糖尿病性末梢神経障害に対する寒冷負荷による神経生理学的検討
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(2) 博 士 学 位 論 文. 糖 尿 病 性 神 経 障 害 に対 す る寒 冷 負 荷 に よ る 神 経 生 理 学 的検 討. 平 成9年11月. 近畿大学 医学部 (指 導:高. 西. 本. 神経 内科学教室 橋 光 雄 教 授). 和. 弘.
(3) 糖 尿 病 性 神 経 障害 に対 す る寒 冷 負 荷 に よ る神 経:生理 学 的 検 討 近畿大学医学部神経内科学教室 西 本. 和. (指導:高 橋. A neurophysiological. of diabetic. neuropaty. with. Nis himoto. Depertment. of. University. (Director. 教 授). immersion. Kazuhiro. Kinki. 光雄. study cold. 弘. : Prof.. Neurology,. School. of. Mitsuo. Takahashi). 抄. Med icine. 録. 糖 尿 病 患 者 の 末 梢 神 経 機 能 異 常 の早 期 に お け る病 態 を 明 らか にす る こ と を 目的 と して,臨 障害 を 示 す 糖 尿 病 患 者(DM+群)と. 示 さな い患 者(DM一. 群)お. 床 的 に神経. よ び年 齢 を一 致 させ た 健 常 者 にっ いて,. 手 指 寒 冷 負 荷 を 用 い て 正 中 神 経 知 覚 伝 導 機 能 な らび に皮 膚 血 流 量 を 検 索 し た.寒 冷 負 荷 前 の 測 定 で はD M+群. で は神 経 伝 導 速 度,活 動 電 位 振 幅 と もに健 常 者 と差 が み られ た の に 対 してDM一. られ な か っ た.寒 冷 負 荷 中 で は,DM+群. の伝 導 速 度 の低 下 率 が軽 度 で,ま. たDM群. 群 で は差異 が み. 何 れ に お い て もSA. Pの 低 下 率 が 軽 度 で あ り,虚 血 抵 抗 性 が 認 め られ た.ま た健 常 者 で は 負 荷 後 の反 応 性 振 幅 増 大 が顕 著 に み られ た が,DM群. で は軽 度 で あ った 。 さ らに健 常群 で は虚 血 中 の血 流 増 大 す な わ ち 寒 冷 誘 発 血 管 拡 張 反. 応 が み られ た が,DM群. で は欠 如 して い た.回 復 過 程 で は健 常 群 はSAPと. 増 大 が み られ た が,DM一. 群 で は そ の反 応 は遅 れ,DM+群. 同 様 前 値 を 大 き く上 回 る血 流. で は み られ な か っ た.糖 尿 病 で は早 期 よ り末. 梢 循 環 障 害 が 存 在 す る こ と,ま た神 経 障害 が虚 血 抵 抗 性 お よ び虚 血 後 の 反 応 性 増 大 の 減 弱 と して 早 期 よ り発 現 して い る こ とを 明 らか に した.. Key. Words. : diabetic. neuropathy,. vasodilatation,. ischemic. excitability. after. tolerance, cold. cold immersion. immersion,. cold. in duced.
(4) 緒. 言 糖 尿 病 性 ニ ュ ー ロパ チ ー(DMN)は. は異 な り数%∼90%ま. 糖 尿 病 の三 大 合併 症 の一 っ で あ る が,報 告 者 に よ って そ の 合 併 率. で の 開 きが あ る1.そ れ は主 と して 対 象 や診 断 基 準 の 差 異 に よ る も の で あ る が,こ. と に後 者 の理 由 の一 っ と して,従 来 の 電 気 生 理 学 的検 査 で は早 期 糖 尿 病 性 神 経 障 害 の 状 態 を 十 分 に 評 価 し難 い 面 が あ る こ とが 考 え られ る礼 一 方,神 経 症 状 を呈 さ な い糖 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害 発 症 前 の 糖 尿 病 患 者 で も,既 に病 理 学 的 に は有 髄 神 経 線 維 密 度 は正 常 対象 者 に比 べ 減 少 傾 向 を示 して い る こ とが 指 摘 さ れ て い る免 さ ら にDMNの. 病 態 に は末 梢 血 流 動 態 の影 響 が 深 く関 与 して い る と考 え られ る4.そ こで 糖 尿 病. 患 者 を 臨 床 的 な神 経 障 害 の 有 無 で 区 別 して,寒 冷 負 荷 に よ る虚 血 状 態 を 作 り末 梢 神 経 伝 導 機 能 な らび に 皮 膚 血 流 量 を測 定 し,従 来 の 電 気 生 理 学 的検 査 で は と らえ る こ との 出 来 な か っ た 糖 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害 の早 期 に お け る病 態 を究 明 した.. 対 象 と方 法 1.末. 梢 神 経 伝 導 機 能 の 測 定 お よ び寒 冷 負 荷 方 法. 24∼26℃. に 室 温 を 保 っ た 部 屋 で,被. で 行 い,第2指. 検 者 に 坐 位 を と らせ た.末. 近 位 指 節 間 に リ ン グ 状 刺 激 電 極 を 装 着 し,刺. に 双 極 性 に 記 録 電 極 を,ま 形 を 導 出 した.筋. た3cm近. nerveconductionvelocity;SCV),感. 神 経 伝 導 速 度 を 測 定 し た.10分. 使 用 した.各 波 形 よ り感 覚 神 経 伝 導 速 度(sensory. と し た 冷 水 中 に10分 間,手 後 負 荷 を 解 除 し,室. 首 ま で 浸 水 さ せ,負. 陰陽頂 点 間 の. 腕 部 を ビニ ール袋 で. 荷 直 後 よ り1分. 温 に て20分 間 安 静 を と ら せ た.ま. 間 隔 で末 梢. た赤外 線 放射 温 度. 復 過 程 の 皮 膚 温 を 母 指 球 で 測 定 し た.. relativeamplitude(%)と. 2.皮. たSAPは. 記 皮 膚 血 流 用 の セ ンサ ー を 装 着 し た ま ま,前. 負 荷 中 お よ び 回 復 過 程 で 得 ら れ たSCV,SAPを,前. amplitude(%)は. 頻 度 で 刺 激 し10回 加 算 に よ り 各 波. 性 波 の 立 ち 上 が り点 か ら求 め た 最 大 伝 導 速 度 と し た.ま. 分 量 の 氷 を 加 え0℃. 計 を 用 い,回. 位 の手 関 節 部 正 中 神 経 幹 上. 覚 神 経 活 動 電 位 振 幅(sensoryactionpotentials;SAP)を. 最 大 振 幅 と し た 。 次 に 上 記 の 電 極,下 覆 い,十. 激 点 よ り15cm近. 位 に 基 準 電 極 を 置 い た.3.5Hzの. 電 計 は 日本 電 気 三 栄 社 製Synax1100を. 測 定 し た.SCVは,陰. 梢感 覚 神 経伝 導 機 能 検査 は左正 中神 経. 値 を100%と. して そ れ ぞ れ 表 した.な 回 復 過 程 で のSAPの. し た 時 のrelativevelocity(%),. おrelativevelocity(%)は. 負 荷10分 値 を,relative. 最 大 値 を 用 い た.. 膚 血流 の測定方 法. 第3指. 指 尖 部 に ド プ ラ ー 皮 膚 血 流 計 の セ ン サ ー を 装 着 し,バ. ザ ー 式 皮 膚 血 流 計LBF一. イ オ メ デ イ カ ル サ イ エ ン ス社 製 半導 体 レー. 皿 を 用 い ドプ ラ ー 法 に よ り皮 膚 血 流 量 を 測 定 し た.皮. 度 測 定 時 の ド プ ラ ー 皮 膚 血 流 計 が 示 し た 値 を 皮 膚 血 流 量 と し た.神 した.ま. た 負 荷 中5分,10分,負. 膚 血 流 量 は末 梢 神 経 伝 導 速. 経 伝 導 速 度 と同様 に一分 間 隔 で測 定. 荷 解 除 後20分 値 を 前 値 に 対 す る 百 分 率 で 示 し,そ. れ ぞ れ 低 下 率,回. 復率. と し た. 3.対. 象. 糖 尿 病 患 者 群 は 明 らか な 閉 塞 性 動 脈 硬 化 症 の 所 見 の な い 男 性 患 者15名 障 害 の 有 無 に よ り以 下 の2群 に 分 け た.末. 梢 神 経 障 害 を 有 す る群 は,原. 一2一. を 対 象 と し,臨. 床 的 な末梢 神 経. 則 と して両 下 肢 末 梢 優 位 の 知 覚 障.
(5) 害 を 有 し,さ. ら に ア キ レ ス 腱 反 射 の 減 弱,下. 肢 振 動 覚 の 低 下 の い ず れ か を 有 す る も の と し た.今. 討 症 例 の 中 に 明 ら か な 運 動 麻 痺 や 自 律 神 経 症 状 を 示 す 症 例 は な か っ た.DM一 ン ス リ ン非 依 存 性 糖 尿 病 患 者7名(年 存 性 糖 尿 病 患 者8名(年 DM+群. 齢57 .4±7.4歳),DM+群;末. 齢58.2±11.6歳).DM一. は 糖 尿 病 罹 病 期 間10.8±2.2年. で,HbAlc6.1±0.2%で. 成. 齢53.8±11.8歳)を. 梢神経 障害 のな い イ. 梢 神 経 障 害 を有 す る イ ン ス リ ン非 依. 群 は 糖 尿 病 罹 病 期 間4.7±1.1年. 尿 病 治 療 薬 以 外 の 薬 剤 を 服 用 し て い な い もの に 限 定 し た.そ に 異 常 を 認 め な い 健 常 者10名(年. 群;末. 回 の検. あ っ た.尚,対. で,HbAlc5.9±0.2%,. して,何. 象 と した糖 尿 病 患 者 は 糖. 等 既 往 歴 が な く血 圧 等 理 学 的 所 見. 対 照 群 と し た.. 績. 1.実. 際 の記 録 例. 寒 冷 負 荷 に よ る健 常 者(40歳,男. 性)の 神 経 活動 電 位 の 波形 の 変 化 を 示 す(図1).寒. 冷負 荷 に よ り潜. 時 は延 長 し,ま た顕 著 な持 続 時 間 の延 長 とそ れ に伴 う振 幅 の低 下 が み られ た.ま. た負 荷 後 の 回復過 程 で. は,こ れ と は逆 に 潜 時 お よ び持 続 時 間 の短 縮 と活 動 電 位 の増 大 が 認 め られ た.こ. れ ら の変 化 は対 象 群 す. べ て に お い て 共 通 に認 め られ る変 化 で あ った.. 図1実. 際 の 記 録 例(健. 常 者,40才,男. a:負. 荷 前b:負. fl負. 荷 解 除 後20分 の 波 形 を 示 す.. latency:潜 duration:持. 荷5分c:負. 時.刺. 性) 荷10分d:負. 荷 解 除 後10分e:負. 荷 解 除 後15分. 激 か ら神 経 活 動 電 位 の 初 期 陽 性 頂 点 ま で の 時 間.. 続 時 間.基. 線 か ら の 最 初 の ず れ か ら基 線 に 戻 る ま で の 時 間..
(6) 2.寒. 冷 負荷前 の知覚 神経伝導 機能. 対 象 と した3群 の正 中 神 経 感 覚 伝 導 速 度 と活 動電 位 振 幅 の 寒 冷 負 荷 前 の 結 果 を 示 す(表1).SCVで は健 常 群 とDM一 様 にDM一. 群 で は有 意 な 差 は み られ な か った が,DM+群. で は 有 意 に 低 下 を 示 した.SAPで. 群 は健 常 群 と有 意 差 はみ られ な か っ た.し か し,DM+群. 表1寒. も同. で は有 意 に低 下 を 示 した.. 冷 負 荷 前 のSCVとSAP. SCVlmean±SD). SAPlmean±SD} m/S. uV. ★★ 42.2±5.2. GroupDM十IN=8}. GroupDM-IN=7}. ★★. 8.1±5.3. 15.3±5.3 50.4±3.1. ControlIN=10}. 19.4±7.8. 51.3±5.3. ★★. vsControlP<0.0°1. 3.寒. 冷 負 荷 に よ るSCV,SAPの. 寒 冷 負 荷 を 開 始 す る と,SCVは い て み られ た(図2).前 M+群. 変動 低 下 し,負 荷 解 除 に よ り緩 や か に前 値 に復 す る と い う推 移 が3群. 値 に対 す る負 荷 中 のSCV低. 下 率 は健 常 群 とDM一. で は そ の 低 下 率 が有 意 に軽 度 で あ った.し か し,負 荷 後20分 のSCV回. は認 め な か っ た(表2).ま. たSAPは. 負 荷 に よ って 低 下 す る が(図2),そ. にお. 群 で は 差 が な か っ た が,D 復 率 に は3群 間 に お い て 差 の 低 下 率 はDM群. いず れ も. 健 常 群 に比 べ て 有 意 に軽 度 で あ った.次 に 回 復 過 程 で は,健 常 群 で は前 値 を大 き く上 回 る 現 象 が み ら れ た の に対 し,糖 尿 病 群 で はDM一. 群,DM+群. と もに この反 応 が軽 度 で あ った(表2).. SAP`uVl. ρ 戸 、"_'^、. min.. 図2寒. 冷 負 荷 に よ るSCV,SAPの. min.. 推移. 負 荷 前 よ り1分 間 隔 で 測 定 した(横 軸)SCV,SAPの. 各群 の 実 測 値 の 平 均 値(縦 軸)を 示 す.
(7) 表2寒. 冷 負 荷 お よ び 回 復 過 程 に お け るSCV,SAPの. 低 下 率 ζ増 加 率. coldimmersion re[atlvevelocity(%}relativeamplitudel%} control. ウ. 76.6±6.349.3±'13.4. qroupDMI-l. 76.6±9.760.6±13.2. を. ナ. 83.0±2.759.8±14。1. qroupDM`十}. recoveryphase relatlvevelocityl%}relativeamplitude{%} controlg2. .4±2.6130.2±9.1. qroupDM{一}93.6±5。7112.3±7.8 qroupDM{十}93.5±4.1113.9士15.4(mean±sD) vscontrol費. coldimmersion:寒 recoveryphase:負. な ゐ. を. ☆p<0.01★p<0.05. 冷 負 荷10分 に お け るSCV,SAPの 前値 に 対 す る低 下 率, 荷 解 除 後20分 のSCVの 前 値 に 対 す る 回 復 率,負 荷 解 除 後 のSAPの. 前 値 に 対 す る増 加. 率 を そ れ ぞ れ示 す.. 4.皮. 膚 温 と末 梢 神 経 伝 導 機 能 の 関 連. 皮 膚 温 の 影 響 を 補 正 す る 目的 で 健 常 群,糖 尿 病 群 で 皮 膚 温 とSCVに. っ いて 検 討 した.健 常 群,糖. 群 と もに 同 様 の正 の相 関 が み られ た 。 同 様 に温 度 に対 す る振 幅 の増 加 を検 討 し た が,両 相 関 は見 られ な か った(図3).. 図3寒. 冷 負 荷 回 復 過 程 に お け る皮 膚 温 とSCV,SAPの SCVで. は健 常 群,DM群. 関連. と も に皮 膚 温 に相 関 が み られ た. 一5一. 尿病. 群 と も に両 者 に.
(8) 5.皮. 膚血流 量 につ いて. 皮 膚 血 流 量 の 経 過 を 図4に DM一. 示 し た.前. 値 はSCV,SAPと. 群(77。8±14.3ml/min/1009)と. p<0.01)で. は低 下 し て い た.寒. /min/100g),DM一 流 量 は,寒. で は 差 はみ られ な か った が,DM+群(35.6±9.6m1/min/1009, 冷 負 荷 に よ る前 値 に対 す る 低 下 率 を み る と 負 荷 後5分. で 健 常 群(14.0±2.2ml. 群(15.5±11.4ml/min/100g),DM+群(20,0±20.5ml/min/100g)と. 冷 負 荷 に よ り抑 制 さ れ るが,そ. 21.7ml/min/100g).こ. 群;14.8±4.3ml/min/100g,p<0.01,DM+群;. は 欠 如 して い た.健 常 群 で は,そ. 前 値 を 大 き く増 大 す る 傾 向 が み られ た の に 対 し,DM一 流 量 の 増 大 は ほ と ん ど み られ な か っ た.こ. もに皮膚 血. の 後10分 で 健 常 群 で は 負 荷 中 に も血 流 量 の 増 加 が み ら れ た(30.9±. の 反 応 は 糖 尿 病 群(DM一. 21.5±20.8m1/min/100g,p<0.05)で. 図4寒. 同 様 に 健 常 群(78.0±12.4ml/min/100g)と. の後 さ らに 回 復 過 程 で は健 常 群 で. 群 で は や や 低 値 を 示 し,特. にDM+群. で は負 荷 後 の血. の 皮 膚 血 流 量 の 変 化 を 前 値 に 対 す る百 分 率 で 示 し た(表3).. 冷 負 荷 に お け る皮 膚 血 流 量 の推 移 負 荷 前 よ り1分 間 隔 で測 定 した(横 軸)皮 膚 血 流 量 の各 群 の実 測 値 の平 均 値(縦 軸)を 示 す 表3寒. 冷 負 荷 に よ る皮 膚 血 流 量 の変 化 率. 「♂. coldimmersion:寒 recoveryphase:負. 、 ㌔「●v・. 冷 負 荷 中5分,10分 の 時 点 に お け る皮 膚 血 流 量 の 前 値 に 対 す る低 下 率. 荷 解 除 後 の 皮 膚 血 流 量 の 前 値 に対 す る増 加 率 を示 す .健 常 群 負 荷 中5分.. 10分 値 の 有意 差 を † で示 す.. 一6-一.
(9) 考. 察 今 回 の検 討 の 結 果 を ま と め る と, ①寒 冷 負 荷 前 のSCV,SAPはDM+群 ② 寒 冷 負 荷 中 のSCVの. で の み有 意 な低 下 を示 した.. 低 下 率 は,健 常 群 とDM一. 率 は軽 度 で あ っ た.負 荷 後 で は健 常 群,DM群 ③ 寒 冷 負 荷 中 のSAPで. はDMい. 群 で 差 は な か っ た が,DM+群. と もにSCVは. 皮 膚 温 と正 の 相 関 で 回 復 を示 した.. ず れ の群 で も低 下 率 が健 常 群 に比 べ 軽 度 で あ っ た.さ. 後 の回 復 過 程 で は健 常 群 で み られ た著 明 な 振 幅 の増 大 化 がDM群 ④ 皮 膚 血 流 量 はDM一 増 大 は み られ ず,ま. で 有 意 にそ の低 下. らに 負 荷 解 除. に お い て軽 度 で あ った.. 群 は負 荷前 で は健 常 群 と差 はな か っ た が,健 常 群 で み られ た 負 荷 中 の 血 流 量 の. た解 除後20分 の 回復 率 も低 か っ た.DM+群. で は負 荷 前 の 皮 膚 血 流 量 は有 意 に低 下 し. て い た が,寒 冷 負 荷 に よ る変 動 が 軽 微 で あ っ た. に要 約 す る こ と が で き る. まず,今 'で. 回検 討 対 象 と した 糖 尿 病 性 神 経 障 害 はThomasの. 分 類 に お け る対 称 性 感 覚 性 ニ ュ ー ロパ チ ー. ,糖 尿 病 性 神 経 障 害 の 臨 床 研 究 を行 な う場 合 は原 則 と して この 病 型 を 用 い る の が 望 ま しい と さ れ て い. る5.ま. た,自 律 神 経 機 能 に は性 差 が存 在 す る事 が知 られ て い る こ とか ら6,男. 女 差 の 影 響 を 除 く た め,. 今 回 は 男 性 の み の検 討 と した.ま た,運 動 神 経 伝 導 速 度 の検 査 は支 配 筋 を 介 した電 位 で あ る た め,そ. の. 影 響 を少 な く し,よ り直 接 的 に神 経 機 能 を検 討 す る 目的 で 感 覚 神 経 伝 導 速 度 で検 討 した. 末 梢 神 経 伝 導 機 能 に お い て は,伝 導 速 度 は髄 鞘 を,振 幅 は軸 索 機 能 を よ り鋭 敏 に 反 映 して い る と い わ れ て い る2.こ. の末 梢 神 経 伝 導 速 度 に影 響 す る因子 と して 皮 膚 温 が 知 られ て お り,健 常 者 に お い て は正 の. 相 関 が あ る と さ れ る.DeJesusら7は. 皮 膚 温 とNCVよ. り も皮 膚 温 とNCVの. 対 数 に よ り正 の 相 関 が あ. る と報 告 して い る.糖 尿 病 で は冷 却 後 の皮 膚 温 の 回 復 が 悪 い こ と はす で に 知 られ て お り,そ に は示 して い な い が)皮 膚 温 とSCVの 除 後 のSCVは3群. 対 数 の 相関 を比 較 して み た が,3群. の た め(図. 間 に お いて 差 はな く,負 荷 解. と もに温 度 依 存 性 に 回復 す る もの と考 え られ た.し か し,皮 膚 温 とSAPに. は正 常 群,. 糖 尿 病 群 何 れ に お い て も相 関 を 認 め な か った.こ れ は皮 膚 温 以 外 の 因 子 に よ る変 動 も関 与 し て い る可 能 性 を示 唆 す る結 果 で あ った. ま た 負 荷 中 のSAPの がDM群. 振 幅 低下 率 がDM群. 何 れ に お い て も軽 度 で あ り,ま た 回復 過 程 で の 振 幅 の 増 大 率. で 健 常 群 に 比 べ 有 意 に低 下 して い た とい う特 徴 が み られ た.こ の 負 荷 中 の振 幅 低 下 率 が 軽 度 で あ. り,ま た 負 荷 中 のSCVの. 低 下 率 もDM+群. に お い て 軽 度 で あ っ た こ と は,1959年. SeneviratneとPeiris9,HorowitzとGinsberg-Fellner1°. 以 来,Steiness8,. な ど 多 くの報 告 が 示 す よ うに糖 尿 病 に お け る. 虚 血 抵 抗 性 を 示 す 結 果 と思 わ れ た.こ の虚 血 抵 抗 性 の機 序 は 明 らか で は な い が,Seneviratneら9・Bは, 正 常 で は虚 血 に よ り細 胞 内Kイ. オ ンが流 出 し ラ ン ビエ絞 輪 の周 辺 に蓄 積 す る.虚 血 を 開 放 す る とKイ. ンの再 吸 収 の 過 程 で 過 興 奮 が お こ る.糖 尿 病 で は このKイ. オ. オ ンの ラ ン ビ エ絞 輪 周 辺 へ の 蓄 積 が お こ り に. く く,そ の た め 過 興 奮 や 伝 導 ブ ロ ック が お こ りに くい と説 明 して い る.ま たLowら. は糖 尿 病 ラ ッ トの 尾. 神 経 で虚 血 時 の エ ネル ギ ー効 率 が 高 ま って い る こ とを指 摘 して お り12,慢 性 的 虚 血 状 態 が 糖 尿 病 に お け る 虚 血 抵 抗 性 に 影 響 して い る可 能 性 を 考 え て い る.今 回 のSAPの. 虚 血 抵 抗 性 の 機 序 が これ らの説 で 説 明 で. き る か は ま だ議 論 はあ るが,糖 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害 の早 期 で す で に 出 現 す る13ことは,糖 尿 病 性 末 梢 神 経.
(10) 障 害 の診 断 上 で も重 要 な 現 象 で あ る と考 え られ る. 次 に寒 冷 負 荷 後 の 回 復 過 程 で 見 出 され た正 常 例 で の寒 冷 負 荷 後 の 振 幅 が 負 荷 前 に 比 べ て 高 値 に な る現 象 は,高 橋 らが 正 中 神 経 の 二 重 刺 激 に よ る興 奮 回復 機 能 法 を 用 い て 糖 尿 病 神 経 障 害 の 虚 血 負 荷 反 応 を マ ン シ ェ ッ ト加 圧 法 に て検 討 し,負 荷 後 のSAPの え られ た.こ のSAPの. 過 興 奮 を報 告 した14のと同 様 の 現 象 を み て い る もの と考. 過 興 奮 の 生 理 機 序 に関 して は不 明 で はあ るが,末 梢 神 経 を電 気 的 に過 剰 刺 激 す る. と刺 激 後 反 応 性 に血 管 拡 張 を 起 こす 事 実 が 知 られ て い る1臥 これ はC線 維 が極 度 に刺 激 さ れ た際 に,軸 索 反 射 に よ って そ の遠 位 末 端 か らsubstanceP等. の物 質 が 放 出 され て血 管 拡 張 を 引 き起 こす た め と考 え ら. れ て い る1死 今 回 の検 討 結 果 は.寒 冷 の過 剰 刺 激 で も同 様 の刺 激 後 反 応 性 血 管 拡 張 が生 じ,皮 膚 血 流 の 増 加 の 結 果 と して 神 経 振 幅 の増 大 が生 じて い る可 能 性 も示 唆 され た.つ. ま り糖 尿 病 群 に お い て の 負 荷 後 の. 振 幅増 大 率 が軽 度 で あ っ た の は,こ の刺 激 後 の 反 応 性血 管 拡 張 が軽 微 な た め 皮 膚 血 流 の 増 加 が お こ らな か った た め と推 測 す る こ と もで き る. 一 般 に指 尖 部 に は交 感 神 経 性 の収 縮 性 線 維 の み が分 布 す る と い わ れ. ,局 所(特. に 手 指,足. 指)の. で お こ る皮 膚 血 管 反 応 は寒 冷 誘 発 血 管 拡 張 反 応(coldinducedvasodilatation;CIVD)と 象 を呈 す る17岨. 冷却. 呼 ば れ る現. これ は 局 所 を 冷 水 に っ け る と,そ の指 の 温 度 は血 流 量 と と もに急 速 に下 降 す る が 、 数 分. 後 に は皮 膚 温 は急 激 に上 昇 し,し ば ら く高 値 を保 った後 や が て 再 び下 降 す る.そ 象 が繰 り返 され る.こ の 現 象 の メ カ ニ ズ ム は完 全 に解 明 され て は い な い が,交. して 寒 冷 暴 露 中 こ の 現. 感 神 経 の 遮 断 で は抑 制 さ. れ ず,脊 髄 神 経 の切 断 で 抑 制 され る こ とか ら知 覚 神 経 線 維 の軸 索 反 射 で あ る と さ れ て い る蛋 町 今 回 の検 討 結 果 で は,寒 冷 負 荷 に よ る皮 膚 血 流 の抑 制 は健 常 群,DM一 み られ たCIVDが. 群 で 差 は なか った が,DM一. 欠 如 して い た.こ の こ とは糖 尿 病 で は初 期 の段 階 か ら軸 索 機 能(特. 群 で は健 常 群 に にC線. 維)の. 潜在. 的 な障 害 が 存 在 す る こ とが 考 え られ る.一 ・ 方,末 梢 神 経 障害 を 有 す る糖 尿 病 患 者 で の 皮 膚 血 流 量 の 低 下 はす で に 指 摘 され て お り,99mTc-MicrosphereAlbuminを で は交 感 神 経 異 常 に よ る と思 わ れ るshunt血 下2° が 推 測 さ れ て い る.今 回 の検 討 で もDM+群. 用 い た末 梢 血 流 分 布 の 検 討 で は糖 尿 病 患 者. 流 量 の 増 加 とstealphenomenonに. で は負 荷 前 よ り有 意 な血 流 量 の低 下 を認 め,ま. よ る抑 制 も負 荷 後 の増 大 も軽 度 で あ った.ま たFlynnら2'は,末 血 流 量 の 測 定 で正 常 に比 べAVshuntを. よ る有 効 血 流 量 の 低 た負 荷 に. 梢 神 経 障 害 を 有 す る糖 尿 病 患 者 で の皮 膚. 通 る血 流 が 有 意 に増 加 して い るが,毛 細 血 管 の 閉 塞 は み られ な. い と報 告 して い る.こ れ らの こ と よ り糖 尿 病 早 期 の段 階 か ら末 梢循 環 の 機 能 的 異 常 が 存 在 す る こ と が 示 唆 さ れ た. 糖 尿 病 性 神 経 障 害 の発 症 機 序 に関 して は ま だ不 明 な点 が多 い.現 在 は 代 謝 説 ・血 流 説 が お 互 い に密 接 に関 与 して 神 経 障 害 を発 症 させ る とす る考 え方 が支 配 的 で あ るが,LOWら22は. そ の発 症 機 序 を次 の よ う. に説 明 して い る.高 血 糖 が 毛 細 血 管 に ダ メ ー ジを与 え,虚 血 を 引 き起 こす.そ. の こ と が さ らに 毛 細 血 管. 異 常 を増 悪 させ 虚 血 も増 悪 させ る.こ の こ と を基 本 と して軸 索 流 の 障害 やNa+/KLATPase活 下 が お こ り神 経 障 害 を お こす.今 Lowら. 回 の 結 果 で は,糖 尿 病 の早 期 か らCIVDの. 性 の低. 消 失 が み ら れ た.こ. れは. の仮 説 が 示 す と お り,毛 細 血 管 の機 能 異 常 を反 映 して い る と考 え られ る.っ ま り糖 尿 病 初 期 に お. け る変 化 は毛 細 血 管 の機 能 異 常 で あ り,お そ ら くCIVD欠. 如 に よ り最 も鋭 敏 に 反 映 さ れ る.ま. た糖 尿 病. 初 期 に お け る神 経 障 害 は虚 血 抵 抗 性 お よ び反 応 性 増 大 の 減 弱 と して発 現 し,寒 冷 負 荷 に よ る神 経 活 動 電. 一8一.
(11) 位 の振 幅 の 変 化 率 の 減 少 と して反 映 され た.今 回 の 結 果 はLowら. の指 摘 の 通 り,糖 尿 病 に お け る虚 血 抵. 抗 性 に は慢 性 的 虚 血 が 影 響 して い る可 能 性 が 示 唆 され,糖 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害 の 発 病 機 序 に は末 梢 循 環 障 害 が深 く関 与 して い る と考 え られ た.. 謝. 辞 この 研 究 を 直 接 ご指 導 い た だ い た近 畿 大 学 神 経 内 科 高 橋 光 雄教 授,中. 村 雄 作 講 師,ま. た種 々の御 助言. を い た だ い た 木 原 幹 洋 講 師,研 究 に ご協 力 い ただ い た近 畿 大 学 神 経 内 科 医 局 員 の 先 生 方 に 深 謝 い た し ま す..
(12) 文 1.高. 献 橋 光 雄,南. Jasper. 2.. 口 利 美(1990)糖. RD (1987) Electrophysiologic. PK, Asbury Saunders,. AK, Winegrad. related. Low PA, Fracp Muscle. Report. Disorders,. of the Peripheral. Philadelphia,. De Jesus. of human. Steiness. I (1959). Seneviratne. KN, Peiris. sensory. nerve.. 10. Horowitz. W. B.. fructose,. 8 : 590-598 neuropathy.. mellitus.. Psychiat. 14. Takahashi. Res. Diabetes. nerve. 西 史 朗(1983)ペ. Clinical. Autonomic. of cold on nerve. 23 : 1182-1189. during. arrested. blood. flow to the. effect. of ischemia. on the excitability. of human. nerve conduction. in diabetes. 31 : 338-353. A (1973) Postischemic. paresthesia. in daibetes. conduction. failure. 36 : 288-295 JD, Brimijoin diabetic. peripheral. S (1985). : Ischemic. neuropathy.. Am J Physiol. nerve abnormalities. S, Nakamura. Y, Imaoka. to ischemia. in diabetic. Clin Practice. M, Nickander response. system,. and. 248 : E 457-462. in diabetes.. An animal. model. 9 (Suppl) : 30-38. Research. hyperemic. Neurology. in diabetes. N, Nimalasuria. in experimental. M, Nozaki. the peripheral. ;. 38 : 478-482. RL (1973) The effect. F (1974) Ischemia and sensory. Psychiat. (1974) Early. Metab. I, Barchi. OA (1968) The. K, Schmelzer. metabolism J. Trials. 29 : 695-704. J Neurosurg. Jakobsen. nervous. Clinical. 163: 195-205. KN, Senanayake. 12. Low PA, Ward. in Controlled. pp685 —700. perception. J Neurosurg. Neurology. 11. Seneviratne. energy. on the autonomic. Little Brown,. HS, Ginsberg-Fellner. mellitus.. 16.小. sorbitol,. of diabetic. Nerve Society, Ann Neurol. of aging. Vibratory. Med Scand. 15. Kihara. endoneurial. in the pathogenesis. slow and fast nerve fibers.. limb. Acta. Horm. Philadelphia,. Ann Neurol. Polyneuropathy. PV, Hausmanowa-Petrusewics. conduction. 13.. advances. (1995) Diabetic. Low PA (1993) The effect. 9.. Thomas. Nerve 10 : 121-128. Consensus. 8.. In : Dyck PJ,. Neuropathy,. nerve morphometry.. MD (1987) Recent. Nerve Society. 7.. D (eds) : Diabetic. LM (1980) Human diabetic. to sural. Peripheral. 6.. testing in diabetic neuropathy,. AI, Porte. WR, Hallcher. and myo-inositol. 5.. 床 脳 波7:472-476. pp162 —176. 3. Dyck PJ, Sherman. 4.. 尿 病 性 末 梢 神 経 障 害(1),臨. H, Kono N, Tarui patients. — an. electrophysiological. of. study.. 4 : 191-196. KK, Low PA (1991) The effect of aging and oxgen. S (1988) Resistance. free radicals. in rat sciatic. プ チ ド性 神 経 伝 達 物 質:SubstancePお. on endoneurial. nerve.. Brain. blood flow,. Res 562 : 1 — 5. よ び オ ピ オ イ ド ・ペ プ チ ド.医. 学 の歩. み127:556-565 17.. Lewis. T (1930). Observation. upon. the. reactions. of. the. vessels. of. the. human. skin. to cold..
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