気 管支 喘 息 におけ る遅発型気道 反応 の
機 序 に関 す る研究
第1編
House dust抗
原 に よ る遅 発 型 気 道 反 応 局 所 の 細 胞 反 応
及 び ロ イ コ ト リエ ンの 変 動
岡 山大 学 医学部 第 二内科 学教 室(指 導:木 村 郁郎教 授)
難
波
一
弘
(平成4年11月25日 受 稿)Key words: House dust antigen, bronchoalveolar lavage, inflammatory cell, late asthmatic response, leukotrienes
緒 言 近 年,気 管 支 喘 息 は 小 児 と成 人 で は 病 態 や 発 症 機 序 が 異 な っ て い る こ と が 想 定 さ れ て い る. す な わ ち小 児 で は 主 にHDを 抗 原 と してIgEを 介 す る反 応 に よ り喘 息 発 作 が 惹 起 さ れ る が,成 人 に お い て は,HDの み な らずCandidaな ど を 抗 原 と して,IgEだ け で な くIgGや リ ンパ 球 が 関 与 し,小 児 に 比 し て よ り重 症 な 気 道 反 応 が 起 こ る と考 え ら れ て い る.さ ら に 成 人 の 気 管 支 喘 息 患 者 に お い て,抗 原 の 吸 入 誘 発 試 験 を行 う と, 吸 入 の 直 後 に 起 こ る即 時 型 気 道 反 応immediate asthmatic response(以 下IAR)以 外
に,3-10時 間 後 に 出 現 す る気 管 支 の 狭 窄 反 応 の 存 在 が
注 目 さ れ て い る.後 者 の 反 応 はPepys1)に よ り
遅 発 型 気 道 反 応late asthmatic response(以 下
LAR)と 記 載 さ れ て い る が,そ の 特 徴 は 発 作 が 強 くか つ 長 時 間 に わ た っ て 持 続 し,ま た 治 療 に 抵 抗 す る こ と よ り,重 症 あ る い は 難 治 性 喘 息 の 病 像 と密 接 に 関 連 して い る.従 っ てLARの 発 症 機 序 は 難 治 性 喘 息 と共 通 の 機 序 を有 して い る こ とが 想 定 さ れ,Ⅰ 型 の み な ら ず む し ろ Ⅲ 型, Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 の 関 与 が 重 要 と考 え られ て い る が,い ま だ 十 分 解 明 さ れ て い る とは 言 い 難 い. そ こ で 今 回 著 者 らは,LARの 発 症 に 関 与 す る 細 胞 並 び に 液 性 因 子 と い う観 点 か ら そ の 発 症 機 序 を 解 明 す べ く,気 管 支 喘 息 患 者 にhouse dust (以 下HD)の 吸 入 誘 発 試 験 を行 い,各 気 道 反 応 が 発 現 し た 後 に 気 管 支 肺 胞 洗 浄2)3)(以 下
BAL)を 施 行 し,BAL液(以 下BALF)中 の
細 胞 成 分 比 率 の 算 定 並 び にLeukotrienes(以 下 LTs)をHPLCを 用 い て 測 定 した.同 時 に,経 時 的 に採 取 した 末 梢 血 中 白血 球 比 率 やLTsの 変 動 と気 道 反 応 との 関 連 性 に つ い て も検 討 を加 え, 興 味 あ る知 見 を 得 た の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 1. 対 象 当 院 入 院 中 あ る い は 通 院 中 の 気 管 支 喘 息 患 者 の う ち,検 査 前 約1ヵ 月 間 ス テ ロ イ ドを使 用 せ ず,検 査 前12時 間 以 上 気 管 支 拡 張 剤 等 の 投 与 を 中 止 して も発 作 の 認 め られ なか っ た 症 例 の う ち, 検 査 内 容 と 意 義 を 説 明 し承 諾 の 得 られ た 症 例 に つ い てHD抗 原 の 吸 入 誘 発 試 験 を実 施 し,吸 入 後1時 間 以 内 に発 作 の 出 現 したIAR陽 性 の5例 と,3-10時 間 後 に 発 作 の み ら れ たLAR陽 性 の11例 を 対 象 と した.な お,対 象 症 例 の ア レル ギ ー 学 的 背 景 と して は,IAR症 例 は 男4例,女 1例,平 均 年 齢35.2歳(24-47歳)で あ り,全 例 即 時 型 皮 膚 反 応 が 陽 性 で1例 に 遅 発 型 皮 膚 反 応 疑 陽 性 を 示 し,ま た 血 清IgE値 は 平 均 185
542.8 (101.0-1550.0)IU/ml, HDに 対 す るIgE RAST scoreは 平 均2.4(0-4),沈 降抗 体 は 1例 の み 陽 性 で あ っ た.一 方,LAR症 例 は 男5 例,女6例 で,平 均 年 齢41.7歳(18-64歳)で あ り,全 例Skin testに お い てHDの 遅 発 型 皮 膚 反 応 が 陽 性 で,IgE値 は 平 均772.9 (195.0-7000)IU/ml, HDに 対 す るIgE RAST scoreは
平 均2.9 (2-4),沈 降 抗 体 は 全 例 陰 性 で あ っ た(Table 1). 2. 方 法 1) 吸 入 誘 発 試 験 の 方 法 抗 原 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 の 方 法 は,皮 内 反 応 用HD抗 原 液(鳥 居 薬 品 製)を 用 い て,ア レル ギ ー 学 会 の 『気 管 支 喘 息 に お け る 吸 入 試 験 の 標 準 化 案 』4)に基 づ い て 行 な っ た.か か る 試 験 の 判 定 基 準 は,吸 入 後10時 間 ま で 経 時 的 にFEV1.0を Pulmonary Function lndicator(米 国NCG社
製)に て,ま たpeak expiratory flow rate
(PEFR)をMini-Light Peak Flow Meter(英 国 ク レ メ ン ト・ク ラ-ク 社 製)に て 測 定 し,FEV1.0 及 びPEFRが20%以 上 低 下 した 場 合 を 陽性 とし た.な おFig. 1の 如 く,本 試 験 実 施 の1ヵ 月 以 上 前 に あ らか じめ 吸 入 抗 原 濃 度 及 び,LAR発 症 ま で の 時 間 を知 る 目的 で,予 備 吸 入 誘 発 試 験 を 実 施 し て お き,そ の 後 入 院 の う え,同 じ閾 値 濃 度 に て,抗 原 吸 入 誘 発 試 験 を行 な っ た.す な わ ち初 回 吸 入 液 と してHD抗 原 の ×106希 釈 液2.0 m2を ノー ズ ク リップ を装 着 し圧 搾 空 気5l/minで Devilibiss Model 646 Neblizerを 用 い て2分 間 吸 入 し た.即 時 型 気 道 反 応 が 認 め られ な い 場 合 は,以 下 順 次10倍 ず つ 濃 度 を あ げ,最 高 吸 入 濃 度 と して ×102ま で 吸 入 し た.IARの 症 例 で は, 吸 入 か らBALま で の 時 間 をLARと 同 じに す る た め 吸 入 後 約10時 間 目 に,ま た,LARの 症 例 で は 約1時 間 発 作 を観 察 し た後,キ サ ンチ ン製 剤,β-stimulant等 を 用 い て 治 療 を行 い,理 学 的 所 見 及 び 自覚 症 状 が 改 善 し,PEFR値 が 吸 入 誘 発 試 験 開 始 前 とほ ぼ 同 様 の 値 に 回 復 し た こ と を確 認 し た 後 にBALを 施 行 し た.な お,遅 延 型 皮 膚 反 応 疑 陽 性 の1例 は2回 の 予 備 吸 入 誘 発 試 験 でIARの み を呈 し,他 のIAR症 例4例 と 同様 に 吸 入 後 約10時 間 目 にBALを 施 行 し た.
Fig. 1 Procedure of BAL-examination in late asthmatic response ま た,各 症 例 の 吸 入 試 験 未 施 行 で 非 発 作 の 時 期 に 施 行 し たBALを 各 気 道 反 応 の 対 照 と した. 2) BALの 方 法 BALは 教 室 の 方 法2)3)に 従 って,気 管 支 フ ァ イ バ ー(オ リン パ スBF 1 T10)を 右 中 葉 に 喫 入 し,生 理 食塩 水50ccの 注 入 ・吸 引 を4回 繰 り返 し て 洗 浄 液 を 回 収 し た(Table 2). 3) BALFの 細 胞 及 びLTs測 定 法 回 収 したBALFの う ち5ccを 直 ち に 氷 冷 した 純 エ タ ノー ル20ccと と も に 遮 光 し た遠 沈 管 内 で 混 和 し,窒 素 ガ ス に て 置 換 後 密 封 し,LTs測 定 ま で-80度 に て 保 存 し た.ま た,BALF中 の 細 胞 成 分 は,オ ー トス メア(小 西 六 写 真 社 製CF-12SB)に て 塗 抹 標 本 を 作 製 し,May-Giemza染 色 を行 な い 強 拡 大(×1000)に て 鏡 検 した.末 梢 血 は,抗 原 吸 入 前,抗 原 吸 入40分 後,LARの 約2時 間 前,及 びLAR発 作 出 現 後 の 合 計4回 採 取 し,直 ち に そ の10ccを 純 エ タ ノー ル40ccと 混 合 し,BALFと 同 様 の 処 理 を行 な っ た.ま た, 同 時 に 白 血 球 数,細 胞 比 率 な ど の 算 定 も行 な っ た.な お,LTsの 測 定 は,教 室 の 方 法5)に 準 じ てBALF,末 梢 血 と も に3000r.p.m.で10分 間 冷 却 遠 沈 し,エ タ ノ ー ル 層 をSEP-PAK C18 (Waters社 製)に て2回 処 理 した 後 蒸 発 乾 固 し, 50%ア セ トニ ト リル500μlに 溶 解 して再 度 冷 却 遠 沈 し,そ の 上 清 を 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー (HPLC)に 注 入 し てLTC4, LTD4, LTB4を 定 量 した4). 4) 統 計 学 的 検 討 得 ら れ た成 績 は す べ てmean±SEMに て 表 し た.有 意 差 の 検 討 はStudent t-testに よ り行 い p<0.05を 有 意 差 あ りと し た.
Fig. 2 Incidence of neutrophils, eosinophils and
basophils in BALF of each asthmatic
responses provoked by house dust inhar
ation. (n=13)
結 果 1. BALF中 出 現 細 胞 成 分 の 検 討 以 上 の典 型 例 を含 め た 各 気 道 反 応 群 のBAL 所 見 を集 計 した と こ ろ,ま ず ア レ ル ギー 反 応 の 局 所 で あ るBALF中 へ の 好 中球 の 出 現 に つ い て は,Fig. 2の 如 く ま ず 対 照 の 吸 入 誘 発 試 験 未 施BALF中 に は11.4±9.1%と 有 意 な 好 酸 球 の 出 現 が 認 め られ た(p<0.05). 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 は 非 発 作 時 のBALF中 に は0.02±0.02%と ほ と ん ど 出 現 が 認 め ら れ な か っ た が,IAR発 作 後 に は0.16±0.07%と 非 発 作 時 よ り出 現 率 は 高 か っ た.さ ら に,LAR発 作 後 に は0.52±0.22%と 多 くの 症 例 で か な り高 率 に 出現 す る こ と が 判 明 した. 2. BALF中LTsの 検 討 気 道 ・肺 胞 領 域 に放 出 さ れ たLTsをBALF 例 に軽 度 の 増 加 が 認 め られた が他 の症 例 で はIAR 同 様 同 定 で き な か っ た. LTB4に つ い て は 非 発 作 時 に は ほ とん ど同 定 し 得 なか った が,IAR発 作 後 で は0.402±0.198ng/ mlで あ り,LAR発 作 後 に は0.708±0.307ng/ml と,IARよhもLAR発 作 後 に や や 高 値 を 示 す 傾 向 が み ら れ た. 3. 末 梢 血 中 の 顆 粒 球 比 率 とLTsの 検 討 末 梢 血 中 の 好 中 球,好 酸 球,好 塩 基 球 比率 及 びLTsの 吸 入 誘 発 試 験 後 の 推 移 を 検 討 し た 結 果,Fig. 4の 如 くIARの 際 の 好 中球 及 びLTB4 は,抗 原 の 吸 入 誘 発 試 験 前 の 値 に 比 し推 計 学 的 に 有 意 な 変 化 で は な か っ た.一 方,LARの 際 に は そ の 発 作 前 ま で 好 中 球,LTB4と もに 漸 増 し, LARの 発 作 時 に は 再 び減 少 し た.こ の 成 績 か ら LTB4に よ り増 加 し た 末 梢 血 好 中 球 が ア レル ギー 反 応 局 所 に 遊 走 す る こ とが 示 唆 さ れ た.
Fig. 3 Concentration
of LTB4, LTC4 and LTD4
in BALF of each asthmatic
responses
provoked by house dust inhalation. (n=
13)
Fig. 4 Time course of plasma LTB4 level and
number of peripheral blood neutrophils
on each asthmatic
responses provoked
by house dust inhalation.
LTB4 level of IAR (_??_)
LTB4 level of LAR (_??_)
number of peripheral blood neutrophils
of IAR (_??_)
and LAR (_??_)
4. IAR及 びLARを 呈 し た典 型 例 HDの 吸 入 誘 発 試 験 に てIARを 呈 し た1例 のBAL及 び 末 梢 血 の 所 見 をFig. 5に 示 す . 末 梢 血 で は 好 中 球 やLTB4の 変 動 は ほ と ん どみ ら れ ず,ま た,BALFに お い て も非 発 作 時 に 比 して 好 中 球,好 酸 球 な どの 増 加 は 認 め られ な か っ た. 一 方,典 型 的 なLARの1例 のBALF所 見 は,Fig. 6の 如 く非 発 作 時 の そ れ に 比 してBALF 中 に 著 明 な 好 中球,好 酸 球 お よ び 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 の 増 加 が 認 め ら れ た.ま たLTB4は BALF中 で は 非 発 作 時 に は ほ と ん ど測 定 で き な か っ た が,LAR発 作 後 で は2.26ng/mlで あ っ た. 末 梢 血 中 で は1.40ng/ml, 1.92ng/ml, 3.52ng/ml とLAR発 作 前 まで 漸 増 しLAR時 に は2.52ng/ mlと 減 少 し た. 考 察 難 治 性 喘 息 は そ の 名 の ご と く,ス テ ロ イ ド依 存 性 と な り頻 回 に 重 篤 な 喘 息 発 作 を 引 き起 こ す た め,日 常 生 活,さ らに は 生 命 そ の もの が 脅 か され る症 例 が 多 く存 在 し,臨 床 上 最 も解 決 の 急 が れ て い る疾 患 の ひ とつ で あ る.か か る難 治 性 喘 息 の 病 態 は 様 々 な 研 究6-13)か らか な り明 確 に な っ て き た もの の,な お 不 明 な 点 が 多 い.一 方, 遅 発 型 気 道 反 応(LAR)の 機 序14-18)に つ い て も Pepysら の 報 告1)の 如 く,LARはIARに 比 べ 発 作 が 長 時 間 持 続 し治 療 剤 に 対 して 反 応 が 鈍 く, ス テ ロ イ ド剤 が 有 効 で あ る な どの 臨 床 像 か ら, LARの 機 序 と重 症 難 治 性 喘 息 の 病 態 との 間 に は 共 通 し た 基 盤 の 存 在 す る こ とが 想 定 され る.以 上 の 観 点 か らLARの 機 序 を解 明 し さ ら に は 重 症 難 治 性 喘 息 の病 態 を 明 ら か にす る 目的 で,抗 原 の 吸 入 誘 発 試 験 を 行 い,ア レ ル ギ ー 反 応 局 所
Fig. 5 Time course of peak expiratory flow rate and differential cell count of BALF and peripheral blood in Bronchial asth matics with IAR provoked by house dust inhalation.
Fig. 6 Time course of peak expiratory flow rate and differential cell count of BALF and peripheral blood in Bronchial asth matics with LAR provoked by house dust inhalation.
とが 判 明 した.さ らに 末 梢 血 中 の 好 中 球 とLTB4 は 両 者 と も,抗 原 誘 発 試 験3時 間 後 ま で漸 増 し, LAR発 作 時 に は 減 少 した こ と か ら,LARに 際 し,好 中 球 は 末 梢 血 か ら気 道 局 所 へ 遊 出 し,そ こ でLTs等 を産 生 放 出 す る こ とが 想 定 され た. 吸 入 誘 発 試 験 後 のLARの 機 序 に つ い て は,HD や 花 粉 類 な ど に よ る場 合 はIAR,す な わ ち Ⅰ型 ア レル ギー 反 応 か ら連 続 した もの で あ り,炎 症 反 応 が 遷 延 化 した 状 態 で は な いか とす る報 告19)20) が 一 般 的 で あ る.一 方,Candidaの よ う な真 菌 類 の 場 合 に は,病 像 とか 機 序 が 前 述 の そ れ とは か な り異 な っ て お り,事 実 Ⅲ 型 な い し Ⅳ 型 ア レ ル ギー 反 応 に よ っ て 惹 起 さ れ る とす る報 告21)が み ら れ る.な お,LARの 発 作 は 必 ず し も常 に 一 定 の 再 現 性 が あ る と は 限 らず,吸 入 誘 発 試 験 の 際 の 季 節,薬 剤 服 用 状 況,気 道 感 染 の 存 在 な ど 気 道 過 敏 性 に 影 響 を及 ぼ す よ うな 種 々 の 要 因 が 気 道 反 応 に 微 妙 に 反 映 さ れ る こ と も考 え ら れ, ア レ ル ギー 反 応 以 外 の 複 雑 な 発 症 要 因 の 存 在 も 考 慮 し て お か ね ば な ら な い.し か し,LARの 機 序,あ る い は 重 症 難 治 性 喘 息 の 病 態 を考 え る上 で 最 も重 要 な こ とは,ア レル ギ ー 反 応 に 基 づ く 関 連 反 応,す な わ ち標 的 細 胞 及 び 放 出 さ れ る 遊 走 因 子 や 化 学 伝 達 物 質 の 相 互 関 連 を 明 らか に す る こ とで あ ろ う.特 に ア レ ル ギ ー 反 応 局 所 で あ る 気 道 で の 細 胞 反 応 や,LTsの 如 き気 管 支 平 滑 筋 を強 力 に収 縮 させ る化 学 伝 達 物 質22)の 産 生 状 況 を把 握 す る こ とがLARの 発 症 機 序 の解 明 に つ な が る と思 わ れ る. か か る観 点 か ら,今 回 得 られ た 成 績 を再 構 築 し て み る と,ま ず,末 梢 血 中 の 好 中 球 及 びLTB4 の 経 時 的 変 動 を検 討 した 結 果,両 者 と もLAR発 作 前 を ピー ク と し て 漸 増 し,LAR発 作 時 に 減 少 し て お り,抗 原 吸 入 後,好 中 球 の 遊 走 能 を 有 す るLTB4が 気 道 反 応 局 所 の 肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジ IARで は ほ と ん ど 出 現 せ ず,LARの 際 に の み 高 率 に み られLARの 反 応 の 強 さ,細 胞 間 連 鎖 反 応 の 重 要 性 が 示 唆 さ れ た.ま た,LAR反 応 局 所 に 多数 出 現 す る如 き末 梢 血 中 の 好 中 球5),好 酸 球23)か らのLTs産 生 能 が 亢 進 して い る こ と か ら,LARの 際 に は 気 道 局 所 でLTsが 大 量 に 産 生 さ れ,そ の 結 果 と し て長 時 間 に わ た る強 い 気 管 支 収 縮 反 応 が 惹 起 され る もの と思 わ れ た. LAR反 応 局 所 に 出 現 す る各 種 細 胞 の うち,IgE receptorを 介 して 活 性 化 さ れ得 る の は 親 和 性 の 強 いFcεRⅠ を有 す る 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 以 外 に,親 和 性 の 弱 いFcεRⅡ を 有 す る 好 酸 球 に も報 告24)さ れ て い る.一 方,今 回 の 検 討 で最 も 特 徴 的 所 見 で あ っ た 好 中 球 の 場 合 は 抗IgE抗 体 刺 激 で 細 胞 の 活 性 化 が み られ な い5)25)ことか ら,
IgEよ り もむ し ろIgG receptorの 役 割 が 考 え
ら れ る.か か るIgG receptorは 好 中球 の み な ら ず 好 酸 球,好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 に も そ の 存 在 が確 認 さ れ て お り26)27),遊出 ・集 積 し た 血 液 細 胞 か らのLTs産 生 の 橋 渡 し と して 重 要 な役 割 を 担 っ て い る こ とが 想 定 され,か か るIgG receptor を介 す る反 応 系 とLARの 機 序 と の 密 接 な 関 連 に つ い て の 詳 細 は リン パ 球 の 関 与 す る Ⅳ 型 反 応 を 包 括 して さ ら に検 討 す る 必 要 が あ る と思 わ れ る. 以 上,LARは 一 見IARと 一 連 の 連 続 し た 反 応 で あ る か の 如 く思 え る症 例 もあ る が,お そ ら くそ の か な りの 症 例 は 異 な っ た も の と考 え られ る.す な わ ち,IARがIgE receptorを 介 す る 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 の 反 応 に よ る の に 対 し, LARは 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 のIgG receptor か ら感 作 リ ン パ 球 を介 す る 反 応 に よ り放 出 さ れ
たNCF, LTB4な どの 遊 走 因 子 を 介 して好 中球,
好 酸 球,好 塩 基 球 な ど の 顆 粒 球 を局 所 に集 積 し,
さ れLARが 惹 起 さ れ る こ と が 想 定 さ れ た. 結 論 気 管 支 喘 息 患 者 に お い て 抗 原 の 吸 入 誘 発 試 験 後 惹 起 さ れ る気 道 反 応 の う ち,重 症 難 治 性 喘 息 と強 く関 連 性 が あ る と思 わ れ るLARの 機 序 を 解 明 す る 目 的 で,HDに よ る 吸 入 誘 発 試 験 を行 い,LARの 発 現 後 約2時 間 でBALを 施 行 し, BALF中 の 出 現 細 胞 比 率 並 び に,LTsを 測 定 し た.同 時 に 経 時 的 に 末 梢 血 の 細 胞 分 類 及 び,LTs の 測 定 を行 な っ た 結 果,以 下 の 成 績 を 得 た . 1. BALF中 の 出 現 細 胞 比 率 は,LARで は IAR及 び 吸 入 誘 発 試 験 未 施 行 で 非 発 作 の 時 期 に 比 べ 好 中 球,好 酸 球,好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 な ど が 増 加 し て い た. 2. BALF中 のLTC4とLTB4は,LARで の み 増 加 が 認 め られ た.一 方,LTD4はLARの 2例 に 増 加 が 認 め ら れ た も の の い ず れ の 場 合 も 同 定 が 困 難 で あ っ た. 3. 末 梢 血 で は,好 中球 とLTB4がLARの 発 作 前 ま で 漸 増 しLAR発 作 時 に は 減 少 した. 以 上 よ り,LARの 発 症 に は 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 だ け で な く,好 中 球,好 酸 球 な ど の 血 液 細 胞 が 関 与 し て い る こ と を見 出 し,LTC4な どが 重 要 な化 学 伝 達 物 質 と して の 役 割 を果 し て い る可 能 性 が 示 され た. 稿 を終 え る にあ た り,御 指 導 ・御校 閲 を賜 っ た恩 師木 村 郁 郎教 授 に 深甚 の謝 意 を表す る と と もに,終 始 御 懇 篤 な る御 指 導 を賜 った 高橋 清 講 師に 深謝 致 します.
文
献
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