日本消化器外科学会雑誌第53巻3号

2) _{高山赤十字病院病理診断科}

症例は 78 歳の男性で，胃体部および噴門部癌があり，造影 CT で肝門部および気管分岐部リンパ節転移 を伴い Stage IV と診断した．化学療法として paclitaxel+S-1 療法を行い，のちに HER2 陽性であることが判 明し trastuzumab+cisplatin+capecitabine 療法を計 17 コース施行した．化学療法後の上部消化管内視鏡検査で は瘢痕を認めるのみであり，転移リンパ節も著明な縮小を認めたため，幽門側胃切除術，D2+#8p・#13 リ ンパ節郭清を施行した．術後病理組織結果では，#4d に腫瘍細胞の残存を認めたが，原発巣は組織学的 CR （pathological complete response；pCR）であった．HER2 陽性胃癌の術前化学療法として trastuzumab を含む

レジメンの有用性が示唆された．

キーワード：HER2 陽性胃癌，組織学的 CR，遠隔リンパ節転移

はじめに

胃癌治療ガイドライン第 5 版によると，切除不能・進行再発胃癌の治療症例としては化学療法が選択肢 となる1)．加えて，ToGA 試験の結果を受け，HER2 陽性胃癌に対しては，trastuzumab を併用した化学療法

が推奨されている2)_{．一方で，遠隔リンパ節転移を伴う進行胃癌に対しては，外科的治療を選択すべきか} どうかに関して明確な基準は定まっていない．今回，化学療法により腫瘍の縮小を来し，治癒切除施行し えた HER2 陽性胃癌の 1 例を経験したため報告する．

症

例

血液検査所見：Cre 1.14 mg/dl と軽微な腎機能障害を認めた．CEA は 63.9 ng/ml，CA19-9 は 18.6 U/ml と 高値であった．

上部消化管内視鏡検査所見：胃角部から体下部前壁中心に 3 型腫瘍，噴門直下小彎側に 0-IIc 病変あり （Fig. 1A, B）．生検では両病変ともに中分化腺癌（tub2）であった（Fig. 2A）．

造影 CT 所見：胃前庭部前壁に不整な壁肥厚あり．胃大彎および小彎，右噴門部リンパ節腫大あり．肝

門部・気管分岐直下にも腫大したリンパ節を認めた（Fig. 3A～C）．

以上より，臨床診断として，L，Ant-Gre，cType 3，cT4a（SE），cN3，cM1（LYM），cP0，cH0，cStage IVと診断した．

治療経過：遠隔リンパ節転移を伴う進行胃癌と診断し，paclitaxel（50 mg/m3_{）+S-1（80 mg/day）療法を}

Fig. 1 Esophagogastroduodenoscopy findings before chemotherapy showed type 3 tumor located at the middle anterior gastric wall (A), and type 0-IIc tumor located at the cardia (B). After chemotherapy, the gastric body lesion remain with a scar (C), and cardia tumor disappeared (D).

Fig. 2 Histopathological examination at biopsy showed moderately differentiated type adenocarcinoma (A), with 3+ HER2 expression (B). Both type 3 and type 0-IIc tumor had the same characteristics.

開始した．1 コース施行後に HER2 免疫染色検査の結果が判明した．噴門直下の病変は強陽性であり，胃 角部の病変は HER 陰性部が混在するものの，同様の性質であった（Fig. 2B）．採血でも腎機能は改善傾向 であったため，次コースからは trastuzumab（初回 8 mg/kg，2 回目以降 6 mg/kg）+cisplatin（60 mg/day） +capecitabine（3,000 mg/day）療法を開始した．2 コース施行後の CT では，気管分岐直下のリンパ節は縮 小したが，肝門部から膵頭部背側にかけてのリンパ節腫大は大きさに変化が見られなかった．7 コース施 行後に手足症候群にて capecitabine を 20%減量（2,400 mg/day），8 コース終了後に食思不振のためさらに減 量（1,800 mg/day）とした．10 コース施行後の CT では胃壁の濃染部がわずかに縮小を来し，17 コース施 行後の CT では，肝門部から膵後面にかけてのリンパ節は縮小し，気管分岐直下のリンパ節も縮小を維持 した（Fig. 3D～F）．根治切除の可能性を考慮し，上部消化管内視鏡検査を行うと，胃角部前壁の 3 型腫瘍 は瘢痕化し，噴門直下の病変は消失した（Fig. 1C, D）．PET-CT でもリンパ節を含めて集積はなく，治癒 切除が可能であると判断した．化学療法開始から 1 年 5 か月後に幽門側胃切除術，D2+#8p・#13 リンパ節 郭清，胆囊摘出術，Roux-en-Y 再建を施行した．術前検査で噴門部病変は消失しており，術後の食欲低下 を懸念したため噴門病変は切除しない方針とした．

Fig. 3 Chest-abdominal CT scan findings before chemotherapy showed lymph node metastases in #107 (A), #1 (B), #13a-12p (C). After chemotherapy, #107 and #13a-12p lymph node disappeared (D, F), and #1 lymph node had reduced in size (E).

術中所見：総肝動脈周囲から膵頭部リンパ節腫大は残存していたが，同部は線維性癒着を伴っており化 学療法奏効に伴う変化であると考えられた．噴門直下にはリンパ節（#1）転移後の瘢痕を認め，同部位は 一部胃壁を削るようにして郭清した． 摘出標本所見：肉眼的には，幽門側から胃体部前壁中心に，7×5 cm 程度の粘膜下腫瘍様の腫瘤を認めた （Fig. 4A, B）． 病理組織学的検査所見：胃角部の腫瘍は粘液を認めるものの明らかな腫瘍細胞の残存は認めず，原発巣 は CR であった（Fig. 5A）．#4d にのみ転移残存を認めるリンパ節を計 5 個確認できたが，その他リンパ節 は線維化や粘液の残存を認めるのみであった（Fig. 5B, C）．

Fig. 4 Resected specimen showed a submucosal tumor-like mass located at the anterior wall of the gastric body (A, B).

Fig. 5 Histopathological findings of the resected specimen showed no viable tumor cells (A). There was a mucinous lesion at the submucosa. Several metastases were observed in #4d lymph node, which is mucinous type (B), and papillary type (C).

marginally resectable metastasisに分類され，HER2 陽性で trastuzumab を含むレジメンが著効した．胃癌治療 ガイドライン第 5 版では，Stage IV 胃癌の中でも高度リンパ節転移を有する症例では術前化学療法を行っ た後に拡大手術を検討するとされている1)．本症例のように化学療法が著効した場合は根治切除できる可

能性もあり，積極的な切除を考慮すべきと考えられた．

HER2蛋白は EGFR ファミリーに属し，その発現率に差はあるものの胃癌患者のおよそ 20%前後に発現 すると報告されている4)．また，ToGA 試験において HER2 陽性胃癌患者における trastuzumab の有用性が

証明されて以降2)_{，本邦においてもその使用が推奨されている．本症例では当初腎機能障害があり初期治} 療は paclitaxel+S-1 を選択した．後の血液検査で腎機能障害が一過性のものであったこと，HER2 陽性が判 明したことから，trastuzumab+cisplatin+capecitabine 療法を選択した．一方で，cisplatin 使用による副作用軽 減のため大量輸液が必要となる背景からも，近年 oxaliplatin に変更したレジメンも増えてきている． Trastuzumab+S-1+oxaliplatin療法により CR が得られた HER 陽性胃癌の報告もあり5)，今後化学療法の選択 肢はますます増えていくものと思われる． Conversion surgeryを行うタイミングに関しては定まった見解はない．画像上 CR が得られたとしても， 微小転移巣が体内に残っている可能性が考えられるため，そのタイミングは慎重に決定する必要がある6)． プラチナ系製剤は蓄積毒性があるため長期間使用すべきではないが，微小転移の可能性を少しでも減らす ため一次治療で十分な治療を行い，かつできるだけ早い段階で切除とすることが望ましいと考える．本症 例では，trastuzumab 開始から 2 コース目の CT で，気管分岐部のリンパ節は縮小がみられた．根治切除と なる可能性も考えたが，肝門部周囲のリンパ節は依然として腫大しており，微小転移巣が残存している可 能性を考慮して化学療法を継続した．肝門部リンパ節は 17 コース終了後に縮小がみられており，PET-CT でリンパ節への集積が見られないことや，cisplatin の用量限界も考慮して，化学療法施行から 1 年 5 か月 後に幽門側胃切除術を行った．術中所見では，肝門部リンパ節の腫大はなく，#8p から#13 にかけてのリン パ節がわずかに腫大していたため，D2+#8p・#13 リンパ節郭清にとどめた．その結果，切除した#8p・ #12a・#13 のリンパ節に癌細胞は見られず，線維化や粘液貯留を認めるのみであった．肝門部付近のリン パ節の腫大は 17 コース試行後の CT で縮小がみられたが，実際にはそれ以前の段階から trastuzumab は著 効していた可能性が考えられた．線維化などの化学療法後の変化が画像上腫大して見えた原因と考えられ るが，これらの変化を転移と鑑別することは困難であると思われる．一方で，より根治性を目指すのであ れば噴門部病変を含めた切除が必要であり，胃全摘が望ましいと考えられた．しかしながら，術前化学療 法の影響で食思不振・体重減少を来しており，食事摂取量のさらなる低下を防ぐべく幽門側胃切除を行う 方針とした，その結果，術後に大きな食欲低下を来すことなく，術後の ADL も良好であった．

本症例では，原発巣において組織学的 CR（complete pathological response；以下，pCR と略記）が証明さ れた．自験例以外でも，術前化学療法の結果 pCR が得られた症例は散見されるが，そのほとんどが S-1 単 剤ないしは S-1 を含むレジメンでの報告であった7)～13)_{．医学中央雑誌で「HER2 陽性胃癌」，「pCR」をキー}

ワードに，1964 年から 2018 年までの期間で検索してみると（会議録は除く），異時性肝転移に対して化学 療法後に pCR が得られた HER2 陽性胃癌の 1 例が報告されている14)_{．さらに，本症例と同様に trastuzumab}

を含む化学療法の結果，原発巣で pCR が得られた報告を検索した．PubMed で「gastric cancer」，「pathological complete response」，「trastuzumab」をキーワードに 1950 から 2018 年の期間で検索すると，6 例の報告が確 認できた（Table 1）15)～20)_{．組織型は全症例で高分化ないしは中分化腺癌であり，術前化学療法として施行}

したのが 2 例（No. 1，No. 4），conversion surgery となった症例が 4 例（No. 2，No. 3，No. 5，No. 6）であっ た．自験例では 18 コースの化学療法を施行しているが，同様に 17 コース，29 コースと長期間の化学療法 施行例も確認できた．その理由としては，患者の切除希望がなかったため，自験例と同じくリンパ節腫大 が残存していたためであった．比較的予後は良好であり，再発は 1 例のみであった．

今回，原発巣に関しては CR であったものの，リンパ節に腫瘍成分を認め，完全寛解とはならなかった． 術前の生検では HER2 陽性部分と陰性部分が混在するような形で存在していたが，実際に転移したリンパ 節に HER2 免疫染色検査を追加したところ，濃染はみられなかった．Trastuzumab 療法中に HER2 陰性肝転 移を来した報告もあり21)_{，本症例でも HER2 陽性部では trastuzumab が著効し，HER2 陰性部では抗腫瘍効}

果は不十分であった可能性が考えられた． Stage IV症例の術後補助化学療法に関しては，その期間や選択レジメンに関して一定の見解はない．本 症例では微小転移残存の可能性を考慮すると，術後化学療法は必要であると考えられた．術前に capecitabine を含むレジメンが奏効したことから，術後も内服を継続とした．今後もさらなる症例の蓄積が必要である と考えられる． 利益相反：なし

文献

 2) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010 Aug;376:687–97.

Table 1 Clinicopathological data for reported cases of gastric cancer achiving pCR by trastuzumab-containing therapy

No. Author/

Year Age Sex

Tumor location cStage Histological type Trastuzumab-containing chemotherapy regimen Cycles of chemotherapy Operation Adjuvant therapy DFS Recurrence 1 Wang 15)_/

2010 49 Male M, Less III tub2

Tmab+L-OHP

+DTX+Cape 3 TG (D2) Y ND ND

2 Sbitti

16)_/

2011 44 Male M, Less IVb tub1

Tmab+L-OHP

+Cape 3 TG (D2) Y 15 N

3 Kubota

17)_/

2014 76 Male EU IVb tub2 S-1+DTX+Tmab 3

PG

(D2)+lower-esophagectomy N 12 N 4 Nishino

18)_/

2015 61 Male L, Post III tub2

S-1+CDDP

+Tmab 2 DG (D2+#16) N 10 N 5 Fujita

19)_/

2015 65 Male U IVb tub1

Cape+CDDP +Tmab 29* TG (D2) Y 5 N 6 Endo 20)_/ 2015 66 Male M,

Ant-Gre IVb tub1-2

Cape+CDDP

+Tmab 17 DG (D2+#16) Y 4 Y 7 Our case 78 Male LM, Ant IVb tub2 Cape+CDDP

+Tmab 18* DG (D2+#8p,13) Y 12 N

cStage: clinical stage according to the 8th International Union Against Cancer (UICC) TNM classification, Tmab: trastuzumab, L-OHP: oxaliplatin, DTX: docetaxel, Cape: capecitabine, CDDP: cisplatin, TG: total gastrectomy, PG: proximal gastrectomy, DG: distal gastrectomy, Y: Yes, N: No, ND: not described

10) 有末 篤弘，玉澤 佳之，鈴木 歩，野田 宏伸，御供 真吾，藤澤 健太郎．S-1+CDDP 併用術前化学療法で pathological complete responseが得られた進行胃癌の 1 例．日本化学療法学会雑誌．2016;64(4):663–7. 11) 島岡 秀樹，柴田 亮輔，細田 康仁，平野 陽介，棟近 太郎，米満 侯宏，ほか．S-1/Cisplatin 併用による術前化学療法 により病理学的 Complete Response が得られた残胃癌の 1 例．癌と化学療法．2017;44(12):1220–2. 12) 中尾 英一郎，小澤 りえ，瀧井 麻美子，海辺 展明，倉橋 康典，大嶋 勉，ほか．術前化学療法により病理学的完全 奏効が得られた Stage IV 胃癌の 1 例．癌と化学療法．2018;45(4):667–9.

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14) 松本 謙一，遠藤 俊治，中島 慎介，太田 勝也，池永 雅一，山田 晃正，ほか．HER2 陽性胃癌の異時性肝転移に対し

て capecitabine+cisplatin+trastuzumab 療法が奏効し組織学的 CR が得られた 1 例．日本消化器外科学会雑誌． 2017;50(10):780–7.

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chemotherapy in perioperative setting her 2neu positive localized gastric adenocarcinoma? World J Surg Oncol. 2011 Sep; 9:112. 17) 久保田 哲史，香川 俊輔，菊地 覚次，黒田 新士，西崎 正彦，藤原 俊義．化学療法後に切除し pCR を得た Stage IV 胃癌の 2 例．癌と化学療法．2014;41(12):2308–10. 18) 西野 将矢，細田 洋平，岡野 美穂，永井 健一，安井 昌義，金 鏞国，ほか．術前 S-1+CDDP+Trastuzumab 療法により pCRが得られた HER2 陽性進行胃癌の 1 例．癌と化学療法．2015;42(12):2043–5. 19) 藤田 正太郎，門馬 智之，大木 進司，村上 祐子，岡山 洋和，矢澤 貴，ほか．Stage IV 胃癌に対する化学療法，手術 に移行できた 1 例．癌と化学療法．2015;42(12):1668–70. 20) 遠藤 俊治，山田 晃正，奥山 正樹，平岡 和也，小西 健，金 致完，ほか．Capecitabine+Cisplatin+Trastuzumab 療法で 原発巣が消失した HER2 陽性進行胃癌の 1 例．癌と化学療法．2015;42(3):359–61. 21) 川口 大輔，高橋 正純，山口 直孝，村上 あゆみ，林 宏行，遠藤 格．トラスツズマブ療法中に HER2 陰性肝転移を きたした胃癌の 1 例．日本臨床外科学会雑誌．2013;74:2157–61.

HER2-Positive Gastric Carcinoma Completely Resected after Chemotherapy

Shunya Kiriyama

_{, Junichi Mase}

_{, Takeshi Horaguchi}

_{, Ayumi Hara}

_,

Kazuhiro Yawata

_{, Aiko Ikawa}

_{, Bun Sano}

_{, Takahito Adachi}

_,

Takashi Shiroko

_{and Kiyohisa Okamoto}

1) _{Department of Surgery, Japanese Red Cross Takayama Hospital} 2) _{Department of Pathology, Japanese Red Cross Takayama Hospital}

A 78-year-old man presented with stage IV gastric cancer with hepatic hilar and tracheobronchial lymph node metastases. He was treated with combined chemotherapy (paclitaxel+S-1). His cancer was subsequently found to express HER2; therefore, we changed the chemotherapy to a regimen containing trastuzumab (trastuzumab, cisplatin, and capecitabine). After 17 courses of chemotherapy, esophagogastroduodenoscopy only showed a scar, and the metastatic lymph nodes had reduced significantly in size. We performed distal gastrectomy with D2, #8p, and #13 lymph node dissection. The histopathological examination showed tumor cells remaining in the #4d lymph node, but the primary lesion exhibited a complete histopathological response. A trastuzumab-containing regimen was suggested to be useful as a preoperative chemotherapy for HER2-positive gastric cancer.

Key Words: HER2-positive gastric cancer, pathological CR, distant lymph node metastasis

[Jpn J Gastroenterol Surg. 2020;53(3):213-220] Reprint requests: Shunya Kiriyama Department of Surgery, Japanese Red Cross Takayama Hospital

3-11 Tenmancho, Takayama, 506-8550 JAPAN

Accepted: September 18, 2019