匿顧ぼ・吻塾％1一・吻．4・・吻二i吻至．・．「卵i％巨匠「；2厩F2嬬

濃

4．フマーール酸ナトリウム添加時の組織呼吸腎が76．71μ1，脾が62」1μ｝，60分値は脳が208．O1 1）正常時 μ1，肝ヵi85．32μ1，，［〉ヵミ66．96μ1，腎b：153．53μ1，第16表に示すごとく，6例の平均酸素消費：量の脾は109．ttglxlで，脳が最：も多く，ついで腎，牌， 30分値は脳が1e4． COμ1，肝が58．17μ1，心が49．67μ1，肝及び心の順である。表16 フマール酸ナ1・リウム添加時正常マウスの諸臓器酸素消費量（単位μ1）

溢〉塑

・・分値 1 6・分値

実験頭脳’唾］心．酬脾駆「扉序壁画「漉

し”@1”一’P” ’9g．s2” 堰h…si．s4［一”3’g．i6［’一”70．3sL’［”’一ssl−g’s”一1’ig6．gl l”’”g6．40［ 66．15’ P”’134，g’s”’m’”S’6一：5Sn

二2⊥璽匝bδ二塵・1「塾・〕・7：・6・醐・4・・246・26墨τ・L・塑1

3 ？7：．g．gT−L一？g．・．｛ 3nt L一一ge．i？一zl．．．”．．z4：s？ L”g？g：一 4s 1 一？．oo・ g．zl 一．7Lz：・一i76 ．！．””．／g7・？．g

149：04 ［ 105． 84 4 103． 53 e 64． 87 i 46． 02 ［ 78． 66 1 63． s5 1 210． 49 82． 08 ・！．．聖62い璽．L・8・・68・・42 4g一． 66T’｛IJ，1’g6

迦・「．一

65．60 1 212．66 88・5司

・il・・四聖喫

16s． 60 1 113． 40_{71． 20} 6 1 117．181 66．00

平重睡・・rl画

71． 28 L 227． 36 1 92． 88 zf，！z！一L7i i−6g・y．．1．e．ge・．g．1．d 71． 20 ・5・・2．_{u麺．・5“．・・rLユ・9・・29} 173． 88 1 133． 25 2）急性中毒時（中等量投与）第17表に示すごとく，6例の平均酸素消費量：の 30分値は脳が107．52μ1，肝が6エ．23μ1，心が30．70μ1，腎が77．79μ1，脾が66．63μ1，60分値は脳が212．44 μ！，B干が92．67μ1，心が56． 85Pt1，腎が158．65μ1，脾が114． 31pa1で，フマール酸ナトリウム添加正常時に較べ，30分及び60分値は心が28．1∼15。1％の減少を示している他は，いずれの臓器においても二丁を示さない。 3）慢性中毒時第18表に示すごとく，6例の平均酸素消費：量の 30分値は脳が106．39μ1，肝が58．19μ1，心が30． 66μ1，腎が75．23μ1，脾が42．70μ1，60分値は脳が212．47 μ1，月干；が87．42μ1，心が55．64μ1，腎が149． 641Ll，脾が85．53μ1で，フマール酸ナトリウム添加正常時に較べ，30分及び60分値は心が28．2∼26．9％，一S70一

(10)

表17 フマール酸ナ〉リウム添加時急性ヒnボン中毒マウスの諸臓器酸素消費最（単位μ1）

唱譲［．．

30 _分 _値 60 _分 _心肝 52． 00 心腎脾脳肝心腎脾 I l L一一 7g． 44 1 27． 90 70． 3s 1 sg． s4 1 202． 06 1 77． 76 1 2 1 lol． 16 1 s6． 23 1 2g． g2 1 74． s2 E ・3・・342・…5i 68・ 31 1213・20 1 _{@ ド} 88・561 44． 00 1 134． 52 1 133． 25 ss． 42 1 14g． 04 1 13s． 04 51］一i−1，II，III511．・g6’［’一’一L6b−i’go．1．li．II？’gi70”’li［JI2t’一・14J’1 _{gl．63 ）}

92剰

sg．i3Ms’ig−61−6−o ii’ i23rtt6

4 108． 50 64． oo 1 31． 7g 1 7s． 66 1 6s． 60 i 217． 21 ［ 48． 62 i 15z 32 ［ los． s4

i

5 117．18 e−i17− P一］一2’is一，1−gJii’42’一［一，，．，r，1−E，1，，一．’62’一rg，．’i4−1一一6’s．62’1一一i7，5r3．ggJ’g＞1’2i ．’ U． m五・igl

平均陣・副6・123｝

増減度．「不麟1需2％1

66． oo 1 33． 06 ［ s3． ig 1 7i． 40 ［ 230． os i66一．ib ［’一，s．61｝一［一ig’ols41 gsl−E，gs

b−oT6−t 1i一一77．7g］”一6rti−6il，一’2’i6．441” g2．671 o’6・ss） i−ss・6s l ii4・3i

−28．1％1 ＋ 1． 1％［一一 5．8％［＋ 4．10．z；1 ＋ 8． 6％％［一一i．s． io／sl ＋ 3． 3％i ＋ 4． 6％

表18 フマール酸ナトリウム添加時慢性ヒ日ボン中毒マウスの諸臓器酸素消費量、（単位F，1）

蕪鑑町雨垂脾∵．高爽「…㌫画一一

．一…．一 P．

ug7例解・ラ．一ゑ鱒「一ラ・・E9’．細羽δ・四一…・ラ・76翻1廊ラ・・62−

E’””1”i6i．’i6 r s2．／／6一”［一一一Eg−1’g’2 i’”’7−2：．erLL−316J．一，一s一［’50−61／／’s 1．’一g−iog’1一’一［s4．06”1”’1一，610g 1 73．’s−o’ ”一’一MR．．．

p．・・5・・6睡露一28・露．・・45143…1…i・．宙16515醐1編68幡

…・

P巨唖□頭1■1緬「遍尾「碗1巨［9…「「．6f・r⊥豆1乞「胆石illl．旧里b§1

．・．一．・・8こ等等…3r＝55 L・剛幽52卿一lr留r656…．騨L噸一

［［ 1 i”’ ” 1 ”1

6 f 117． 18 ［ 66． 00 1 3P“． 80 1 82． 80 ［ 49． 22 i 230． 02 1 92． 88 1 61． 71 1 173． 88 1 98． 28

㌔．判…19・1劃一

Sil三・6661函・・矧如13⑳…忌烹・21．一翼丁．i鯉1蜜戯

腿劇土キ・多「・一．9⊥・・r斜＝．・畦r・：・％1・．31〆．土・二・％［一盆堅・％「一三・％卜…劉」搾力131。3∼21．7タ60じ）む戎少をi’sT；し．・一ごし・ろカ，「， f也（D臓器は著変を示さない。 5．クm一ルプロマジン投与時の組織呼吸、 1）クロールプロマジン単独投与時第19表に示すごとく，6例の平均酸素消費量の 30分f直は脳が77・69μ1，月山が32．57td，心が33．82μ1，腎が55．80μ1，脾が35．24μ1，60分値は脳が152．21 μ1，肝が60．24μ1，心が58．09μ1，腎が101．98μ1，脾が65． 98μ1で，脳が最も多く，ついで腎，脾，肝及び心の順である。而して正常時に較べ，クロールプロマジン投与はこ．れらいずれの臓器においても著明なる組織呼吸量の低下を認めた。即ち30 分及び60分値において，脾は42．3∼32．2％の減少を示し，ついで肝が33．1∼26。6％，脳が17。2∼＆0 ％，腎が16．8∼5．8％とそれぞれ減少を示し，むのみは僅かに減少の傾向にある。 2）クロー・ルプロマジン前処置急性中毒時第20表に示すご’とく，．6例の平均酸素消費量の 3Q分値は脳が87・58μ1，「肝が33・ 71pa1，心が36・45μ1，腎が56・64μ］，脾が39．43μ1，60分越は脳が16⑪。95 1LLI，網干ヵ∫50．74fる1，、’［）・ヵ｛64．70μ1，腎ヵ弐107．12XLI，脾が74．25μ1で，これを諸子羅組織呼吸の最も著しい変動を示したヒロポン中等量注射による急性中毒時と比較するに，30分及び60分置は，脳が 40．8∼43．4％，肝が44．3∼48．⑪％，腎が46。4∼ 36．1％，脾が弱．8∼40．3％といずれもほぼ40％以上の減少を認めたが，このためヒmボン投与により充進した組織呼吸量は，いずれも正常に復している。叉ヒPボンの注射によって組織呼吸量の低下を示した心もクロールプロマジンの投与によってその30分及び60分値は55・4∼72．9％の増力口を来し，その呼吸量はほぼ正常に復している。一 b”7i 一

(11)

表19 クnpノレプnマジン投与時マウスの諸臓器酸素消費量（単位μ1）

諜

’30 _分 _値 60 _分 _値増「肝 _心 _腎 _脾 _脳 _肝 ’心 _腎 _脾 1 2 3

11i，ll121i・261’llll1211’n一，2・6−61N，・3s rlll］li17’g’T’一g6−1・1／il t3一一tJliEll［111gllil151E14g・oi l rgi・1，［］s・blE−IX・；Jgiszs7 2i，ISSI・gg El i130・4．一7［T，T2：i．E．．］．1．．tti・56Uo E．iiEtTigml．5igM711一．e−p，．一〇i．．E． s4．06”1−66，J65一．o’rsr，g’ 7z 40 1 32． 67 1 32． so 1 s4． 3g 1 3．s． 6i

144． 6e 1 55． 82 ［ 57． 30 1 leO． 25 1 60． 32

t！Tre？．3：一s／／．．．i一一．．3g．；一s−s 1−f｝1・．o．tzLlpar・40±一g｛，i：．g？．・39！1−mlg．g．z−7Li l−6L6・4s 1一．Lge．Ls‘，

100． 25 1 66． 24 5 ss． gs 1 37． 46 ［ 37． 40 1 sg． og 1 42． 2g 161． 91 6 gu・6−s−L−f？1i：・．uLLi．t’60L／zg’：z・71 ss． gs 1 3z ss 1 37． so 1 sg． og 1 30． 42 1 17s． go 1 73． 4s 1 62． 70 110． 80 1 75． 75

平均「．7・69．1・2…33・・8255…35・・24

152． 21 60． 24 1 ss． og 1 lol． gs 1 6s． gs 増・減度一・7・…5［一・3・・％1 一 …％一・画一・2・・％1 一・…％ト・6・・％一・・％1二5・・％i 一・2．・％表20 ク一一ルプロマジン抑制時急性ヒmボン中毒マウスの諸臓器酸素消費量『（単位μ1）

遡

実験談量「．一型 30 肝分値．1忍』』．一．「苔一u．…脾 60 _分 _値 7s．oi j 24．g5’ s一一’Ell｝1．ls一．il’一”’1，”El’21’1一’1｝g，Jl｝6．，，脳 1 _{154． 32}

肝心腎！脾

一i一一一一一一’ i 42． 67 1 55． 24 1 93． 98 1 68． 54 2 80． 37 1 24． 84 1 34． 02 1 52． 41 1 28． 26 1 155． 65 ss．2sl一…3−7−IE61一一g6一．3−6T”S’i一，一，1−5J，15， Il．．tL．ssmi［［1．／LJtT一，al’11−lg，1｛4・z7． il，・．7L61一［6．一，・66111．pa．，gll’ll i 68． 00 1 3 ユ64．64

go．22 1’ 37．231 3g．7i i’ ／／9J3−4−tt41’gi−1”i64．’，，

73． 12 ［

p

4 へ_43・95 _{@72・27120・65 179・02 1}’7−un ‘1

pml io6．30 1一．．f｝．g．f．t？．．tstg．e．1 sg．22 1 4i．37［ isg．40 1 ss．47 1 6s．76

124． 52 1 80． 06 1

；

一1一一s−s．＝32 1−g，1−3−6 L36．一｛g．1，一一．gE，i：一．f．g．1 2s．271 i67．041 sg．oi l 66． is i g3．gs 1 76．74

1平均・7・・5836・・4536・・4556．・41・9…i・6・955…746・・δL・・7・・2’・4・・25 ニタ・・％1．一・4・・％・・5．・％1 一・6’i’4bkl’．一盃・％1一・3・・％1一・8・・％・…9・二・砺一厩 59． 01 1 66． 15 i 93． 9s

増倣痩

総括並びに考按動物組織は主としてブドウ糖或いはグリコゲンの分解過程において産生きれるエネルギーによりその生命を保持するものであるが，これら糖質代 i謝の最：六六階であるTCA−cycle中においては，グリコゲン及ブドウ糖の中間代謝産物であるピルビン酸が脱水素或いは酸化により炭酸ガスと水に分解され，いわゆる組織呼吸が営まれている。従ってこの組織呼吸量は酸素の消費量をもつて現わされるが，それが蛋白質の中間代謝産物たるアミン類の存在下において阻害されることがQuastel

and Wheatly26）及びMann and Qua＄telii）12）

によつて発見され，更にこの呼吸の低下はアミンから生じたアルデヒドによるものであろうと考えた。すなわち組織中における蛋白質或いはアミノ酸はカルボキシラー一一 tfにより脱炭酸されてアミンとなり，ついでアミン酸化酵素によってアルデヒドとアンモニアとなる。それ故健常なる組織と難もこのアルデヒドが分解されるまでは組織呼吸は多少なりとも抑制されるものと推定される。よってアミン酸化酵素を人為的に阻害すれば，アルデヒドの産生は減少するため，呼吸の抑制はとれ組織呼吸は充進ずるようになると考えられる。ベンッエドリンの覚醒機序をこの点に求めんとしたの

はMann and Quaste1であるが，私は同じ覚醒

剤であるヒロポンについて実験的にアミン酸化酵素阻害作用を明らかにし，ベンッエドリンと同様な覚醒機序を有する事を認めた（前述1参照）。

Pugh and Quaste117）はベンッエドリンがチラミン，メスカリン及びヒ．スタミン等の種：々アミンと

同様にラットの脳組織呼吸を低下させると発表し

たが，Mann，and Quastelはベンッエドリン以一 572 一

(12)

外のこれらア』ミンによる脳組織呼阪の低下をベンツエドリンが中和させると帰島し，その作用機序はアミン酸化酵素阻害作用iこあると考えた。覚醒剤ヒロポジは芳香族アミンに属する1−Ph− enyI−2 hiethylaminopropanにして，ベンツエドリンを始めアドレナリン及びエフェドリン等とほぼ近似せる化学構造を有するが，その側鎖に存する二個のンチル基のためベンッエドリンより強力な覚醒作用を有し，又ベンゾール核及びその側鎖に水酸基を欠如するためアドレナリン及びエフエドリン等よりは弱いが，自律神経末梢の刺戟作用及びアドレナリン作用をも有する29）50）。ヒロポン中毒時の組織呼吸1と関しては，脳について研：究されたもめが主であって，他のi渚臓器をも併せ検したものは極めて少い。また脳組織呼吸だけに関しても，一般的には覚醒剤が組織呼吸を高進させるといわれているが／7）24’25），叉逆に低下させるという成績も発表されているユ7）幼。しかしこれは投与されたヒロポンの量的関係或tiは投与後測定までの旧聞的関係によるものではないかと考えられるので，私はヒロポンめ投与量：を三段階に分けて実験を試みた。：先づPro 1090．01mg 皮下注射後30分における組織呼吸量は脾の著しい低下，腎のやや増加及び脳の僅かに増加の｛頃向歯がみられたが，肝及び心においては著変を認めなかった。而して脾の組織呼吸のみ低下を来したのは注射後のヒロポンの分布が時聞的に各臓器により異るためと考えられる。即ちヒロポン注射後一定派閥を経過せる場合には，脾えの蓄積が非常に大となり一血中の約20倍にも及ぶことが私共の研究 28）により明らかにされている。それ故注射後30分ではヒロポンの脾内分布が非常た高まっているため，ヒロポンのアドレナリン副作用が増大して」血管収縮を来す結果，一一ee的に組織無酸素症並びに呼吸基質の減少を惹起し，組織呼吸量の減少を来すものと考えられる。次にProユOg O．6mgを腹腔内に注射し，2時間後の組織呼吸量を測定した処，心を除き，脳，肝，腎及び訟訴はいずれも著明な組織呼吸の冗進』を示した。これら呼吸の充血は1において述べたごとく，ヒロポンのチラミン酸化酵素阻害作用によるアルデヒド生成の減退に起因しているもの。考えられるが，．この他に更：にヒロポンが，特に間脳に作用することから考えで，間脳視床下部の刺戦によって下垂体副腎系の機能を充進させ，組織蛋白からのグリコゲン合成51）を調進させ，叉ヒロポン自身のアドレナリン様作用に併せ視床下部（間脳）から副腎髄質えの刺戟によるアドレナリン分泌の増加によって52）グリコゲンの糖化増進を起させて呼吸基質を増加させ，更に又下垂体ホルモン及びその刺戦によって分泌される甲状腺ホルモン等の代謝冗進作用等が相侯って組織呼吸量の完進がみられるものと考えられる。立津54）らはヒロポン投与が副腎の肥大並びに甲状腺の肥大，コロイド含量の増加及び充盈等をま召来することを実体的に認めており，この成績からもヒロポンが下

垂体副腎系の機能を充進させると同時にACTH

の分泌増加によって甲状腺の機能をも共に高めることが推定される。しかるに心組織呼吸量はヒロポンをPro 1090．01 mg皮下注射した二合には著変を認めないが，腹腔内にPro 1090．6mg，皮下Pro 1091．5mg等の大：量を注射するといずれの場合も著明な組織呼吸量の低下を来す。これは心臓におけるチラミン酸化酵素の含量が他の臓器に較べて少いため，同酵素阻害作用は少：量のヒロポンで充分となり，大量では早くから呼吸酵素系の活性低下或いはアドレナリン様作用による血管障害等によって組織呼吸量の低下を来すものと論えられる。最後に致死量たるPro 1091，5mgを皮下注射し，5分後の組織呼吸量を検した処，一般に呼吸：量は低下の傾向を示した。すなわち腎及び脾は濡々著明に減少し，脳及び心は極めて僅かに低下し，肝は著変を示さない。而してこれらの諸変化は大：量を注射した場合でも注射後致死迄の聞が極めて短いため充分その薬理作用を発揮しつくせない結果或いは呼吸酵素系に迄阻害作用が波及し呼吸量の低下を示すためと論えられる。慢性中毒時においては，脳，肝及び腎の組織呼吸が充進しているが，最高を示したヒロポン中等量注射による急性中毒時の冷温程度には及ばない。又心は著明なる低下を来している。脾は著変を示さない6 以上の成績を総括すると，少：量のヒPtボンでは一般に組織呼吸の変動が少く，適当な量（Pro 109 0． 6i血9）を注射し充分薬理作用が発揮されていると考えられる2時間後では，脳，’肝，腎及び脾等の臓器では著明な組織呼吸の充進がみられる。文一573一

(13)

致死量の如き大量を投与した場合の組織呼吸は，かえって低下の傾向にあり，組織呼吸面において未だ著変を示さぬうちに死亡するのであろう。なお慢性中毒時のように微量のヒロポンを長期間連続投与した揚言の組織呼吸は，脳及び肝心の一部臓器において充血が認められるが，他の臓器はすでに低下を来している。これらの組織呼吸の面倒或いは低下は解糖過程における呼吸基質或いは呼吸酵素系等の変動に起因するのではなかろうかと考え，ヒロポン中等：量注射による急性中毒時並びに慢性中毒時の諸臓器に諸種の呼吸基質を添加し，Krebs TCA cycle

中のアコニターゼ，コハク酸脱水素酵素：及びフマール酸水解酵素等主要呼吸酵素の変化並びにこれら諸酵素の基質の変動を実験追求した。これによると急性中毒時では脳及び肝の固有組織呼吸量は正常時のそれらに較べて充進しており且つクエン酸ナトリウム，フマール酸ナトリウム等の諸基質を添加した場合に組織呼吸量に著変がみられないが，コハク酸ナトリウムの添加により充進を示すことから考えて急性中毒時には各基質の増加は勿論，これら諸呼吸酵素系（特にコハク酸脱水素酵素）の活性値は既に増大しているものと唄えられる。一：方脳は慢性中毒時において，コハク酸ナトリウムを添加しても組織呼吸の充進が認められず，コハク酸脱水素酵素の活性値は余り充曝していないものと老えられるゆえ，組織呼吸の充満の程度は急性中毒時に較べると低いのであろう。しかし各呼吸酵素系は未だ阻害きれてはいないので，各基質の増加に伴い，固有組織呼吸は未だ射出の状態にあるものと考えられる。しかし脳以外の諸臓器は慢性中毒時では後述するごとく次第に呼吸酵素系の障害が現われてくることから老えて，ヒロポンの投与が更に持続すれば他臓器と同様，呼吸酵素系の活性低下が発現して来るのではなかろうかと推定される。心の組織呼吸量は各基質添加正常時に較べ急性中毒時においてはクエン酸ナトリウムの添加により僅かに増加するが，フマーール酸ナトリウムを添加しても依然として減少しており，基質添加による増加度は正常のそれに較べて小であり，叉慢性中毒時においては，コハク酸ナトリウム及びフマール酸ナトリウムを添加しても低下を示したま．まで基質添加による増加度は正常のそれに較べて小である。これは急性中毒及び慢性中毒時共にアコニターゼの障害はみられないが，急性中毒時ではフマラーゼが怒る程度阻害されているのではなかろうかと考えられ，慢性中毒時には更にコハク感心水素酵素の阻害も加わり，かくして心固有組織呼吸量の減少が惹起されたものと考えられる。腎は急性申毒時においては，クエン酸ナトリウム及びコハク酸ナ・トリウムの添店口により組織呼吸の春画を示したので，呼吸基質の増加にアコニターゼ及びコハク強肩水素酵素の活性冗進が七って固有組織呼吸：量の増：加がみられたものと考えられるが，一慢性中毒時ではコハク酸ナトリウム添加により組織呼吸の前進がみられるが，クエン酸ナトリウム及びフマール酸ナトリウムの添加によっては組織呼吸の増加度は正常のそれにほぼ等しいことから，慢性中毒時期の固有組織呼吸量の増加はコハク酸脱水素酵素の活性冗進によるものと老えられ，特に腎に多量のコハク酸脱水素酵素を含有しているので55）慢性中毒時においても未だ活性の低下を来していないものと考えられる。脾は急性中毒時においては，脳及び肝と同様にクエン酸ナトリウム及びフマール酸ナトリウムの添加によって組織呼吸の変動は来さないが，コハク酸ナトリウムの添加によって僅かに組織呼吸の充進がみられたので，クエン酸以下TCA cycle 中の各呼吸基質は馨る程度増加しているものと考えられ，更に僅かながらコハク酸脱水素酵素の活性充進があるために固有組織呼吸量が増加したものと老えられる◎しかるに慢性中毒性では，コハク酸ナトリウム及びフマール酸ナトリウムの添加による組織呼吸の増加度が，正常のそれに比べて低いので，．コハク酸脱水素酵素及びフマラーゼの障害があるものと考えられるが，クエン酸ナトリウムを添加した場合の増加度は正常のそれにほぼ等しいことから，アコニターゼの阻害なく且つ呼吸基質の減少も見られないため固有組織呼吸量の減少を免れているものと考えられるが，コハク心隔水素酵素及びフマラーゼの障害が漸次増大しつつあると考えられ1るので，ヒロポンの投与がなわ持続すれば，これら諸酵素の活性は更に低下し呼吸基質も滅少して固有組織呼吸量が減少するものと考えられる。以上の成績から急性中毒時にはクエン酸以下 TCA cyde中の各呼吸基質の増加並びにコハク一・574 一

(14)

酸脱水素酵素の活性売進により固有組織呼吸が充尊したものと思われるが，このクエン酸を始め TCA cycle中の各呼吸基質の増加はヒロポンの下垂体副腎系刺戟によるglyconeogenesis，の増進に引続き，ヒロポン自身のアドレナリン様作用及び視床下部（間脳）刺戟によるアドレナリンの分泌増加等によってglycogenolysisが前進し，更に甲状腺ホルモンも下垂体の刺戟により分泌が増加されて同様に働くので呼吸基質の増加がみられるものと考えられる。而してかかる状態が持続すれば，glyconeogenesiseにより多量の組織蛋白がグリコゲンとなり且つこれが盛んにブドウ糖に分解されるので体蛋白の消耗は当然惹起されるものと考えられる。またコハク忙々水素酵素の活性南進は同酵素阻害剤たるアルデヒドの生成減少によるものであるが，ヒロポンはチラミンから酸化生成されるp− Hydroxyphenylacetaldehydeの生成を抑制するため急性中毒時には，コハク酸脱水素酵素の活性が充進ずるものと思われる。しかるに慢性中毒時においては糖代謝の異常盤面が持続したため次第に呼吸基質の減少を来し，脳及び肝等においては，未だ組織呼吸の充盈があってもその程度は次第に低くなり，心及び腎等は既に呼吸の低下があらわれてくるものと考えられる。更にまた心及び脾においてコハク面面水素酵素及びフマラー・ゼ等の活性低下もみられるようになってくるが，これは呼吸基質の増加に伴い非常に多量の酵素が必要とされていたにも拘らず，組織中のアミノ酸が消耗されるためこれら酵素の補給維持が保たれなくなったためと考えられる。クロールプロマジンは間脳における中枢抑制作用，自律神経遮断作用，神経節麻痺：，抗アドレナリン様作用，抗ヒスタミン様作用及び1血管運動神経抑制作用等55・56）を有するといわれているが，これら神経分泌の抑制はアセチルコリン遊離を減少させるためと考えられる。よってアミンの一種にしてアドレナリン様作用を有し間脳における自律神経の中枢及び下垂体副腎系を刺戟するヒロポンの中毒に対してクP一ルプロマジンは抑制効果を示すことができるのではないか，と考えられる。また覚醒アミンが発作性睡眠の治療41）に用いられている事から考えても自然睡眠に近い状態に導入するといわれているクロ・一ルプロマジン41）は，本中毒に対し当然治療効果を現わすものと推定される。然るにクロールプロマジンの脳組織呼吸に及ぼす影響に関しては必らずしもその成績が一一致しておらず，Courvoisier55）， Balestrieri42）及びPre− UZZO45）等はクPt一ルプロマジンは脳の酸素消費：量を減少させると述べ，Moyer44）は脳組織呼吸に変動を与えないと述べ，Grene1145）は脳組織呼吸には変化が現われなくとも，クローールプロマジンが特に視床下部のATP含量を増加させることから考えて，ATPの利用減少が細胞内エネルギー因子に何等かの変動を来しているのではないかと推察している。叉萩原及び橋本は脳の部位により充進或いは抑制がみられるといい，田淵及び服部48）はクロールプロマジンの：量が薬用量の範囲内にあるうちは抑制効果がないといっている。そこで私は健常マウス諸臓器の組織呼吸量を充分に低下せしめ得る量（Pro 1091．Omg）を以って急性ヒロポン中毒抑制を試みた処，著しい組織呼吸の背進を示した脳，肝，腎及び脾はいずれも低下を示し亭々正常の値に復した。この呼吸の低下はクロールプロマジンが間脳及び視床下部を遮断せしめるために下垂体副腎系の機能が減退し，副腎皮質ホルモンの分泌が減少するので呼吸基質としての糖合成或いは糖新生が減少し，更に抗アドレナリン様作用の結果91ycogenolysisが阻止される等のため呼吸基質の減少を来している上，なおA TPの利用減少があり，代謝を充進させる成長ホルモンや甲状腺ホルモン分泌も減退するので，これら諸因子が相侯ってヒロポン中毒による組織呼吸の充進を抑制するものと老えられる。’叉酵素学的にはクV一ルプロマジンが脳のコハク酸脱水素酵素及びチトクV・一一ム酸化酵素を阻害することが知られているが49）∼51），急性ヒPtボン中毒時においては，コハク酸脱水素酵素の活性が南進しているので，これもクロールプロマジンによって阻害され，組織呼吸の低下に一つの役割を果しているものと考えられる。またクロールプロマジンの化学構造から考えて，アミン酸化酵素と何等かの関連を有するものと推定されるが，この点に関しては今日全く不明であり，今後の酉孝素学的研究により解明されるものと考える。またクU一ルプロマジンはヒロポン中毒により低下を来した心の組織呼吸を充進させほぼ正常の値に復させている。これは血管運動神経の失調を一 575 一

(15)

保護することたよって自．･神経刺戟による血管障．害を除去し，組織無酸素症及び其の結果発現する呼吸酵素系．の．障害を防止する．ため．と老え．られるが，このよう．に．クロ鎚ルプPtセ．ジン信ヒpボンの間脳過．墨刺．戟を抑制するため，冗進及び低下を示す組織呼吸め変動を防止するこζができ．るものと老え．ら．れる。．小．．括 1．急性ヒロポン中毒時（Pro 109．0・6mg注射）には脳，肝，．腎．及び．脾において；著しい組織呼吸．の充進を示すが心．は低下．を示す。しか．し少量のヒロポン（Pro 1090．01mg）．では一般的に組織呼吸の変動｝ま少く，致死量（Pro 1091．5エng）を注射己した場合には，いずれも組織呼吸の低下を来す。 2．急性．ヒロポン中毒時にお．ける組織呼吸の旧事．は主に呼吸基質が増加し，これにフがク酸脱水素酵素の活性充電が加つたためと考えられる。慢性ヒロポン．中毒時においては，代謝の異常充進のため次第に呼吸基質が減少し，コハク酸脱水素酵素及びフマラーゼ等の活性も低下するものと思われる。 3．クロみルプロマジ．ンのヒuボン中毒抑制効．果を組織呼吸の面からみた場合非常に著明．で，異常充進及び低下を示した諸々滞の組織呼吸はいずれも正常1と復してし．、る6 結．論．ヒロポンの薬珪作用並びに．ヒ．Ptボン．中毒の本態を解明すべくこ．_{黷酵素学的に研究し次の成績を} 得た。．1．とロポンは諸臓器中のチラ．ミシ酸化酵素を阻害．しアルデヒドの酸化生成を抑制するので，．．このアルデヒドによ．る組織呼吸の阻害は減少し，呼吸は寒蘭．する。． 2．ヒロポン．は脳においては．，．特．に間脳に働き自律神経中枢を始め下垂体副腎系の機能を富盛させるため糖質代謝の冗進による呼吸基質め増加を惹起せしめるものと考えられる。 3、慢性ヒロポン中．毒時においては糖質代謝の異常充進持続のため次第に呼吸基質が減少し，コハク酸脱水素酸素及び．フマラ一篇等の活．性．も．低下するものと思われる。 4．「ク．ロール．プロマジンはヒロポ．ン中毒時における組織呼吸の変動を．．著明に抑制す．る。．．．．．終りに臨み御指堪並びに御校閲を賜わりまし．た中舘教授．に衷心よ．り慈．謝の意を捧げます。（筒本論文の要旨は第40次日本洗医学会総会において発表した。） Sロmmary

The principle of Phi．lopon poisoning as awaking symPathomimetic amine hasi’been elucidated ’in

many points． Thus，．f6r the teVealirig’ this Probl’em，．thiS・ep・・t・We・e firstly・xa血in・d’・n th6．．niech・．．

anisni and’acting point 6f Philopon measurin’g ’ the activity of’tyrhinihe oxydase’ believing to

be dire’モ狽撃?effeCted’ by thi’s drug． Secondly， was ・tested the ’ モ?≠狽奄№?in tissiue _{respiratlon” 盾?the} acute and chronic Philopon Poisoning， eSpecially ’ the ・tra6ing of change in’tesPiratOry ’sabStrates． and enzyme’s activity． Thirdly； the effect．’of・

．Chlorptomazine，’SoTdalled ・cehtral innervation

’drug， on’PhilopQn po．isQning． The results qre．．

summarized as fo］lows ：

1．． INQrrpallY tissu’e respiratiQn’was distu，rbed’ ’

by ald．ehyde due to ．tyrarnine．gxydati． on，， but in Philopon poisoning， it r，ise inactivatirig the

tyramine oxydase． of various organ in mices and inhibiting the aidehyde product by Phi］opon． 2． The adininistrated Philopon acted ori the

btain，’ especially diencephalQn， in’ dOgs’and arised ．

the function of automatie’denter and pituitary

adrenal system． Thereforei in acute Philopon po− isoning， ’respiratory substtates increased， rising ・・

the carbohydrat．e ’ me．tabolism．

3． ln chronic Philopon pois’oning， the conti：

nual rising of carbohydtate Fnetabolism gradually

．decreased．the substrates and also depre＄sed ／ac− tivity of succinate ．qehydrdgenqse ．and fumarqse． 4． Chlorpromazine inhibited the chahges of

tissue ；esp．igation as ．me．ntione．d．．，，abgve by ・・？hlloT ／ pon．

c ．：文献

1） Prinzmetal， M and Wheatley， A．M．H．： Bi6che血． J．，27，1609（1933）

2） ’Alles， G．：J． pharmacol． exp． therap．， 47，

339，’（1935）

3） AIIes，’G． and’Prinzmental； M．： lbid．，’48，

161 （1933） ’

．．S）Guttmann，．E．．：エment．．ScL，82，618（1936）

・5） Guttmann，’E：：，Proc．iroy．． SoC．’Medl， 29，．．

・ 1387．1i （1936）・

6）：．：Guttma皿n， E．．and Sargant， W．：． Brit．血ed．．．

(16)

J． No． 3984，．’1013 （193． 7）．．

7） Alles，一 G． A．：．J．．pharma． exp． therapr 4T，． 339 （1933）

8） Alles， G．A．：J．’Pharn｝a．．． exp． therap． 48，

161 （1933）

9） ’ Jacobsen ： PharMacological basis Qf th；．eat− menti．cs （N．Y．）， 435 （1947）

IO） Tainter， M． et al：J． phartna； exp． therap． 65， 56 （1939）

11） Manri， P．J．G， and Quast，el， J．H．： Biochem．工，54， 414 （1940）

i零）．Mahn， PJ・G．． and．． DQuastel， J・耳・：．．Nature・ 1．44， 943 （1939）

13） Blqschko， H． R；chter， P． qpd Seh．lossmann， H．：Biochem．エ，31，2187（1937）

14）．Blaschko， H： Richter， D and Schlossmann，

H．：J． physiol．． 90， 1 （1937）

15）桜井図南男：日法医誌，8，148（昭29．） 16）立津政順・後藤彰夫・藤原豪：覚醒剤中毒（全）， 6（昭31）

17） Pu’№?C CE：M． and Quastel， J．H．： Biochem．

J．， 31， 2306 （1937）．

．18）Ri・ht・ゆ・・Bi・ch・皿・」・・．3112022．（1937） 19） Kohn， H．1．：Biochem． J．， 31， 1693 （1937）・． 20） Bernheim， M．L．C．：J． Biol． Chem．， 93， 299

（1931） 21）木田鴛人・江上不二夫：科学・14・．202（1944） 22）． _{蜥J武夫：実験酵素化学（全）・467（昭19）} 23）江上不二夫：医学と生物学，9，211（昭21） 24）福喜多功・肥後満：．．京府大医誌，49，161（昭 26） 25）台弘・江副勉・加藤伸：精神経誌57， 124 （H’．i30）

26）Qu3s重e1， J．H．釦d Whea翻ey， A．耳．M．：

Biochem． J．， 27， 1609 （1933） 27）綿谷門知他：．阪大医誌，6，203（昭29） 28）船尾恵孝・堀ロ女：臼法医誌，．8，52（昭29）物r浦謹之助1．．実験騨27・7（昭16） 30）． _{kｴ豊吉：化学構造と薬理作用（全），（昭27）} 31） Long． C．N．H．：Endocrin．，”30， 870 （1942） 32） Cannon， W．B．： Physiol． ReV．，’9， 399（1929） 33）小玉作治：生理学講座，1，．8（昭26）

34）． _{髢ﾘ昇．：．頗法三三，7，196（昭28）}

35） Courvoisi．er， S． et al ：’Arch．・intern．・Phat− macodyn． 92， 305 （1953）

’36） Lehmann， H．：Arh． neuro］． and psychiat．， 71； 227 （1954）

37）瀧沢喜守夫・斎藤純夫：最新医学，10，2393（昭30）

8）・ ’

eeldber．if ， W． and Gadq．um， J．H．： J． physiol．， 81，．305 （1934）

39） Kibijakow， A．W．： Arch．．ges． physiol．， 232， 432 （1933）

40） Ro＄enbluth， A． and Simeone， F．A．： Amer．工 physid・，122， 68 （1938）

41）佐藤椅．男＝医学のあゆみ，22，1ig．i昭31）

42） Balestrieri， A． and Berti， J．： Balletino deliai ’sioc． ital． di biol． sperment， 24， 1669 （1953）

43）’Preuzzo， L． et FOrni，’RB．’： La ’Press

medicale， 61， 72 C1953）

44） Moyer， JH．：Intern． Rec． Med．， 161， 301

（，1955）

45） Grenell， R．G． et al： Arph． Neurol．’ 73，．． 347 （1955）．・

46）萩原彌四郎他：千葉会誌，30，494（昭29） 47）橋本勢郎・小蒼保巳．・論理誌・51・ 84’9（1950）

48＝）田淵精・一・服部和子：日薬理誌，．．52，121．（1955）．

49．） AboQd， L．．G．．：？xoc．＄og． exp． Biol． Med．，

88， 688 （1955） 50）．．黒川正則他・精神日誌・58・177（1956） 51）佐野． E他：精神経誌，58，．220（1956） 52）岡本武門．：．京府大医誌，．41，ユ（1944） 53）有山登．：精宇申経誌，45， 730 （目召16） 54）立津政順・後藤彰．夫・藤原豪．：覚醒剤中毒（全し 287 （目召31）．侍577噸

ヒロポン中毒に関する酵素学的研究