症例提示 須見英光（外科学 1） 症例： I.Y 67 歳 男性（ID219-901-6，AN1395） 主訴：心窩部不快感 現病歴： 1998 年 7 月検診の胃透視にて異常を 指摘されたが放置していた。2000 年 8 月下 旬より心窩部不快感を認めたため，近医受診 し，上部消化管内視鏡検査を受けた。胃角部 小弯に潰瘍性病変を認め，生検にて低分化型 腺癌と診断されたため，9 月 25 日当科紹介 受診，精査加療目的にて 10 月 3 日当科入院 となった。 既往歴：特記すべきものなし 家族歴：特記すべきものなし 患者背景：喫煙歴なし，機会飲酒 入院時身体所見：身長 170.0 cm，体重 67.0 kg， 体温 36.7°C，脈拍 70 回/分整，血圧 120/ 80 mmHg，全身状態は比較的良好。眼瞼結 膜に貧血，黄疸は認めなかった。心肺に異常 認めず，腹部も平坦，軟であった。 入院時検査所見：血算 WBC 6870/µl，RBC 4.73 × 103/µl，Hb 14.4 g/l，Ht 44.7 ％，plt 230 × 103/µl，血液生化学 TP 6.5 g/dl， Alb 3.1 g/dl，ChE 165 IU/l，T.bil 1.5 mg/dl， D.bil 0.7 mg/dl，ALP 1491 IU/l，γGTP 1164 IU/l，LDH 278 IU/l，GOT 101 IU/l，
GPT 111 IU/l，TG 85 mg/dl，T.chol 176 mg/dl，BUN 14 mg/dl，CRE 1.28 mg/dl， Na 141 mEq/dl，K 4.3 mEq/l，Cl 102 mEq/l， Ca 8.8 mEq/l，AFP 4 ng/ml，CEA 1.0 ng/ml， CA19-9 62.8 ng/ml ； 凝 固 系 PT 活 性 103.7 ％，APTT 35.6 sec ；感染症 梅毒； SLIDE（−），TPHA（−），HBs-Ag（−）， HCV-Ab（−） 【入院後経過】 入院後精査にて，胃癌，多発性肝転移と診断， 当初は手術適応なしと判断し，全身化学療法 を施行した。2000 年 10 月 6 日∼ 25 日にかけ CDDP 10 mg/day，5 FU 500 mg/day を 5 投 2 休で 3 クール施行した。3 クール後の評価で 腹部 CT にて著明な肝転移巣の縮小を認めた ため，方針を胃切除，肝動注療法とした。11 月 9 日胃全摘術，胆嚢摘出術を施行した。肝 生検は施行しなかった。術後病理検査では， Endocrine carcinoma with adenocarcinoma， ML，type2，ss(t3)，ly2，v3，pPM（−）， pDM（−），inf β，int，n2（＋）であった。 12 月 15 日血管造影，肝動注ポート挿入術施 行 し ， 術 後 1 2 月 2 5 日 ∼ 3 0 日 C D D P 5 mg/day，5 FU 250 mg/day を 5 日間，外来 にて CDDP 5 mg/week，5 FU 250 mg/week 第 45 回山梨医科大学 CPC 記録 日時：平成 13 年 4 月 18 日（水）午後 5 時 15 分∼ 6 時 45 分 場所：臨床講堂大講義室 司会：松本由朗教授（外科学 1），大井章史教授（病理学 1）
多発性肝転移を伴う胃癌に胃切除は必要か？
要 旨： 2000 年 8 月下旬からの上腹部不快感で発症した進行胃癌の症例で，同年 9 月下旬の初診 時，既に多発性肝転移があり，肝動注療法を行い，肝腫瘤は部分的に縮小し，その後 11 月に胃 全摘出を行った。術後化学療法を行うも，胃癌の肝転移による肝不全が進行し死亡した（全経過 7 か月）。剖検では胃内分泌細胞癌の広範な肝転移がみとめられた。低分化胃癌における内分泌細 胞癌の位置付け，肝転移を有する進行胃癌の手術治療の意義，胃癌の化学療法に対する反応性が 討論された。施行したが，効果を認めなかった（PD ： Progressive Disease）。2001 年 2 月 15 日黄疸， 食欲不振にて再入院，全身状態徐々に悪化し， 2 月 26 日 14 時 9 分永眠した。 剖検目的： 1）肝転移の性状。2）リンパ節転 移の程度。 剖検所見と病理診断 柏原賢治助教授（病理部） 肉眼所見 １．外表：身長 170 cm，体重 51 kg の男性屍。 皮膚結膜黄染，下腿浮腫を認めた。表在リ ンパ節は触知せず。腹部正中に手術瘢痕。 ２ ． 体 腔 液 ： 胸 水 な し 。 腹 水 黄 褐 色 透 明 400 ml，心嚢液黄色明 45 ml。 ３．心臓（270 g）：著変なし。 ４．肺（400/300 g）：軽度うっ血と右下葉に 小豆大の転移をみる。 ５．肝（2,900 g）：広範に出血壊死性の腫瘤 に占拠されている。非腫瘍部肝には肝内胆 汁鬱滞が著明である。（図 1） ６．腎（110/120 g）：左右ともに皮質髄質に， 粟粒大の白色散布結節を認める。 ７．膵：著変なし。 ８．脾（70 g）：著変なし。 ９．消化管：胃摘出後の再建がなされており， 吻合部や腹膜に再発転移を認めない。 10．頭頚部，気管，食道：著変なし。 11．骨盤内臓器：前立腺内腺の結節状過形成 を見る。 12．リンパ節： 12 p の部位のリンパ節に拇 指頭大の転移をみる。その他にはあきらか な転移をみとめない。 13．内分泌臓器：甲状腺（12 g），副腎（6.5/ 9.0 g）：著変なし。 14．腰椎骨髄：赤色髄で転移なし。 15．脳は剖検せず。 組織学的所見 １．腫瘍： 腫瘍細胞の形態は肝，リンパ節，肺で同様 であり，核細胞質比は比較的高く，腫大した 円形の核に粗剛なクロマチンを有し，充実性 に発育している。ところどころで腺腔を形成 する部分も認める。腫瘍壊死が広範囲に認め られる。腫瘍の血管内浸潤がめだつ。（図 2A） 免疫組織学的には chromogranin，synap-図 1． 肝の割面。出血壊死を伴った腫瘍の広範な転 移がみられる。 図 2． 肝の転移性腫瘍の代表的組織像。A:未分化な 腫瘍細胞の充実性増殖がみられる。B: 腫瘍細 胞にはクロモグラニン陽性細胞が散見され内 分泌細胞への分化をしめしている。
tophysin が部分的に陽性であった。（図 2B） ２．腎：白色小結節に一致し，細菌集落と好中 球浸潤が尿細管内にみられ，腎盂腎炎であっ た。 ３．心：心筋内に微小な好中球の浸潤巣を散在 性に認めた。（図 3） ４．肺：散在性に air space 内に好中球の浸潤 を認めた。 ５．肝：非腫瘍肝実質は毛細胆管，小葉間胆管 の胆汁鬱滞，偽胆管増生をみる。石灰化住血 吸虫卵を門脈域にみる。 その他膵臓，脾，骨髄，内分泌臓器，頭頚部， 気管食道は著変なし。 胃切除標本（山梨医科大学医学部付属病院病理 66677） 胃体部から幽門前庭部小弯にある 4.0 × 3.0 cm の 2 型病変で，N/C の高い，hyperchromatic nuclei を有する細胞の充実性増殖からなり，と ころどころで腺腔の形成をみる。血管浸潤に富 む浸潤は漿膜下組織まで及んでいた。リンパ節 転移も多数ある。組織型は内分泌細胞癌。[ML， ptype2，ss（t3，ly2，v3，inf β，med，pPM（−）， pDM（−），n＋（12/23）] 病理解剖学的診断 胃癌術後，化療後 １．局所再発なし。 ２．転移：肝，肺，リンパ節 ３．組織型：内分泌細胞癌 （腺癌の分化を伴う） 副病変 1．急性腎盂腎炎 2．心筋微小膿瘍 3．気管支肺炎（軽度） 死因：胃癌の肝転移による肝不全と考える。 考察 肝転移巣の組織型は胃摘出材料と同様の低分 化癌で，organoid な充実性，索状発育をみる 特有な組織型で，chromogranin A や synapto-physin がところどころで陽性となり，非常に aggressive な経過を辿っているので，内分泌細 胞癌と診断した。肝腫瘍は比較的 N/C の大き い，より未分化な腫瘍細胞を主体とする高壊死 性のものと，やや分化して腺腔形成を示すもの が混在しているが，印象としては前者の成分が 優性となっている。 内分泌細胞癌（NEC）は，肺小細胞癌類似 の組織型を呈し，内分泌細胞への分化を示す腫 瘍細胞からなる，悪性度の高い腫瘍である。し ばしば腺癌の component を含んでいて，その 起源を diffuse neuroendocrine cell system に求 めるよりも，多分化潜能を有する未分化細胞の 癌化したもので，特異な細胞生物学的性格をと るものと考えた方がこの事実に即しているよう である。本例でも，胃切除材料の腫瘍近傍の粘 膜固有層には分化した通常の腺癌が隣接し， NEC 成分と移行する所見がみとめられた。 本例では細胞形がやや大きく，Matsui らの 提唱した large cell variant of NEC に相当する と考えられる。彼等によるとこの亜型も平均生 存期間 15.2 か月，1 年生存率 58 ％と極めて aggressive な態度をとる予後不良な組織型であ る1） 。NEC の診断は組織像,免疫組織学的所見 などによるが，non − NEC の胃癌でも高頻度 に神経内分泌細胞を散在性に混在するので，そ の診断はときに controversial である。 NEC は，症例数が少ないこともあり，化学 療法に対する反応性に関する定まった見解はな 図 3．心筋内にみられた微少膿瘍。
い。本例では原発巣では効果がほとんど認めら れないのに対し，肝転移巣では，腫瘍壊死の吸 収後と考えられる線維化が散在しており，部分 的には化学療法が効果的であったことを裏付け ている。腫瘍における chemosensitivity の時間 的，空間的 heterogeneity の解明が今後の癌治 療の重要な課題となろう。 参考文献
1） Mastui K, Jin XM, Kitagawa M and Miwa A. Clini-copathologic feature of neuroendocrine carcino-ma of the stocarcino-mach: appraisal of scarcino-mall cell and large cell variants. Arch Pathol Lab Med (1998) 122: 1010-1017. 質問 加藤良平教授（病理 2） 消化器の腺癌でも，大井教授が供覧したよう に少なからず内分泌細胞への分化を持ってきま すが，これは内分泌細胞癌とは呼ばないと思い ます。現在取り扱い規約にある消化器の内分泌 細胞癌はいわゆる小細胞癌を指すのであって， 内分泌マーカーの陽性所見の有無で診断するの ではないと考えますが，いかがでしょうか？ つ まり消化管の内分泌細胞癌は内分泌マーカ ーが陰性の症例もあると思いますが，何パーセ ントぐらいに内分泌マーカーが陰性になってく るのでしょうか，柏原先生いかがでしょうか？ 回答 柏原賢治助教授（病理部） 最新の胃癌取り扱い規約では，内分泌細胞癌 （小細胞癌）を「肺小細胞癌類似の腫瘍で，好 銀染色で陽性の細胞を確かめる必要があり，さ らに免疫組織化学的，電子顕微鏡的検索により 確信することが望ましい」としていますので， 診断にあたってはやはり内分泌マーカーの所見 は重要です。しかしながら，日常の病理診断を やっていますと，あきらかに小細胞癌の臨床病 理所見を呈しながら，通常の検索法では内分泌 細胞への分化が示し得ない症例があることは確 かで，内分泌細胞癌（小細胞癌）を内分泌の所 見の有無を以って診断していると，このような 症例の診断があいまいになる可能性がある。取 り扱い規約で内分泌細胞癌と小細胞癌をわけて いてくれるとやりやすいのですが…。なお通常 の腺癌でも検索法にもよりますが，10 ― 30 ％で 内分泌細胞への分化をみとめることが知られて います。2） これらを内分泌細胞癌に含めないの はいうまでもありません。特徴的な組織像と高 度の脈管侵襲や aggressive な経過をとる低分化 癌で，内分泌細胞への分化をときに証明し得る 癌を内分泌細胞癌とか小細胞癌と診断する，と いう立場が理解しやすいでしょう。 参考文献
2） Ooi et al. Endocrine differentiation of gastric adenocarcinoma. Cancer (1988) 62: 1096-1104.
追加発言 小嶋裕一郎（内科 1）
本症例は内分泌細胞癌でも腺癌の成分が高率 に認められ（endocrine carcinoma with adeno-carcinoma），Grace らがこれまでの症例報告を まとめている（表 1, Am J Surgical Pathology 15: 592-598, 1991）。 司会者 治療法について内科の側から小嶋先生にコメ ントを頂きたいと思います。 発言 小嶋裕一郎講師（内科 1） 胃癌の伸展に伴う治療法の選択に関しては， 日本胃癌学会標準治療検討委員会が，胃癌治療 ガイドラインを示している（表 2）。それによ れば，本症例のような stage IV は（根治切除不 能・切除不能），姑息手術，化学療法，放射線 療法となっている。本症例ではこのガイドライ ンのとおり化学療法を選択しているが，日本胃 癌学会の全国調査で進行胃癌に対する化学療法 の第 1 選択は FP（5 FU, CDDP）療法が圧倒的 に多いと報告している（64 ％）。本症例でも low dose FP 療法が実施されているが，その奏 功率は 34 ― 57 ％と報告されている。本症例は 副作用が少ないのが特徴であるが，median survival time は 5 ― 5.5 カ月と必ずしも良好では
表 1．Cases of mixed (composite) glandular-endocrine cell carcinoma of the stomach based on Lewin’s classifica-tion
Authors Year Cases Age/Sex Location Follow-up Well-differentiated adenoendocrine cell carcinoma
Hernandez (8) 1969 1 68 / M Body Dead at 6 mo
Murayama (14) 1983 3 NA NA NA
Yamashina (24) 1985 1 50 / M Body Well after 14 mo
Solcia (19) 1986 1 NA NA NA
Ulich (21) 1988 1 60 / M Antrum NA Caruso (3) 1989 1 53 / F Body NA Poorly differentiated adenoendocrine cell carcinoma
Soga (18) 1971 1 39 / M Antrum NA Kubo (10) 1982 1 63 / F Antrum Dead at 1 yr Prade (16) 1982 1 58 / M Antrum Well after 13 mo Tahara (20) 1982 4 42 / M Body Dead at 2 yrs
44 / F Inter Dead at 11 mo 25 / F Body Dead at 9 mo 54 / M Body Well after 1.5 yr Ali (1) 1984 1 72 / F Body Dead postop Klappenbach (9) 1985 1 NA NA NA
Ooi (15) 1988 3 33 / F NA NA
70 / F NA NA
32 / M NA NA
Yang 1990 1 74 / M Antrum Well after 6 mo NA, not available; Inter, intermediate zone
表 2．胃癌の進展に伴う治療方法の選択 胃癌治療ガイドライン（案）平成 11 年 11 月，日本胃癌学会標準治療検討委員会 術前・術中の癌の進展度 practice research stage Ia EMR 分化型 M 癌 隆起平坦型・陥凹型 2 cm 以下 ul（−） 開腹縮小手術（D1+α） EMR の適応と 切除範囲の縮小，大網温存 腹腔鏡下局所切除 ならない M 癌 網嚢切除の省略，局所・ 腹腔鏡補助下胃切除 分節切除，PPG stage Ia（sm 癌） 縮小・標準切除＋ D2 郭清 縮小手術 stage Ib 機能温存手術（PPG，迷走神経温存など） stage II 標準切除＋ D2 郭清 術後化学療法
stage IIIa（T4 除く） neoadjuvant
stage IIIb（T3, N2） 予防的拡大手術（脾臓，LUAW，D3 など）
stage IIIa（T4） 治療的拡大手術（多臓器 術後化学療法
stage IIIb（T4 or bulky N2） 合併切除＋ D2 以上郭清） neoadjuvant 予防的拡大手術
stage IV 治療的拡大手術 neoadjuvant
stage IV 姑息手術 Neoadjuvant
（根治切除不能・切除不能） 化学療法 化学療法
ない。しかし，統計学的なデータとして集計す ると満足できるデータではないが，なかにはか なり奏功する症例が存在するのは事実であり， 現段階では一度は試みるべき治療法と考える。 本症例では術前の化学療法が奏功したが，術後 の化学療法は無効であった。当初とは異なるク ローンを有する癌細胞が残存したためであると 考えられる。これまでの症例報告を調べると， FP 療法が無効で MTX/5FU 交代療法が奏功し たとの報告が有り，術後の化学療法を別の reg-imen に変更すれば effective であったかもしれ ない。 司会者 最後に今回の主題である「肝転移のある胃癌 の手術適応」について河野先生にコメントをお 願いします。 発言 河野浩二講師（外科 1） 多発性肝転移を伴う胃癌の当症例において， 当初の化学療法が著効を示したにもかかわら ず，その後，急速に肝転移が再増殖した要因と して， １．当初使用した抗癌剤で大部分の癌細胞は死 滅（おそらくは apoptosis）したが，残存し た抗癌剤耐性の癌細胞集団が何らかの原因で 急増殖したため。 ２．抗癌剤で増殖が抑えられていた肝転移癌細 胞は，増殖因子である c-Met の発現が高く （当科での基礎的研究により判明），手術侵襲 （胃全摘術）により産生された HGF（c-Met のリガンド）に反応して，増殖速度が急激に 高まった。 などが想定される。したがって，多発性肝転移 を伴う胃癌症例に胃切除を考慮する際は，慎重 であるべきである。通過障害や，出血に対する 処置が必要である場合や，肝転移巣の完全切除 が予想される場合などに適応とされるべきであ る。
