トリプ トフ ァ ン代 謝 産 物 の ラ ッ ト脳 機 能 に対 す る影 響 の 研 究
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(2) 472. 西. 材 料. 寛. と 方 法. 体 重250‑350gのSprague‑Dawley系 トをethylether麻. 嶋. 雄ラッ. 酔 下 で 気 管 内 挿 管 し,人 工 呼. 吸 下 にsuccinylcholine. chlorideで. 非 動 化 した.. ラ ッ トを脳 定 位 固 定 装 置 に 固 定 し,頭 蓋 骨 の ブ レ グマ よ り前 方3mm,左 グ マ よ り後 方6mm,左. 右 側 方2mm,及. びブ レ. 右 側 方3mmの4部. 位 に硬. 膜 外 ビ ス 電 極 を 固 定 し脳 波 記 録 用 電 極 と した. ま た,ブ. レ グマ 後 方0.8mmで. 右 方2.5mmの. に 穴 を 開 け て 脳 室 内 投 与 用 と し た.不. 頭蓋骨. 関電 極 は. 頸 部 正 中 背 側 部 の 筋 肉 中 に 刺 入 し,双 極 及 び 単 極 導 出 法 で 脳 波 を 記 録 し た.薬 に は 一 薬 物 に 対 し6〜12匹. 物 の効 果 の検 討. の ラ ッ トを使 用 した.. 実 験 に は, Trpのkynurenine経 で あ るL‑kynurenine anthranilic acid. acid (片 山 化 学,大. (ナ カ ラ イ テ ス ク,京. kynurenine. 阪),. 都),. 阪),. (東 京 化 成 工 業,東. chloride (片 山化 学,大. 阪),. (B) Kynurenine. acid. 溶解 し た 調 整 して. acidは10mMの. 前 頭 部 か ら単 極 導 出 法 に. よ り記 録 した脳 波, RO:右. 阪). を 投 与 直 前 に 生 理 食 塩 水 で100mMに. た, quinolinic. 右 側脳 室 内 に投. 後 頭 部 か ら単 極 導 出 法 に よ り記. 録 した脳 波, RF:右. 後,水 酸 化 ナ ト リウ ム に てpHを7.0に 使 用 し た.ま. 脳 波, LO:左. acid (片. 阪), picolinic acid (片 山 化 学,大. (1μmol)を. (C) Kynurenine投 与180分 後 の 脳 波 LF:左 前 頭 部 か ら単 極 導 出 法 に よ り記録 した. hydro. quinolinic. 影響. 与前の脳波. 与20分 後 の 脳 波. acid. o‑aminophenol. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るkynurenineの (A) Kynurenine投. kynurenic. 3‑hydroxyanthranilic 京),. 図1. L‑3‑hydroxy. (和光 純 薬,大 阪), xanthurenic. (和 光 純 薬,大. 山 化 学,大. 路代 謝 産 物. sulfate (片 山化 学,大 阪),. 後 頭部 か ら単極 導. 出法 に よ り記 録 した脳 波,及 びECG:心. 電図. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るanthranilic. 影響. 溶. 液 も 同 様 に 作 成 し使 用 し た. 対 照 脳 波 を2時. 間 記 録 後,脳. 室 内投 与 用 と し. て 作 成 し た 穴 を通 し て,脳 表 よ り深 さ3.5mmの 右 側 脳 室 内 に 薬 物 溶 液10μlを 投 与 し た.そ 続 し て 脳 波 を約4時. の後 継. 間 に わ た り観 察 した.ま た,. ラ ッ トの 左 右 前 腕 部 に 刺 入 し た 電 極 を使 用 し て 心 電 図 も同 時 に 記 録 し,ラ. ッ トの 一 般 状 態 の 目. 安 と し た. 結 Kynurenineを. 果. 投 与 す る と,投 与 側 か らは 一 過. 性 に 徐 波 が 出 現 した.そ. の 後 脳 波 は しだ い に 回. 復 し,投 与20分 後 に は 投 与 前 に 記 録 さ れ た 脳 波 と 同 じに な っ た Anthranilic. (図1).. acidを. 投 与 す る と,投. 与 直後 に. は 徐 波 の 混 入 が 認 め ら れ た が, kynurenineと 様 に 脳 波 は 回 復 し た.し. か し,観. 同. 察 終 了 まで低. 図2. (A) Anthranilic. acid投. (B) Anthranilic. acid. 内 に 投 与10分 (C) Anthranilic. acidの. 与前 の脳 波 (1μmol)を. 右側脳室. 後 の脳 波 acid投. 与180分. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 後の脳波 同 じ..
(3) ト リプ ト フ ァ ン 代 謝 産 物 の ラ ッ ト脳 機 能 に 対 す る 影 響 振 幅 の 波 の 混 入 が 継 続 す る例 も あ っ た Kynurenic. acidを. 脳 波 は 抑 制 さ れ,高 た.そ. の 後,基. (図2).. 投 与 す る と,投 与 直 後 よ り. 473. ラ ッ ト両側 後 頭 部 の脳 波 に は投 与数 分 後 よ り棘 波が 出現 し,3例 では散 発 性棘 波は しだいにpoly. 振 幅徐 波 の混 入 が認 め られ. 礎 律 動 は 回復 す るが 中振 幅徐 波. の 混 入 が 観 察 終 了 時 ま で 認 め られ た 例 も あ っ た (図3). 3‑Hydroxykynurenineを. 投 与 す る と,投 与 直. 後 よ り脳 波 は 一 過 性 に 抑 制 さ れ 右 後 頭 部 を 中 心 に 高 振 幅 徐 波 が 出 現 した.そ 動 は 回 復 し,3時 kynurenineの. の 後 次 第 に脳 波活. 間 以 後 の 脳 波 に は3‑hydroxy. 影 響 は 認 め ら れ な か っ た (図4).. Xanthurenic acidを 投 与 す る と,投 与 直 後 に 一 過性 の徐 波 が 認め られ た だけ で ,脳 波 は す ぐ に 回復 し た.観. 察 終 了 まで脳 波 活動 に大 きな変. 化 は 認 め られ な か っ た (図5). 3‑Hydroxyanthranilic 約60〜230分. り右 後 頭 部(6例 (6例. acidを. 投 与 す る と,. 後(143±33分,平. 中2例)に. 均 ±S.E.M.)よ. 中3例)あ. 図4. るい は両 側 後頭 部. 棘 波 活 動 が 出 現 し た.散. (A) 3‑Hydroxykynurenine投. 発性の. 投 与 す る と,11匹. 中8匹. の. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 図5. (A) Kynurenic. acid投. (B) Kynurenic. acid. (C) Kynurenic. 与180分. 後 の脳. 波. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るkynurenic. に 投 与10分. 右側. 後 の脳 波. (C) 3‑Hydroxykynurenine投. は 継 続 し た (図6).. 図3. (1μmol)を. 脳 室 内 に 投 与10分. の 後 も 観 察 終 了 時 ま で棘 波 活 動. o‑Aminophenolを. 与前の脳波. (B) 3‑Hydroxykynurenine. 棘 波 は 次 第 に そ の 頻 度 と電 圧 を 増 して15〜20回/ 分 と な っ た.そ. ラ ッ ト脳 波 に 対 す る3‑hydroxykynurenineの 影響. acidの. 与前の脳波 (1μmol)を. 右側脳 室内. 後の脳波 acid投. 影響. 与180分. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るxanthurenic. 後の脳波 同 じ.. acidの. 影響 (A) Xanthurenic. acid投. (B) Xanthurenic. acid. 室 内 に 投 与20分. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 同 じ.. (C) Xanthurenic. 与前の脳波 (1μmol)を. 右側脳. 後 の脳 波 acid投. 与180分. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 後 の脳 波 同 じ..
(4) 474. 西. 嶋. 寛. 図8 図6. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るquinolinic. ラ ッ ト脳 波 に 対 す る3‑hydroxyanthranilic. (A) Quinolinic. acidの. (B) Quinolinic. 影響. (A) 3‑Hydroxyanthranilic. acid投. 与 前 の脳. acid投 acid. に 投 与10分. 波 acid. 右 側 脳 室 内 に 投 与75分 (C) 3‑Hydroxyanthranilic. (1μmol)を. 影響. (1μmol)を. 右側脳室 内. 後の脳波. (C) Quinolinic. (B) 3‑Hydroxyanthranilic. acidの. 与前の脳波. acid投. 与180分. 後 の脳 波. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 同 じ.. 後の脳波 acid投. 与175分. 後. の脳波 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 消 失 した. (図7).. Quinolinic. 同 じ.. acidを1μmol投. 与 す る と投 与 直. 後 よ り脳 波 は 強 く抑 制 さ れ 振 幅 は 十 分 の 一 以 下 と な っ た.投. 与1時. 動 は 回 復 し,振. 間以 後 か らは次 第 に脳 波活. 幅 も 次 第 に 増 加 し た が,観. 察終. 了 時 に も 基 礎 波 の 振 幅 減 少 と徐 波 成 分 の 混 在 が 認 め られ た(図8).. Quinolinic. acidを100nmol. 投 与 す る と投 与 直 後 よ り脳 波 は 強 く抑 制 さ れた, そ の 後 脳 波 は 次 第 に 抑 制 よ り 回 復 し,投 間 後 に は ほ ぼ,ま. た4時. 与2時. 間 後 に は 完 全 に 回復 し. た. Picolinic. acidを. 投 与 す る と,投. 与 直後 に は. 一 過 性 に 脳 波 活 動 は 抑 制 さ れ た が す ぐに 回 復 し た.ま. た,8例. 中1例. で は 投 与 直 後 及 び1時. 間. 後 に 左 後 頭 部 か ら棘 波 活 動 が 一 過 性 に 出 現 し た が,概 図7. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るo‑aminophenolの (A) o‑Aminophenol投 (B) o‑Aminophenol に 投 与20分. 影響. し てpicolinic. 著 な 影 響 を与 え な か っ た. ラ ッ トの 脳 波 に 顕. (図9).. 与前の脳波 (1μmol)を. 考. 右側脳 室内. 察. 後 の脳 波. (C) o‑Aminophenol投. 与180分. 後 の脳 波. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は 図1と. 同 じ.. TrpはN‑formylkynurenineを renineに. patternへ. 移 行 し た.し. 棘 波 活 動 は し だ い に 減 少 して 投 与1時. か し, 間後 に は. 経 由 し てkynu. 代 謝 さ れ る(図10).. 内 に は 約1nmol/g spikesやictal. acidは. が9),そ の40%が. wet. Kynurenineは. weight含. 脳. まれ て い る. 脳 内 で 生 成 さ れ,60%は. 血清 か. ら 取 り込 ま れ る と考 え ら れ て い る23,24). Kynu‑.
(5) ト リプ トフ ァン代 謝産 物 の ラ ッ ト脳 機 能 に対 す る影 響 aminotransferase30)に. よ り代 謝 さ れ,そ れ ぞ れ. 3‑hydroxy. kynurenine,. kynurenic. acidが. ranilic. acidを. 475. anthranilic. acid及. 生 成 さ れ る (図10). 腹 腔 内 に400mg/kg投. も31,32),脳 室 内 に2.5μmol投. び. Anth 与 して. 与 して も25)ラッ トの. 行 動 に 影 響 を 与 え な い こ とが 報 告 され て い る. 本 研 究 で は1μmolのanthranilic. acidを. ラッ ト. の 脳 室 内 に 投 与 し て そ の 脳 波 活 動 に 与 え る影 響 を観 察 し た が,脳. 波 に 対 し影 響 を与 え な い こ と. が 明 らか とな っ た.以 上 の こ と よ り, anthranilic acidは. ラ ッ ト脳 機 能 に 大 き な影 響 は与 え な い こ. とが 示 唆 さ れ た. Kynurenic 図9. acidは 脳 で は グ リア細 胞 内 でkynu. ラ ッ ト脳 波 に 対 す るpicolinic acidの 影 響. renineか. (A) Picolinic acid投 与 前 の脳 波. い と考 え ら れ て い る33). Kynurenic. (B) Picolinic acid (1μmol)を. 右側脳室 内に. 投 与20分 後 の 脳 波. ら合 成 さ れ る が30),そ の 代 謝 回 転 は 速 acidは. ト海 馬 に 投 与 でNMDAやquisqualic. (C) Picolinic acid投 与180分 後 の 脳 波. よ る神 経 細 胞 の 脱 分 極 を抑 制 す る こ と12,13,34),ま. 脳 波 及 び 心 電 図 の 記 録 法 は図1と. 同 じ.. た,ラ. 与 す る と,. kynurenic. ッ トの 脊 髄C繊. 維 でkainic. acidの. を 抑 制 す る こ と35)も報 告 さ れ て い る.さ renineを. ラ ッ ト脳 室 内 に2.5μmol投. acidはGlyレ. 抗 す る16)と共 にkynurenic. く回 転 運 動 が 誘 発 さ れ25),さ ら に投 与 量 を増 加 す. 抗 作 用 もGlyに. る と け い れ ん 発 作 が 誘 発 さ れ る が,け. い れ ん発. よ り, kynurenic. 報 告 され. 合 体 のGly認. 発 発 作 はdopa. と も報 告 さ れ て い る27).さ ら に,ラ ッ トを 高 気 圧. り, kynurenic kainic. に50mg/kgのkynurenineを. acidはNMDAレ. セプ ター複. 識 部 位 に 作 用 して,. す る と報 告 さ れ て い る.以. 環 境 で 飼 育 す る と振 戦 が 誘 発 さ れ る が,腹. 腔 内. 投 与 す る と,振 戦 誘. acid型. 拮. acidのNMDA拮. ン ネ ル の 開 放 速 度 に 対 す るGly増. 動 性 神 経 伝 達 を抑 制 す る と増 強 され る こ. ら に,. よ り可 逆 的 に阻 止 さ れ るこ と14,15). 作 を誘 発 す る た め のED50は4μmolと て い る26).ま た, kynurenine誘. 作用. セ プ ター でGlyに. け い れ ん 発 作 は 誘 発 さ れ な い も の の15分 ほ ど続. mine作. ラッ. acidに. acidはNMDA型 やquisqualic. NMDAチ. ャ. 強作 用 に 拮抗. 上 の よ うな理 由 に よ ば か りで な く acid型Gluレ. セプ. ター の 拮 抗 薬 と考 え られ て い る13),さ ら に, kynu. 発 に要 す る気圧 の閾値 が 低 下 す るこ とも報告 さ. renic acidは. れ28), kynurenineは. 細 胞 の 活 動 を 抑 制 す る こ と29),ラ ッ トの 脳 室 内 に. ラ ッ ト脳 機 能 を 興 奮 さ せ る. 作 用 の あ る こ とが 示 唆 さ れ て い る.し. か し,ラ. ッ トの 大 脳 皮 質 の神 経 細 胞 はkynurenineに りわ ず か10%が. よ. 興 奮 性 の 影 響 を受 け る だ け で,. kynurenineはNMDAやquisqualic. acidの. 作. 360nmol投. ラ ッ ト大 脳 皮 質 に あ る30%の. 与 す る と扁 桃 核kindlingの. 延 させ る 効 果 の あ る こ と36), quinolinic. 神経. 形 成 を遅 acidを. ラ ッ トの 海 馬 に 投 与 す る こ と に よ り誘 発 さ れ る け いれ ん に 拮 抗 す る こ と37)も報 告 され, kynurenic. 用 に は 拮 抗 しな い との 報 告 も あ る29).本研 究 で は. acidは 脳 機 能 を抑 制 す る こ とが 示 唆 さ れ て い る.. kynurenineを. しか し, kynurenic. 脳 内 含 量 の 約1,000倍. 上 記 の よ う にkynurenineが る た め のED50は. 投 与 した が,. け い れ ん を誘 発 す. 本 研 究 に使 用 し た 量 の 約4倍. nmol投. acidを. ラ ッ ト脳 室 内 に530. 与 し て も行 動 に 影 響 を与 え な い との 報 告. もあ る25).本 研 究 で は1μmolのkynurenic. acid. で あ るた め に脳 波 活動 に は影響 が認 め られ なか. を ラ ッ ト脳 室 内 に 投 与 し て そ の 影 響 を観 察 し た. っ た もの と 思 わ れ る.. が, kynurenic. Kynurenineは. 脳 内 で はL‑kynurenine‑3‑hydr. oxylase23), kynureninase9)あ. るいはkynurenine. acidは. 弱 い な が ら も脳 波 を抑 制. す る効 果 の あ る こ とが 明 ら か と な っ た.こ. の脳. 波 活 動抑 制 効 果 は興 奮 性神 経伝 達 系 の 抑制 に関.
(6) 476. 西. 図10. Tryptophan代. 嶋. 寛. 謝経路. (kynurenine経. 路).
(7) ト リプ トフ ァン代 謝産 物 の ラ ッ ト脳 機能 に対 す る影 響 係 し て い る の か も し れ な い. 3‑Hydroxy. 3‑Hydroxy. kynurenineは,ラ. 約800pmol/g. wet. さ れ て い る が,ラ. ッ ト脳 室 内 に. weight含. 有 さ れ る9)と報 告. ッ ト脳 室 内 に 投 与 す る とけ い. 477. anthranilic. anthranilic. acid. acidは3‑hydroxy. oxygenaseに. よ り グ リア 細 胞. で α‑amino‑β‑carboxymuconic‑δ‑semi aldehydeに. 代 謝 さ れ る39‑41)(図10).生. れ ん 発 作 を起 こ し,そ の た め のED50は2.8μmol. α‑amino‑β‑carboxymuconic‑δ‑semialdehyde. と 報 告 さ れ て い る26).3‑Hydroxy. はquinolinic. 1mMで. kynurenineは. ラ ッ ト脳 の 神 経 細 胞 膜 のbenzodiaze. また. flunitrazepam結. 400μMで. の た め,. urenineはGABAAレ. 3‑hydroxy. acidに. 経 由. 代 謝 さ れ る こ とが 知 ら れ. て い る45).ラ ッ トの 血 液 脳 関 門 を 放 射 線 照 射 で 破. は[3H]‑. 合 能 に 対 す るGABAの. 効 果 に 拮 抗 す る.こ. 経 由42, 43)し てNADに44),. α‑aminomuconic‑δ‑semialdehydeを. し てpicolinic. pineレ セ プ ター に 対 す る[3H]‑flunitrazepamの 親 和 性 を 拮 抗 的 に 低 下 させ,. acidを. 成 した. 増強. 壊 し た 後,腹. kyn. kg投 与 す る と ラ ッ トは け い れ ん 発 作 を 起 こ す が,. セ プ ター 複合 体 機 能 を調. NMDAレ. 腔 内 にquinolinic. acidを225mg/. セ プ タ ー 拮 抗 物 質 で あ るD‑2‑amino‑. 節 す る作 用 の あ る こ とが 示 唆 され て い る22).本 研. 7‑phosphonoheptanoic. 究 で 投 与 さ れ た3‑hydroxy. 作 を 抑 制 す る こ と が 報 告 さ れ て い る46).ま. kynurenineは. けい. acidは. この け いれ ん発 た,. れ ん 誘 発 の た め に 要 す る 量 よ り少 量 で あ っ た が,. quinolinic. 3‑hydroxy. 経 細 胞 を 脱 分 極 し た り13,29),大 脳 皮 質 のNMDA. kynurenineは. 一 過 性 に 脳 波 を抑 制 し. た.以 上 の 結 果 は, 3‑hydroxy. kynurenineは. 脱. acidは. レ セ プ タ ー を 活 性 化 す る17)が,こ. 抑 制 に よ りけ い れ ん 発 作 を誘 発 す る こ と を示 唆. NMDAレ. す る.. 5‑phosphonovaleric. 3‑Hydroxy. kynurenineは. aminotransferaseあ り,そ. 脳 内 でkynurenine. る い はkynureninaseに. れ ぞ れxanthurenic. anthranilic. る と85%に. 興 奮 を,ま. acidを250nmol投 た50%に. よ. は,ラ. ウ 与す. け い れん 発作 を. ッ ト脳 波 に は 影 響 を 与 え な い こ とが 明 ら. さ れ るTrp代. acidに. quinolinic. よ り選 択 的 に 拮 抗 さ. acidはNMDAレ. 路 に よ り生 成. 謝 産 物 の 脳 機 能 に 対 す る作 用 は 動. 上 の結 果 よ り. セ プ ター の ア ゴ ニ. ス ト と 考 え ら れ て い る.さ. 誘 発 す る と報 告 さ れ て い る38).し か し,本 研 究 で. か と な っ た.一 方, kynurenine経. の 興奮 作 用 は. セ プ タ ー 拮 抗 物 質 で あ るD‑2‑amino‑. れ る こ と も47)報 告 さ れ て い る.以. acidと3‑hydroxy. acidに 代 謝 さ れ る4,23)(図10),マ. ス 脳 室 内 にxanthurenic. ラ ッ トの 大 脳 皮 質 や 海 馬 の 神. に120nmolのquinolinic. ら に,ラ acidを. ッ ト脳 室 内. 投 与 す る と間 代. 性 発 作 が 誘 発 さ れ る こ と も 報 告 さ れ て い る25).本 研 究 で はquinolinic. acidは. ラ ッ ト脳 波 を 投 与. 直 後 よ り 抑 制 す る こ と を 見 い だ し た.岡 ウ ス 脳 室 内 にNMDAを. 村48)は マ. 投 与 し て も大 脳 皮 質 脳. 波 に は 棘 波 な ど の 発 作 波 は 認 め ら れ ず, NMDA は む し ろ 抑 制 的 に 働 く こ と を 報 告 し て い る.ま. 物 の種 に よ っ て 大 き く異 な る こ と が 報 告 さ れ て. た,原. い る25).マ ウ ス に け い れ ん 発 作 を誘 発 す るxanth. ネ コ の 腹 腔 内 に 投 与 し て も海 馬 に 高 振 幅 棘 波 は. urenic. 出 現 す るが 大 脳 皮 質 に は 発 作 波 は 認 め ら れ な い. acidが. ラ ッ ト脳 波 に な ん らの 作 用 もお よ. ぼ さ な か っ た の は,種 差 に よ る も の と思 わ れ る. マ ウ ス脳 室 内 に330nmolの3‑hydroxy ranilic acidを 作 用 が,ま. 投 与 す る と,30%の. anth. た15%の. マ ウ ス に興 奮. マ ウ スに け いれ ん発 作 が誘. ら49)もN‑methyl‑D,. と 報 告 し て い る.さ. L‑aspartic. ら に,. Fosterら50)は. 静 脈 内 に450mg/kgのquinolinic る と,皮. acidを. ラ ッ ト. acidを. 投 与 す. 質 脳 波 の 周 波 数 と 電 圧 は 減 少 し,時. は 棘 波 も 混 入 す る と 報 告 し て い る.以. 発 さ れ る こ とが 報 告 さ れ て い る38).一 方,本 研 究. は,. で も1μmolの3‑hydroxy. て 働 き ラ ッ ト脳 波 を 抑 制 し た こ と を 示 唆 す る.. anthranilic. acidは. ラ ッ ト脳 波 に も棘 波 を 誘 発 す る こ とが 明 らか と な っ た.し か し,そ の 潜 時 は60〜230分 め,. 3‑hydroxy. anthranilic. acidが. と長 い た. 代 謝 され る. こ と に よ り棘 波 誘 発 物 質 が 生 成 さ れ,そ 棘 波 が 誘 発 さ れ る可 能 性 が 示 唆 さ れ た.. の結 果. quinolinic. Picolinic. acidはNMDAア. に. 上 の こ と. acidは. ゴニ ス トとし. 主 と して 肝 臓 で 合 成 さ れ る. と 報 告 さ れ45, 51),脳 内 で 生 合 成 さ れ る と い う 報 告 は な い.ま. たpicolinic. acidの. ラ ッ ト脳 機 能 に. 対 す る 影 響 も 調 べ ら れ て い な い が, picolinic. acidを. 400nmolの. マ ウ ス の 脳 室 内 に 投 与 す る と50.
(8) 478. 西. %の マ ウ ス は 興 奮 状 態 と な る が,け. 嶋. 寛. いれ ん発 作 結. は 示 さ な い こ とが 報 告 さ れ て い る38).し か し,本 研 究 の 結 果picolinic. acidは. ラ ッ ト脳 波 に は 影. 響 し な い こ とが 明 ら か と な っ た. 本 研 究 で はo‑aminophenolの. 投 与 後 数分 よ り. anthranilic. acid. が 棘 波 活 動 を誘 発 す る た め の 潜 時 が 長 い こ とか ら, 3‑hydroxy. anthranilic. Trpのkynurenine経. 路 で 生 成 さ れ る代. 謝 産 物 を ラ ッ トの右 側 脳 室 内 に1μmol投. ラ ッ ト脳 波 に は 棘 波 が 誘 発 さ れ る こ と を 見 い だ し た.前 述 の よ う に3‑hydroxy. 1.. 論. acidは. 棘 波誘 発 物. 与 して. ラ ッ ト脳 波 に お よ ぼ す 影 響 を観 察 す る こ と に よ り, kynurenine経. 路代 謝 産物 の脳 機 能 に対 す る. 影 響 及 び 構 造 活 性 連 関 を 調 べ た. 2. acid,. ラ ッ トの 脳 波 はkynurenine, xanthurenic. acid,及. anthranilic. びpicolinic. acidで. 質 に 代 謝 さ れ て 棘 波 を発 生 す る 可 能 性 が 示 唆 さ. は 影 響 を受 け な か っ た.. れ た が, 3‑hydroxy. 3. ラ ッ ト脳 波 を3‑hydroxy kynurenineは 一 過性 に ,ま たkynurenic acidは 弱 く,さ. 物 で あ るpicolinic め ら れ ず,. anthranilic acidに. quinolinic. acidの. 代謝産. は棘 波誘 発 作用 は認. acidは. 脳 波 を 抑 制 し た.. こ れ ら の 結 果 は 棘 波 誘 発 活 性 を示 す 代 謝 産 物 は o‑aminophenolで か し,植. あ る こ と を強 く示 唆 す る.し. 物 で は3‑hydroxy. らo‑aminophenolへ. anthranilic. acidか. の生 合 成 系の存 在が 報告 さ. にquinolinic 4.. acidは. 3‑Hydroxy. anthranilic. の 結 果 は, 3‑hydroxy. oxidaseは. 代 謝 酵素 で あ る. aminophenolに. 肝 臓 に も含 まれて い. を 示 唆 す る.. る こ とが 報 告 さ れ て い る53)ため, o‑aminophenol. 5.. が ラ ッ ト脳 内 で 生 合 成 さ れ る可 能 性 は 否 定 で き な い.以 上 の こ と は3‑hydroxy はo‑aminophenolに. anthranilic. acid. 代 謝 され て 棘 波 を 誘 発 す る. こ と を 示 唆 す る.. anthranilic. acid. 投 与 に よ り誘 発 さ れ る 棘 波 の 潜 時 は 長 く, o‑ aminophenol投. o‑aminophenol. その 関連. は棘 波 誘発 作 用が. 認 め ら れ た.し か し3‑hydroxy. o‑aminophenolが. で は な い が, o‑aminophenolの. acidと. 物 質 で あ るo‑aminophenolに. れ て い る が52),動 物 で は 報 告 は な い.動 物 体 内 で 生 合 成 さ れ る か 否 か は 明 らか. ら. 強 く抑 制 し た.. 与 に よ る 潜 時 は 短 か っ た.以 上 anthranilic. acidはo‑. 代 謝 さ れ て 棘 波 を誘 発 す る こ と. 以 上 の 結 果 よ り, kynurenine経. さ れ るtryptophan代. 路 で生成. 謝 産 物 は エ ネル ギー代 謝. に 関 与 して 脳 機 能 に 影 響 を与 え るば か りで な く, 神 経 細 胞 に 直 接 作 用 す る こ と に よ り脳 機 能 に 影 響 して い る こ とが 示 唆 さ れ た.. 以 上 の よ うにkynurenineを. 経 由 す るTrpの. 脳 内代 謝 や そ の 代 謝 産 物 の 脳 機 能 に 対 す る 関 与 は ま だ 完 全 に は 解 明 さ れ て い な い.こ. の た め,. 最 後 に,本 研 究 に 対 し終 始 懇 切 な御 指 導 と御 校 閲 を賜 りま し た西 嶋 克 巳教 授 と森. 代 謝経 路 の 解 明 及 び代 謝産 物 の 定 量 法の 開 発や. 接 御 指 導 い た だ き ま した横 井. 改 善 と と もに 代 謝 産 物 の 相 互 作 用 も今 後 明 ら か. 部 技 官,さ. に し な け れ ば な ら な い.. 内田. 昭 胤教 授,ま た直 功 助 手 と加 太 英 明 文. らに 実験 の 遂行 に 御 協 力 い た だ き ま した. 章 技 術 補 佐 員 をは じめ 岡 山大 学 医 学 部 脳 代 謝. 研 究 施 設 機 能 生 化 学 部 門 の 皆 様 に 心 よ り御 礼 申 し上 げ ます.. 文 1) White A, Handler McGraw-Hill 2). 献. P, Smith EI, Hill RL and Lehman IR: Principles. Kogakusya. Ltd.,. Tokyo. of Biochemistry.. Sixth Edition,. (1978).. Heyes MP,. Quearry BJ and Markey. indoleacetic. acid, 3-hydroxy kynurenine. SP: Systemic. endotoxin. increases. L-tryptophan,. 5-hydroxy-. and quinolinic acid content of mouse cerebral cortex.. Brain. Res (1989) 491, 173-179. 3) Heyes MP, Papagapiou. M, Leonard C, Markey SP and Auer RN: Brain and plasma quinolinic acid.
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