<総説>時間生物学的医学に関する知見利用統計を見る

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1工i梨医ノ（誌 4 （3）， 107∼118， 1989 総説

時間生物学的医学に関する知見

田村康二

山梨医科大学第二内科抄録：時間生物学的医学は新しい学問であり，我が国でも最近漸く注目されてきている。そこでこの総説の霞的は，医学への時闇生物学の応用についての最近の知見をまとめて明らかにし，識者のこの学問に対する関心を高めてもらうことにある。まず新しい時間認識の装置の開発には新しい自然観測法が有用であることを示した。加齢ならびに高血圧を例としてロサイナー解析した人のリズムの成績を基にその診断的意義を述べた。次にこの情報が高義L圧の時間生物学的治療を可能にしており，臨床医学上，きわめて璽要であることを示した。更に本態性高垂！圧の早期予防についての研究を例にして時間生物学的危険度について述べた。この新しい医学概念に基づく学問が広く我が国にも浸透してゆくことを期待している。キーワード時聞生物学的医学，時間生物学的診断，治療，予防時間生物学的医学（Chrono−biological Medi− cine）は，新しい科学的概念に立脚して展開され，ごく最近臨床医学に応用されてきた学問分野である1）働。何しろ従来の学問で扱っていなかった時闘という物理単位を扱う学問であるのに，この時間認識は哲学的な命題でもあったので立脚する科学概念の差によって様々に解釈が異なっているのである6）。そこでHalbergら2）の主唱している概念に基づき，我々もこの方面の医学を検討しているので，この認識に立ってこれまでに得た医学的知見についてこの学問を概説することがこの論文の目的である。そしてこの学問が本学のみならず，広くわが国でも普及するように期待している。 1．時間生物学的医学について人の概日リズム（Circadian rhythm）の重要性はすでにJenaの学老H：ufeland C． W．によって記載されている。しかしながらこの学問分〒409−38山梨県申巨摩郡玉穂町下河東1110 受付：1989年4月28日受理：1989年5月31日野が系統だって展開されてきたのは，米国ミネソタ大のHalberg F．，ミュンヘンのAscho狂 J．，並びに米国スタンフォード大学のPittend− righさらにはマンチェスターの故Millis A．らが創始者となった今世紀初め頃である6）。その内の1人Halbergによれば，医学の静的特性（homeostasis）に基づく伝統的な医学概念に立脚せず，時間特性をとらえた生体の動的な特性を量的に評価する医学をいうと定義されている1）。現在の科学は医学に限らず生物学その他の基礎医学にしてもいわば三次元の科学であり，時間を明確に取り入れた学問として展開されてはいない。しかしこれまでの学間でも決して時間を無視してきたわけではない。ただいかに認識しているか説明しようとすると明確に他に説明できない状態にあると思う。そこでこの問題に定量的に明確に答えようとするのが時間生物学であり，さらにそれに立脚した医学が時間生物学的医学なのである。

A）時間認識

時間の認識は哲学の問題であった。すなわち時は実在するか？，時はどのようなものかP，

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108 田村康二時はどのようにあるか？，等という問題は科学的な問題として明確にはとらえられてきていない。しかしながら全ての生物学的ならびに医学的事象は時間的に変化するものであり，医学においても問題を認識して事象の解析に当たることの必要性は申すまでもない。（a）伝統的時間認識時間生物学者の間でも時聞認識に関しては伝統的認識の域をでない。過去，現在，ならびに未来という時性を認識できなけれぽ時の問題の解釈には不十分であり，後述するようにこれらをいわば棚上げしてフーリエ解析によって生物現象を理解しようとするにぽ実際根本的な問題が存在しているのである。（b）自然観測法（飯島）7）東京工大の飯島の提唱した自然観測法7）は，この問題認識に科学的な解釈を与えた新しい数理学的科学概念である。現在とは今のある瞬間とこれまでに考えられている。もしこの原理に徹するならば，現在を認識するのに計測器を用いると必ず時間的遅れが生じてくる。現実の問題としてこの時間的遅れは避けることができない。しからば具象された値として現在を認識することはできないことになる。そこで飯島によれば（図1），現在とは瞬間，すなわち時間的幅が0ではなく，瞬時つまり時間幅のある時間的長さを有すると解釈したらよい，という理論になる。この数理論の重要さはその理論を計測器に応用しうるのである8）・9）。そもそも生物の波形は，時間と周波数が同時に変わるのでフーリエ解析には向いていない。この自然観測法，すなわちいわば非フーリエ的解析の概念に基づいて遂次自然観測による波形の近似から，n次の自然観測波形を得る，という考え方である。ところで生体現象は波動現象であるので，これを認識するためには少なくとも叢サイクルを含んでいればよいことになるQさらに計測器によって生ずる絶対誤差の大きさは瞬間の補正により，真の値にきわめて近い値を得ることが可能となる。このような遂次自然観測による波形の近似を得られるので原波形の原変化昂：矛／／／／＼／第；〆・

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時間生物学的医学に関する知見 109

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MESOR．， M rhythm−aΦSted㎜ea1｝〈midhne−eStimatil｝g Sta− tiStiC O￡rhythm）， de飛ne（l aS aver読ge Value Of I噛hyth．miC fUI｝CtiOn（e・9・， COSille CUI’VC）鰍ed tO data； expressed ill some units as origin＆1（茎ata． Note that mesor rwi11 （1｛｛モer from arithmatic ユnean if data tmequidistant （e・9．， conce1｝trated near cres￡ of rhythm）and／・r cover non−integr鼓h葉uml）er of Cycles・

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110 田村康二不規則な振動の評価を工学者は次のように解決してきた。すなわち基本の周波にのった複雑な振動を小さくするには，平均化の手法をまず用いた。しかし例えば1つの極端な点における一定（平均）値と，別の点における平均値近辺の激しい変動とを識別することが不可能である。この欠点は平均値からの平均2乗偏差を用いれば取り除くことができる。このようにして平均2乗スペクトル曲線をつくり，解析してきている。この方法を医学に応用したのがCosi− nor法10）である。このフーリエ解析の1つであるCosinor法による変動波形の認識について次に述べることにする。図2にCosinor法によるリズム解析を行った場合のパラメータの定義について示してあ

るQこの場合用いられているパラメータは

MESOR（Midline−estimating statistic of rhythm， M），period（周期，τ）， amplitude（振幅， A）及びacrophase（頂点位相，の）であり，各々図2に示した。 C）用語11）新しい概念に基づく科学分野であるので，そこに用いられる用語もまた新しくなければその概念をもり込めないことになる。そこで時間生物学者が新しい用語を提唱し，用いられるようになってきている。その代表的な言葉がcirca− dian rhythmである。この用語は， circa一は約，dianは！日という意味で，すなわちcirca− dianという語は約1日の意味で作られたわけである。しかしながらわが国ではこれを日内変動と訳して長年用いている。これは伝統的な医学概念に基づいた翻訳語であり，時間生物学者にとってはこの翻訳はまったく的を得ていない。そこで最近は魚籠リズム，という用語が1 部の時間生物学者の間で用いられ始めている。このようにこの1語を取り上げてみても，多くの混乱がわが国では認められている。またその他の用語についても，これまでに少なくとも我々の目に触れる日本語の解説書はなく，日本語に翻訳した試みも聞かない。そこで現在のところはJoumal of Chronobiologicaあるいはh− temational Chrono−biologyという時間生物学者の国際雑誌に用語がまとまって発表されているので，それを参照して妥当に使うことが本学問を進める上で重要であると考えている3）。 II。時間生物学的診断（chrono− biological diagnostics） A） ho燃eostasisあるいはchroRo−biology

米国の生理学者CannonがClaud Bemard

の科学的概念を引き継いで1947年に著書「The Wisdom． of the Bodyjの中でhomeostasisなる概念を発表した。現在では誰もが時間生物学によらずとも全ての性状は恒常状態にあるのではなく，常に動いていることを知っている。したがって恒常状態的な過程とは生体をある固定した点に戻すのではなく，正常に運動している範囲に戻すことであると解釈される。Cannon

は慎重にもhomo（same）の代わりにhomeo

（similar）という用語を選んで使ってはいるが，恒常状態に生体現象があるのではなく，動的にしかも周期的に繰り返す運動現象をもっているところがらすでにhomeostasisなる概念は妥当ではない6＞。以上の思考からすると，伝統的な医学診断においてはholneostasisの科学概念を受け継いでいるので，例えば血圧を測定すると高すぎる，低すぎるという診断をしていることになる。これに対してchronobiologic diagnosis では，血圧の変動がいつの時間に妥当であり，いつの時閲に高すぎ，いつの時問に低すぎるか，あるいはいっからいつまで正常から逸脱しているか，という診断を考えているのである2）。 B）時間生物学的医学の診断原則まず今日時間生物学は，次の3つの前提が基本となって成立している。すなわち（a）人には各々固有の内因性リズムがある。（b）その内因性リズムは，外因性リズム（環境）の変化で変調する。（c）できあがったその個人に獲得された特有のリズムは次世代に遺伝する。実

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時間生物学的医学に関する知兇 l！1 20．0 f O中︵嘱‘ 0 罵 φ 0 0 1 （・?。お￡＜︶ご＝ ‘95％ Conf｛dence Interval （C玉） for φ罵（一179。，一181。）翼 φ・一18・・（of狐）一凋◇C・MPぴ・ATIVE ACR・・HA・E（re・．・・1＞

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図3．定三三リズムの特徴を示す模式にこれら3つの前提はいつれも生物学的ならびに医学的に前述の先駆者たちの努力によって成立することが認められてきている12）・13）。したがってこのような概念を基に発達してきた生物学を取り入れた時間生物学的医学の原則は，（a）全ての生体物質，生体信号，細胞および組織は時間と共に一定のリズムをもって変化する。（b）疾患の発生ならびにその変化にはすべて “あの日”“あの時”等の時間が重要な役割を演じている，の2点である鋤。生体の振動には各種の振動が存在することが知られている6）。いずれの振動も内部リズムと外部リズムの変調によって生じているものである。図3は二日リズムにおける内部リズムと外部リズムならびにその合成によって生ずる computative rhythmを模式的に示したものである。このように変調されたリズムが実際の生体の振動と考えられる15）。 N＝334 mml｛9 140 130 120 110 P＜0．001 ソ」’卜生 173否∼ぎ n露31 48 42 18 ＊45 ＊・＊＊女性161名 6 ₇ ＊＊ 26 9 MEAN出1S1：） 21 21 12 15 12 6 15 100

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112 田村康二 C）加齢と時間生物学生体の種々の情報が加齢に伴って変化することは1これまでにも知られていることである。「打王圧にしても加齢と共に変化することは分かっているが。その変化の大きさについてはこれまでの検討でもはっきりしていない，そこで我々の行った成績を図4に示す。正常血圧者334例に行った性差，および5年毎の年齢差に基づく MESORの経年的変化を示したものである。男

性では20歳に比べて40歳以後明かにMESOR

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時間生物学的医学に関する知見！13 が増大したことを示し，女性でも45歳以降にいたって20歳前半の女性に比べて血圧が上昇していたことを認めた。さらには両性の間の血圧差についても，20−50歳までの男女間に差が認められたが，50歳以後では男女間に差を認めなかった。このことは血圧の概日変動の評価の値が生物学的年齢の予測値となりうる可能性を示したものである。同様に心拍数の評価による成績でも経年的な変化が生じることを認めており，これらの成績はDe Leonardisらの成績と一致する。加齢を暦年齢ではなく，生物学的な加齢として表現するには，生物学的な加齢に伴うパラメータを検出することが重要であるが，この時間生物学的評価による計測値が生物学的な年齢を予測しうる可能な値であろうと考えている。このように加齢に伴う変化を時間生物学的に解析することは，加齢と老化に関する問題を解決する手がかりを与えてくれると考えている。これに加えて中央の右側の白矢印から黒矢印になっている部分はchronodesmをとると偽陰性

であったことがわかる。このようにWHO基

準と時間生物学的正常値の基準では各々血圧変動値の評価が異なってきた。さらに下のパネルではCosinor解析のchronodesmic thresholdを示す。この悪縁ではcosinor法によると，正常の90％信頼限界の変動幅にはい・・ていることを示している。このようにして患者が高血圧であるか否か，を我々の正常334例を検討した値18）から求めた正常変動幅の基準を用いて識別できる。すなわち作り上げたchronodesmを用いると，偽陽性や偽陰性を判別できるので，血圧の正常ならびに異常の変動のより科学的で妥当な評価ができると考えている。このような新しい試みは変動する生体現象の診断はもとより，予防医学におけるスクリーニングにもきわめて有効であると考えている。 D）本態性高血圧に対する時間生物学的診断14）， 17）一20）収縮期血圧値に対する時間生物学的評価の我々の成績を図5に示す14）・17＞，18）。これらの値から慣習的な最大血圧．平均圧，最低血圧が記録され，経時的に表示されている。図の上段の棒グラフの上界は最高血圧を示している。ところ

で経時的に測定した収縮期圧がWHOの基準

に基づいて評価されると，図の上段のパネルのように140mmHg以上の部分（黒く塗りつぶした部分）が異常に高い収縮期圧の面積として示すことができた。一方時間生物学的に正常変動幅，すな：わちchronodesm，を考えて90％信頼限界の幅を検討した我々の成績を斜線の部分としてとり，この患者において実測した収縮期圧を太い実線で示すと図の中央の表示となる。この中央のパネルで注目してほしいことは， WHO基準とchro簸odesmと比較すると最初の田の！8時頃に高かったと考えられた部分（黒の矢印）は中央の図では正常となった点である。同様に8時頃の変化も正常となってきている。 e纈、出ゆ全捧のAmp11tudeをドげる∼ESORの低ド）㌻但し位臼iy・き常。② NIESOR ther三竃py 不変。

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、ゴノ’ 、㍉ ’ 時閥ωock＞図6．CHRONO−THE：RAPYの方法について

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時閥生物学的医学に関する知見 1！5 III．時間生物学的治療（chrono− the罫apy）14）・19）・21）この治療の基礎となる条件は，A）治療対象（生体物質，生体信号，細胞ならびに組織）の病態はすべてその個人にとっては時間的に一定の固有のリズムで変化している。B）治療に際しては，この時間的変化に合致した“めりはり” のある治療が必要となってくる。これがいわぽ時間生物学的な“さじ加減”なのである14）・19）。実際の時間生物学的治療に当たっては，図6 に模式的に示した方法が考えられている。まず図の上段①に示すように，高血圧の場合には正常範囲を逸脱している変動に対して，全体の amplitudeを下げる方法である。ただしこの場合にはacrophaseの異常は元に戻っていないQ さらにはこの治療の場合にamplitudeを下げる

と結果として模式的に図示したhypobaric

lndexが生じてくる場合がある。さらに図の中段②に異常なamplitudeのみを下げる方法を示した。すなわち黒丸ではさまれたhyperbaric indexの部分だけを限局して正常化しようとする試みである。これに成功すれぽ図の上段の模式図のようにhypobaric indexという好ましからざる変化は生じてこないことになる。最後に図の下段③に示したような異常なamplitudeのみならず，位相をも正常化させることを目的とした治療法である。これが時間生物学的な理想となる治療といえる。実際にこのようにして検討した一一例を図7に示す。図の左は酒石酸メトプロロール投与前の血圧の異常状態を示したものである。図のうち黒く塗りつぶした面積部分が上の収縮期圧，下の拡張期圧の対象正常人の変動幅を逸脱して高い大きさを示している。この患者に対して酒石酸メトプ聾心ールを投与して1週間目に1血圧を測定すると，図の右側のように黒く塗りつぶした面積は収縮期圧，拡張期圧とも激減しており，正常変動幅に頼っていることを示している。この場合は結果として図6①の治療法に準じた効果を示したことになる。このように正常な変動幅を検討して元のリズムに戻そうとする治療法の利点は，A）目的とする疾患のタイミングに合わせられる，B）薬剤をより有効に投与できる，したがって無駄な投薬を避けられ，医療費の無駄な出費を避けられる。C）副作用を減少させられる，の3点があげられる。 IV．時間生物学的予防疾患に共通する問題は，いかにして早期診断並びに早期治療を行うか，という点にある。患者の未来予測を行い，患者を同定しようとする試みはrisk factorを検出しようとする考え方であり，これまで疫学的に行われてきた20＞。この方面での成果は十分に上がってきているが，この方法ではいわば集団としての保証を与えているのであり，臨床医が個としての保証を患者に与える必要性のあるところがら，一患者の危険度の保証を検討していかなければならないことになる。 chrono−risk（時間生物学的危険度）は，1979 年Tarquiniら22）が提案した画期的な考え方であり，時間生物学的な時間そのものが危険因子と考えているのである。今日の研究ではすべての疾患の発生あるいは死亡のピークほ疾患によって異なり，そのピークはしかも疾患毎に存在していることが分かってきている暑3）。そこでこのような観点から我々の行っている研究の一端をここに報告する24）。高血圧の潜在患者を正常血圧中にいかに検出するか，という命題はこれまでに検討されてはいるが，まだ解決されていない問題である。本態性高血圧では明かに遺伝因子が関与していることは定説となっている。そこでこの高血圧の遺伝因子をいかに検出するかということが患老を早期に同定していくことにつながる。この遺伝的な欠陥は，腎機能，交感神経系，細胞膜の電解質にあるとこれまでに推測されているが，遺伝子マーカーが何であるかはわかっていない。これに対して時間生物学では生体（DNA）

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H6

田村康二。

YAMANASHI−M王NNESOTA CHRONOBIOLOGICAL CαOPERATIVE STUDY

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高転圧性腎症導｝妊娠時高噴L圧新生児本態性高l11L圧夢［ヒ _死亡 Wom｝） to TOmb S鳩〔玉v 図8．1葡白L圧の早期予防の1肝究の模式図のリズムそのものが遺伝子マーカーであると仮定している。この前提に立つと図8で示すように，まず遺伝の問題においては内因性リズムは固定したものであり，DNAに組み込まれたリズム異常と考えられている。すると受精後 DNAから発展して胎児となるが，新生児として胎内からでるまでには外的リズムにさらされることはない。生まれおちた後新生児のすでに得ている内的リズムは，環境の外的リズムによって変調して老人に達し，発病，死亡するという経過をたどる。女性では成人となって妊婦となり，このライフサイクルを繰り返し高伯旺の遺伝を子孫に伝える経過をたどる。このように考えるとHalbergが唱えているように（図8），妊婦で高血圧の」血圧リズムを調べておくと，その血圧リズムの異常が新生児にそのまま受け継がれる場合が発生する。このような1血旺のリズム異常を母親から受け継いだ新生児は，後年本態性高血圧を発生する遺伝的素因，すなわち内部リズム異常を新生児のうちからすでに発見することができる。したがって高血圧の早期予防は，新生児の∫n同工リズムを知ることにより，問題としている遺伝子マーカーを検出でき，高血圧の早期発見ひいては早期予防ならびに治療が可能となってくると考えている2％この研究は現在世界30施設を統合して進められており，本邦からは我々のグループのみが参加している。このような国際的な研究によって王血旺の早期予防が可能となりつつあることを示した24）。すなわちchrono−risk知という概念は，症状あるいは伝統的な検査成績が異常となる以前，すなわち前臨床期に異常の検出を可能とするものである。さらに病理学的な器質的変化が生じる以前，すなわち前病理学的変化の状態で検出が可能になると考えている。また後天因子，すなわち環境の是正にしてもリズム変化を考える必要がある。高．伯1圧では薬物治療以前に非薬物的治療が有効であることが知られているが，その時期はまさに前臨床ならびに前臨床病理的時期であると考えている。来たる21世紀にはこれら疾患に対する遺伝子操作が遺伝的素因の最終的治療と考えている。まとめ新しい科学概念に立脚した時間生物学的医学は，ここ数年世界的にも広く発展しているところであるが，本学はもとより広くわが国でこの

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時1飼生物学的医学に関する1知」見 117 研究が進み，この価値がさらに検討されることを期待している。︶ 1 ︶ 2 ︶ 3 ＞ 4 5＞︶ 6 ︶戸− ︶ 8 ﹀︶︵、 Io） 11） 12） 13）文献 R・1b・・g鶏」・h獄…￡A，N・玉・…W・・属・・ A・t・・hyth…m・t・y−P・…d・・e・歪・・phy・i・）豆・gi・ self．measUrements and ￡1｝eir analysis・Thc Physiology Tcache強’， 19「72；茎：重． Hz毛1berg F， Cornehsseh G， Halberg￡，8∠α1．： ChroDobioiogy of｝、uman blood pressuYe・Med・ tr…ic C（｝1・tinui1・g Me（lica田ducati（）n Sem・一 nars，茎987； pp 234． J・・…v三tuJ・ch・・1・・me・li・i・・N…di・g響 1，・，ti・che und￡herapeuti・che M69hcl・keite・・ Z．Allg． Me（達り1981；57：26レ273． Siぬ01enski NI， Halbeyg F， Sargent F： Chrono− bi・i・gy・f亀h・li歪・・eque・ce」・・lt・S・Ogata K，Yoshimura H， eds． Advances i貸 αimatic Physio玉ogy：Igaku SI｝oin LTD， i972；pp 28L Smolcnsky MH， D’Alonzo GE：Riologic rhy− thmsεミnd me（蓬icine． Am J Me（｛，1988，85 （SUppl IR）：34野46・ Y・臓・gM・The met・…mi・…i・ty・H・・v…l Un｛versity Press Camb童『idge， Massachusetts・ 1988．飯島泰蔵・自然観測法に基づく波形解析の基礎理論．電子旧師学会論文誌，1985，」6㌫A：302．斉藤i義明，堀潤一，木竜徹ほか：自然観測法によるカテーテル式婚L圧計の一波チ1多補正衆医用電子と生体工学，】988，26：133・堀潤熟斉藤義腸木1義徹ほか・自然．観測法を用いたホルタ∼心電計の特樵改善，第9回ホル讃詞心電図研究会（1988年号発表． Ne至so臆W， Lian9 TY， Lee J，8‘α’・：Me￡hods ￡or c（）sinor−riπkyt董二王mornetry‘ （〕hr（）1簗（）1）｛01（）giI三1， 1．978； 6： 305∼323． Halberg：F， C翫ran（lente F， Comclissen G，εε ‘ε1．： Chronobiology． Chro臓obio里ogia・ 1977・4 （sαPP11）：里89・薯く・璽ata G：GeRes and bi・1・gical cl・cks・Stu（lies ・fgα面・mut・ti・・s i獄f・uit封i…e・eal that ash・gle gene㎜・y c・・｝t・・1 ci・c・diaR・hythmS・ Science， 1985； 230： 115玉「・ Kolata G：Studying Iear1簾iag hl the wo㎜b・：Behaviora．王sc圭e1玉tists are using established ex一｝．4） 1う） 16） 17） 18） 19） 20） 21） 22） 23） 24） 25） P・・im・・￡・1 m・之h・・至・t・・h・w￡h・t f・ωse・ca1｝ and（圭。 leam． Sciencej984；225：302・田村康二：治療戦略としての時間生物学的薬剤治療について、Seyapcutic Research・10：331− 340， 1989 H・・1be・g翠，H・1bαgE，H・1be・gJ・・撤な Chronobiologic assessnユe豆｝t o丑 human biood P・e・s・・evari・ti・n i・・he・1th・nd di・ea・e・／・・： W・b・・M，D・・y・・JIM ed・・Amb・1・t・・yβ1…l P。essu・e M・・it・・i・9， Newp・・日3each・CA・ Nov．13，1983：Springer Verlag，1984：PPj37− 1、56、 H欲1bαg F：IBiologica1〕7hythms・hoγmones・ a・・d・gi・・9．伽・Vc・nad・ki・A・Timi・・ls ps・ edS．｝玉。rm・nes i嚢｝Deve1・Pln戯an（l agin9： S】pectrUi憤］Public段tions・ 1981： 45L 石井．博之，岩崎康一ほか：携帯型俵｛動i師五計による健常者334例の連続48時間の甫1圧ならびに心拍変化についての時間生物学的評価．脈櫨；学，投稿中．向山茂雄，石井博之，桜林耐ほか：健康ヲi矧究職員の時間生物学的慮L圧および心拍数の評価について．第5回生物リズム研究会発表一988．田村康二：時間生物学と高！組圧．呼と循，投稿中，廣田安夫・循囎網掛の評壇｛病院方法r日本人の循環器疾患とリスクファクター」メディカルトリビューン：2∼9，1982．田村康二：治療の新しい二］二夫一dlro難。山erapy （時間生物学的治療）について一日本医事新報， 3399二 17−22，王、989． T・・q・i・iR，β・・ve1・・tiF・M・・e・t圭R・幽Z・： Aζherosciαotic chro無orisk recognize（l by auto一・hythm・met・・y c・1翻・ed w｛出hem・P・ies hとミs ・・tep t・w…｝・h・…Phy1・xi・・Ch・…bi・玉。働 gia，1979；6： 16黛一163・ Lucl．a P． Murano G， Lctizia C．6∠α♂・：Chr（）no一，i・k・c・・cepω・li・・ti…nd・y・t・蝋i・・ti…f afunda鎗αe漁l aspec￡・f・linica1・isk・．Diseases＆Chr・nobiology， Tarqu・nI Pub，〕Bologぬa，1987；p．16三ト182。 H認berg私信。 Achiwa S， Imanish、i Y， Kato J．部6”・： SociaI R．ed， Early P・eve曲・・f esse・ti・l hyp・・te・si・曲》「ch「o− a・1・i・1・gi・・1・SSeSS㎜e・t th・・ug琵m・the・t（’ he1・baby．第2圓世界周産期コンピュータ会議 σ989＞発表予定．

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118 *tf wt,･ ::L'

Reviexsr of Chronobiolegical Medicine

Kohji Tamura

The Second DePartinent of Inter?'ial Medicine, Yamanashi Medical College

rl"he recent progress in the appiication of the chronobiology to medicine was }'eviewed. As an exaniple of clironobiological medicine, aging ancl hypertension were discussed based on the

(lata derived from cosiRor rhythm ana}ysis. In acldition, the clinical significance of chronotherapy

for the hypertension was evaluated.

<総説>時間生物学的医学に関する知見 利用統計を見る