平 成29年4月1日
乳癌肺 転移 と鑑 別 を要 した肺大細胞神経 内分泌 癌の1手 術例
市 立 甲府 病 院 呼 吸器 外 科1) 乳 腺 外 科2) 外 科3) 病 理 科4) 塚 原 悠1)宮 澤 正 久1)國 友 和 善2)塚 原 勇3)樫 本 健 太 郎3)柴 修 吾3)角 田 元3) 千 須 和 寿 直3)飯 野 弥3)巾 芳 昭3)宮 田 和 幸4) 要 旨:症 例 は71歳 、 女 性 。 乳 癌 術 後 経 過 観 察 中 の 胸 部CTで 右 肺S3に 小 結 節 が 出 現 し 、 臨 床 的 に 乳 癌 肺 転 移 あ る い は 原 発 性 肺 癌(cTlaNOMO)が 疑 わ れ た 。 術 前 診 断 が 困 難 で あ り、 胸 腔 鏡 下 肺 生 検 の 結 果 、 肺 大 細 胞 神 経 内 分 泌 癌 と 確 定 診 断 した 。201X年 7月 、根 治 的 に 右 上 葉 切 除+リ ン パ 節 廓 清(ND2a-1)を 施 行 し 、病 理 病 期 はpT1aN2MO, pStage IIIAで 、#4R,#12uリ ン パ 節 に 転 移 を 認 め た 。 肺 大 細 胞 神 経 内 分 泌 癌 は 早 期 で も 予 後 不 良 と され て い る 。 本 症 例 で は 、 補 助 化 学 療 法(シ ス プ ラ チ ン+エ トポ シ ド) を2コ ー ス 施 行 し、 術 後1年4ヵ 月 無 再 発 で 生 存 中 と 良 好 な 経 過 が 得 られ て い る 。 キ ー ワ ー ド:肺 大 細 胞 神 経 内 分 癌 、 乳 癌 、 肺 転 移 は じ め に 肺 大 細 胞 神 経 内 分 泌 癌(largecell neuroendocrinecarcinoma:LCNEC)は 、 肺 癌 切 除 例 の 約2∼3%と 比 較 的 稀 な 腫 瘍 で あ り、 そ の 予 後 は 不 良 と され て い る 。 今 回 我 々 は 、乳 癌 術 後 経 過 観 察 中 に 小 結 節 と して 発 見 され 、臨 床 的 に 乳 癌 肺 転 移 と鑑 別 を 要 したLCNECの1手 術 例 を 経 験 した の で 報 告 す る 。 症 例 症 例=71歳 、 女 性 主 訴:な し 既 往 歴:58歳 右 乳 癌(Invasiveductal carcinoma,scirrhouscarcinoma,pT!b(m) NlaMO,pStageIA,ER+,PgR+,HER2一 家 族 歴:特 記 す べ き こ と な し 喫 煙 歴:30本/日 ×50年 飲 酒 歴:な し 現 病 歴:201X-12年 、右 乳 癌 に 対 し 当 院 乳 腺 外 科 で 乳 房 切 除 術 を 施 行 した 。そ の 1年 後 のfollowupCTで 両 肺 にGGNを 認 め 経 過 観 察 さ れ て い た 。201X-1年4 月 の 胸 部CTで 右 肺S3に 新 た に 小 結 節 が 出 現 し 、そ の 後 のCTで 増 大 傾 向 を 示 し た 。201X年4月 のPETで 同 結 節 に 集 積 を 認 め 、悪 性 病 変 の 疑 い で 呼 吸 器 内 科 に 紹 介 され た 。 精 査 の 結 果 、確 定 診 断 に は 至 ら な か っ た が 、乳 癌 肺 転 移 あ る い は 原 発 性 肺 癌 の 疑 い で 当 科 紹 介 と な っ た 。入 院 時 検 査 所 見:血 算 、生 化 学 に 特 記 所 見 は な く 、 腫 瘍 マ ー カ ー はCEAの み 上 昇 を 認 め た(表1)。 呼 吸 機 能 検 査 は 正 常 で あ っ た 。
表1入
院時血液検査所見
胸 部 単 純CTで み る と 、201X-1年4 Hに 右 肺S3抹 消 に 新 た に 単 発 性 の 小 結 節 を 認 め(図2A)、 そ の 後 のCTで 増 大 傾 向 を 示 し た 。201X年6月 に は 、 小 結 節 は10mm大 ま で 増 大 し た(図2D)。 Hematology WBC RBC Hb Ht Plt 6,800 /CI 462X 104/ C l 13.4 g/dl 40.5 % 24.6x 104/g1 Biochemistory TP Alb T-Bil ALP AST ALT LDH 7.4 4.1 0.6 215 18 18 213 g/dl g/d1 mg/dl IU/I IU/I IU/I IU/1 BUN Cre Na K Cl Ca CRP Glu Tumor marker CEA NSE ProGRP CYFRA SCC 10 0.53 141 4.4 107 9.2 0.1 91 23.2 12 54.7 1.3 0.7 mg/dl mg/d1 mEq/I mEq/I mEq/1 mg/d1 mg/d1 mg/d1 ng/ml ng/m] pg/dl ng/ml ng/m] 画像 所 見:胸 部 単 純X線 写 真 で 、右 上肺 野外 側 に 小結 節 を認 め た(図1)。 図1入 院 時 胸 部 単純X線 写 真 図2胸 部 単 純CT所 見 A:201X-1年4月B:201X-1年10月 C:201X年4月D:201X年6月 FDG-PET所 見 で は 、 右 肺S3の 結 節 に 軽 度 のFDG集 積 を 認 め た(図3A)。 SUVmaxは 早 期 相1.00→ 後 期 相1.08と 低 値 で あ っ た が 、視 覚 的 に は 明 ら か な 集 積 が あ り活 動 性 病 変 と 考 え られ た 。#4Rリ ン パ 節 に 軽 度 の 集 積 を認 め た(図3B)が 、 撮 影 時 点 で は 炎 症 性 の 集 積 と 考 え られ た 。 骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー 、 頭 部MRIで は 遠 隔 転 移 を 疑 う所 見 は 認 め な か っ た 。平 成29年4月1日 図3FDG-PET所 見(201X年4月) 気 管 支 鏡 検 査:右 気 管 支B3よ り採 取 した 検 体 で は 、 擦 過 細 胞 診 がClassH、 気 管 支 肺 胞 液 細 胞 診 がClassIと 明 ら か な 異 型 細 胞 は 認 め な か っ た 。 経 過:臨 床 的 に 、 右 上 葉 原 発 性 肺 癌 (cTlaNOMO,cStageIA)あ る い は 乳 癌 肺 転 移 と 考 え 、201X年6月 に 胸 腔 鏡 下 肺 生 検 を 施 行 し た 。術 中 迅 速 病 理 診 断 で は 、 組 織 型 の 確 定 に は 至 ら な か っ た が 、低 分 化 癌 の 像 を 認 め た 。201X-12年 に 切 除 し た 乳 癌 と は 組 織 型 が 異 な る こ と か ら 原 発 性 肺 癌 の 可 能 性 が 高 い と考 え られ た 。 追 加 の 肺 切 除 は 行 わ ず に 、生 検 の み で 初 回 手 術 を 終 了 した 。 摘 出 し た 標 本 は 、 最 大 径9mmの 充 実 性 で 不 整 な 腫 瘤 で あ っ た 。病 理 組 織 所 見 で は 、異 型 細 胞 が 大 小 の 不 整 な 胞 巣 を 形 成 し、増 殖 し て い る 像 を 認 め た(図4A)。 核 分 裂 像 が 多 数 み られ 、胞 巣 に よ っ て は 中 心 部 に 壊 死 を 認 め た(図4B)。 腫 瘍 細 胞 は 比 較 的 大 き く 、中 等 度 の 細 胞 質 を 有 し、核 は す りガ ラ ス 状 で 、多 く に 核 小 体 が み られ た 。部 位 に よ っ て は 大 型 で 異 型 の 高 度 な 核 が み られ た 。 ま た 、 ロゼ ッ ト 様 の 配 列 が 散 見 され た(図4C,D)。 免 疫 組 織 化 学 的 に は 、神 経 内 分 泌 マ ー カ ー と し て 、ChromograninAは 陰 性 で あ っ た が 、SynaptophysinとCD56、 他 に TTF-1が 陽 性 で あ っ た 。NapsinAや CK5/6,p63、 前 回 乳 癌 で 陽 性 で あ っ た ERは い ず れ も 陰 性 で あ っ た 。 免 疫 染 色 か ら神 経 内 分 泌 癌 と 考 え 、形 態 学 的 所 見 と併 せ てLCNECと 確 定 診 断 した 。 生 検 後 の201X年7月 に 撮 影 した 胸 部 CT所 見 か ら 、 右 下 部 気 管 傍 リ ン パ 節 (#4R)が3ヵ 月 間 で5mm大 か ら14mm大 へ と増 大 して お り 、転移 が 疑 わ れ た(図 5A,B)。 初 回 手 術 よ り!ヵ 月 後 、 根 治 目 的 に 胸 腔 鏡 下 残 存 右 上 葉 切 除+リ ン パ 節 廓 清(ND2a-1)を 施 行 した 。 病 理 病 期 はpTlaN2MO,pStage皿Aで 、#4R,#12u リ ン パ 節 に 転 移 を 認 め た 。術 後 補 助 化 学 療 法 と し て 、 シ ス プ ラ チ ン(CDDP)お よ び エ トポ シ ド(ETP)に よ る 併 用 療 法 を 施 行 し 、2コ ー ス で 終 了 し た 。2コ ー ス 目 開 始 時 点 でCEAは 陰 性 化 し て お り、 そ の 後 の 再 上 昇 は 認 め て い な い(図6)。 20!X+1年11A(術 後1年4ヵH)現 在 ま で 、 無 再 発 で 経 過 し て い る 。
図4病 理 組 織 学 的所 見(HE染 色) A:弱 拡 大,B∼D:強 拡 大 CEA(ng/ml) 生 検 25 23.2(m。x碍 2◎ 15/ 13諺 lo 5 0201X/46
輔
塁
② ⊥ ▼ ① ← 、卜
CDDP:80mg/m2,dayl ETP:100mg/m2,day1∼3 CDDP+ETP ￡ 嫉 78910 図5#4Rリ ン パ 節 の 増 大 A:201X年4月 B:201X年7月 購 駁 3.8 201X+1/11 図6CEAの 経 時 的 変化 と経 過 考 察 LCNECは 、 神 経 内 分 泌 腫 瘍 の1区 分 と して1991年 にTravisら が 提 唱 した1)。 1999年 のWHO肺 癌 組 織 分 類 の 改 定 で 、 大 細 胞 癌 の 一 亜 型 と して 分 類 され た が 、 生 物 学 的 に は 小 細 胞 癌 と類 似 し た 特 徴 を 有 す る 低 分 化 なhighgradecarcinoma で あ る 。術 前 診 断 が 困 難 で あ り、 多 く は 手術 標 本 に お い て確 定 され る。そ の た め 、 LCNECの 確 立 され た 治 療 法 は な く、現 時点 で は手 術 療 法 が 中 心 とな る。予 後 は 小 細 胞 癌 と同等 に不 良 と され 、病 理 病 期 IA期 で あ っ て も、小 細 胞 癌 に準 じた術 後 補 助 化 学 療 法 を推 奨 す る報 告 がある2)。 本 症 例 は 、乳 癌術 後 経 過観 察 中 に胸 部 CTで 小 結 節 と して 発 見 され 、 比 較 的 速平成29年4月1日 い 増 大 傾 向 を 示 し た 。 乳 癌 術 後12年 経 過 し、 単 発 結 節 影 で は あ っ た が 、 臨 床 的 に は 乳 癌 肺 転 移 の 可 能 性 も 考 慮 され た 。 術 前 診 断 に 至 らず 、胸 腔 鏡 下 肺 生 検 に よ りLCNECと 確 定 し た 。 生 検 後 のCTで #4Rリ ン パ 節 へ の 転 移 が 疑 わ れ た が 、遠 隔 転 移 を 認 め ず 、 右 上 葉 切 除+ND2a-1 を 改 め て 施 行 し た 。 現 在 、臨 床 病 期 皿 期 の 進 行LCNECに 対 す る 外 科 的 切 除 の 有 効 性 を 検 討 した 報 告 は な く 、主 に 小 細 胞 癌 に 準 じた 化 学 療 法 が 行 わ れ て い る 。 2013年 に は 、進 行 ・再 発LCNECに 対 し て フ ラ ン ス と 日本 の2グ ル ー プ に よ る 前 向 き 第2相 臨 床 試 験 結 果 が 報 告 さ れ 、 無 増 悪 生 存 期 間 が5.2∼5.9ヵ 月 、全 生 存 期 間 が7.7∼15.1ヵ 月 と 一 定 の 効 果 を 示 す 結 果 で あ っ た3)4)。 本 症 例 は 、 臨 床 病 期 皿A期 と考 え られ た が 、外 科 的 切 除 と 小 細 胞 癌 に 準 じた 補 助 化 学 療 法 に よ り 、 術 後1年4ヵ 月 無 再 発 で 経 過 し て い る 。 こ の 結 果 か ら 、 臨 床 病 期 皿A期 の 進 行 LCNECに 対 して は 、 一 般 的 な 非 小 細 胞 癌 の 様 に 、状 況 に よ っ て は 外 科 的 切 除 が 有 効 で あ る 可 能 性 が 考 え られ た 。一 方 で 、 腫 瘍 径 は 僅 か9mmで あ っ た が 、 リ ン パ 節 転 移 を認 め 、LCNECの 高 悪 性 度 を 示 唆 す る 結 果 と な っ た 。術 前 診 断 に 難 渋 す る 際 は 、胸 腔 鏡 下 肺 生 検 を 含 め 早 期 に 診 断 す る こ とが 重 要 と思 わ れ た 。LCNECは 、 完 全 切 除 例 で の 再 発 も 多 く 、今 後 も 慎 重 な 経 過 観 察 が 必 要 で あ る。 結 語 乳 癌 術 後 経 過 観 察 中 に胸 部CTで 小 結 節 と して 発 見 され 、臨床 的 に乳 癌 肺 転 移 と鑑 別 を要 したLCNECの1手 術 例 を経 験 した 。
引用文献
1) Travis WD, et al. Neuroendocrine
tumors of the lung with proposed criteria for large—cell neuroendocrine
carcinoma. An ultrastructual, immuno—
histochemical, and flow cytometric
study of 35 cases, Am J Surg Pathol. 1991; 15: 529-553.
2) lyoda A, et al. Prospective study of adj—uvand chemotherapy for pulmonary
large cell neuroendocrine carcinoma. Ann Thorac Surg. 2006; 82: 1802-1807. 3) Le Treut J, et al. Multicenter phase H
study of cisplatin—etoposide chemother—
apy for advanced large—cell neuroendoc— rine lung carcinoma: the GFPC 0302 study. Annals of Oncology. 2013; 24:
1548-1552.
4) Niho S, et al. Combination chemothera— py with irinotecan and cisplatin for large—cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a multicenter phase II study. J Thorac Oncol. 2013; 8: 980-984.
