VOL.39 S-3 PAPM/BP/solita T3(R)第I相 試 験 289 Panipenem/betamipronの 臨 床 第1相 試 験
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第3報
乳酸塩含有輸液―
中 島光 好 ・植 松 俊 彦 ・長 嶋
悟 ・稲 葉
宏 ・小 菅 和 仁 ・平 野 恵 子
浜松 医科大学薬理学教室*
田 島 政 三
三共株 式会社.医 薬開発 第二部
栗 原
厚 ・市 川 正 人 ・寺 尾 俊 雄 ・久 岡正 史
三共株式会社 ・第一生産 技術研究所
Panipenem/betamipron(PAPM/BP)を 乳 酸 塩 含 有 輸 液 に 溶 解 し,点 滴 投 与 した 時 の 薬 物 動 態 と耐 容 性 を検 討 す る 目的 で 健 康 成 人 男 子5名 を対 象 と し,1日2回,5日 間 連 続 投 与 を行 っ た。PAPM/BP 1000mg/1000mgを ソ リ タT3号 液(R)に溶 解 し,60分 点 滴 静 注 した 。 点 滴 終 了 時 のpanipenem(PAPM)お よ びbetamipron(BP)の 血 漿 中 濃 度 は,そ れ ぞ れ 40.6∼46.7μg/mlお よ び19.8∼22.3μg/ml,ま たPAPMお よ びBPの12時 間 尿 中 回 収 率 は,そ れ ぞ れ19.6∼25.5%お よ び87.3∼95.6%で あ っ た 。 β-ラ ク タ ム 環 が 開 裂 し た 代 謝 物R976-2が 約70%尿 中 に 回収 さ れ た 。PAPM,BPお よ びR976-2の 蓄 積 性 は 認 め られ な か っ た。 治 験 薬 に 起 因 す る と思 わ れ る副 作 用 は 認 め られ な か っ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 と し て 本 剤 に 起 因 す る と思 わ れ る変 動 を 認 め な か っ た 。Key words: Panipenem/betamipron, 第I相 試 験,体 内 動 態
Panipenem/betamipron (PAPM/BP) は 広 い 抗 菌 スペ ク トラ ム と強 い抗 菌 力 を有 す る カ ル バ ペ ネ ム 系 抗 生 物 質1)で あ り,既 に 健 常 人 を 対 象 と し た 第1相 試 験 が 行 わ れ て い る2)3)。PAPM/BPを500mg/500mgま た は 1000mg/1000mg生 理 食塩 水 に 溶 解 した,1日2回,5日 間 の連 続 投 与 試 験 で は 蓄 積 性 は 認 め ら れ ず,ま た 臨 床 上 問題 とな る副 作 用 が 認 め られ なか っ た こ とか ら,臨 床 第II相 試 験 さ らに 第III相試 験 が 開 始 され た 。 同 種 同 効 薬 の チ エ ナ ム(R)(imipenem/cilastatin (IPM/CS))が 乳 酸 塩 含 有 輸 液 との 配 合 を 禁 忌 と して い る こ とか ら, 本 剤 の 治 験 も同 様 の 処 置 を し た が,臨 床 の 場 で は 乳 酸 塩 含 有 輸 液(特 に 汎 用 さ れ て い る ソ リ タT3(R)号)が 使 用 され る場 合 が 多 く,治 験 担 当 医 師 か らの 強 い 要 望 が あ っ た ため,PAPM/BPの 乳 酸 塩 含 有 輸 液 に 溶 解 した 時 の 耐 容 性 と体 内動 態 を検 討 す る 目 的 で 本 試 験 を 実 施 した 。 I.材 料 と方 法 1.対 象 Table 1に 示 す よ う に 対 象 は 男 子5名 で 年 齢24歳 ∼39歳(平 均30 .4歳 〉,身 長170.0cm∼178.0cm(平 均 174.2cm),体 重57.3∼67.8kg(平 均62.4kg)で あ る。 被 験 者 は 治 験 に 先 立 ち 試 験 の 目的,内 容,治 験 薬 の 性 質 等 に つ い て 十 分 な 説 明 を受 け た 上 で,書 面 に よ る 同 意 を し た志 願 者 で あ る。 被 験 者 は い ず れ も投 薬 前 に 問 診,理 学 的 検 査,血 液 検 査,血 液 生 化 学 検 査,尿 検 査, 皮 内 反 応 テ ス トを受 け,治 験 担 当 医 師 に よ り対 象 と し て 適 格 で あ る と判 断 さ れ た。 試 験 期 間 は 平 成2年8月 ∼ 平 成2年9月 で あ り,丸 山病 院倫理 委 員会 の承 認 を 得 た 後 に 実 施 さ れ た 。 2.治 験 薬 お よ び 投 与 方 法
凍 結 乾 燥 製 剤pAPM/BP 1000点 滴 用(Lot no. ML752, panipenem (PAPM) 1000mg力 価,betami-pron (BP)1000mg含 有)の1バ イ ア ル を乳 酸 塩 含 有 輸 液,ソ リ タT3号(R)(清 水 製 薬)200mlボ トル に 溶 解 し, 60分 の 点 滴 静 注 を1日2回(12時 間 間 隔),5日 間(最 終 日1回)計9回 行 っ た 。 3.試 験 ス ケ ジ ュ ー ル お よ び検 査 項 目 Fig.1にPAPM/BPの 連 続 投 与 試 験 ス ケ ジ ュ ー ル を 示 した 。 ま た,Table 2に は 検 査 項 目 を示 し た 。早 朝,空 腹 時 に 投 与 直 前 の 検 査 を 行 い,治 験 担 当 医 師 に
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Table 1. Background of characteristics and allocation of 5 healthy male volunteers in a multiple-dose study on panipenem/betamipron
よ り本 治 験 に 適 格 と判 定 され た 被 験 者 に 投 薬 され た 。 安 全 性 の 確 認 の 検 査 は 投 与 中毎 早 朝,投 与 終 了1日 目 お よ び 追 跡 検 査 と して7日 目 に行 っ た 。 4.血 液 お よ び 尿 検 体 の 採 取 と薬 剤 濃 度 の 測 定 薬 剤 投 与 中 お よ び投 与 後 に 肘 静 脈 よ り採 血 し,速 や か に冷 却 下 で 遠 心 分 離 して 血 漿 を得 た 。 尿 は尿 量 を計 測 後,一 部 を採 取 し た 。血 漿 お よ び 尿 検 体 はFig.1に 示 す 時 間 に 採 取 し,検 体 中 の 薬 剤 を安 定 化 す る た め に 1M3-(N-morpholino)-propanesulfonic acid(pH 7.0)を 等 量 加 え,直 ちに 一80℃ で凍 結 し測 定 ま で保 存 し た。 PAPMの 測 定 は 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (HPLC)法4)お よ びbioassay法5)に よ り行 っ た 。BPは HPLC法4)を,ま たPAPMの 主 代 謝 物 で あ るR976-2 の 測 定 は カ ラ ム ス イ ッ チ ン グ 法 に よ るHPLC法4)を 用 い て 行 っ た 。 な お,PAPMのHPLC法 とbioassay 法 に よ る測 定 値 は 良 好 な相 関 性 を 示 した の で,デ ー タ の ま と め は 主 と し てHPLC法 の 値 を 使 用 し た。 PAPMのHPLC法 に よ る 測 定 限 界 は,血 漿0.3μg/ m1,尿1.0μg/m1,BPの そ れ ら は0.2μg/m1,0.5μg/m1 Day 1
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Fig. 1. Continued. Schedule of single-dose study on panipenem/betamipron
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Table 2. Clinical laboratory tests
1) Signs and symptoms
2) Physical examination: blood pressure, pulse rate, body temperature, respiratory rate, ECG 3) Laboratory tests
a) Hematology: RBC, hemoglobin, hematocrit, WBC and differential counts, platelets, reticulocytes, MCV, MCH, MCHC, PT, APTT, fibrinogen
b) Blood chemistry : GOT, GPT, AL-P, LDH, LAP, y-GTP, CK, amylase, T-protein, albumin, A/G, BUN, creatinine, UA, Na, K, CI, Ca, P, Mg, glucose, T-chol, triglyceride, T-bil, D-bil, CRP, Coombs' test
c) Urinalysis : pH, protein, glucose, urobilinogen, blood, ketones, specific gravity, sediment d) Others: NAG, fl2-microglobulin, creatinine clearance, skin test
で あ る。
5.薬 動 力 学 的 解 析
BP,PAPMに つ い て,血 漿 中 濃 度 を 非 線 形 最 小2乗 プ ロ グ ラ ムMULTI6)を 用 い てtwo compartment open modelに あ て は め,A,B,α,β の 各 ハ イ ブ リ
ッ ド定 数 定 常 状 態 分 布 容 積(Vdss),消 失 相 半 減 期(t1/2 β)を 算 出 し た 。 ま た,モ デ ル 非 依 存 的 解 析 法 に よ り, 血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 値(AUC),全 身 血 漿 ク リア ラ ン ス,腎 ク リア ラ ン ス を算 出 した 。 II.成 績 1.PAPMの 血 漿 中 濃 度 お よ び 尿 中 排 泄 PAPM/BPを ソ リ タT3号 に 溶 解 し,点 滴 静 注 (1000mg/1000mg/60min,9回)し た 時 のPAPMの 血 漿 中 濃 度 をTable3,4,尿 中 排 泄 をTable5,6に 示 し た 。 各 回 投 与 終 了 時 に お け るPAPMの 血 漿 中 濃 度 は5 例 平 均 で40-58∼46.66μg/m1の 値 を 示 し,各 回 投 与 で 多少 の バ ラ ツ キ は 見 ら れ る も の の,類 似 し た値 で あ っ た 。 ま た,投 与1回 目 と9回 目の 平 均 血 漿 中濃 度 推 移 は,投 与 終 了 後 速 や か に 減 少 し,投 与 開 始5時 間後 で も1.2μg/mlを 示 し,7時 間 後 に は 検 出 限 界 以 下 とな っ た 。 一 方,投 与 開 始 か ら12時 間 ま で の 平 均 累 積 尿 中排 泄 率 は 各 投 与 回 に お い て,19.6∼25.5%の 値 を示 した。 い ず れ の 投 与 回 に お い て も 尿 中 へ 排 泄 さ れ たPAPM の ほ ぼ80%以 上 が 投 与 後2時 間 以 内 に 排 泄 され て お り, 4時 間 ま で に 排 泄 は ほ とん ど終 了 し,8∼12時 間 の尿 中 排 泄 率 は 約0.1%と 低 い 値 を示 し た 。 以 上 の 血 漿 中 濃 度 お よび 尿 中排 泄 推 移 の 結 果 か ら,
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PAPM/BP/solitaT3(R)第I相 試 験
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Table 4. Plasma peak levels of panipenem after each administration of panipenem/betamipron (Study no. VI)
N.T.: Not tested PAPMは 投 与 後12時 間 ま で に,そ の ほ とん どが 体 内 よ り消 失 し,連 続9回 投 与 に お い て も体 内 動 態 の 変 動 は 認 め られ ず,PAPMの 体 内 蓄 積 性 は な い こ とが 確 認 さ れ た。 2.R976-2の 血 漿 中 濃 度 お よ び 尿 中排 泄 R976-2の 血 漿 中 濃 度 をTable7,尿 中 排 泄 をTable 8,9に 示 した 。R976-2は 投 与 開 始 後1時 間 あ る い は1.5 時 間 で 最 高 血 漿 中 濃 度 を示 し,そ れ ら は そ れ ぞ れ6.94 μg/ml,6.72μg/m1で あ っ た 。投 与1回 目 と9回 目の 平 均 血 漿 中濃 度 推 移 は,投 与 終 了 後 緩 や か に 減 少 し,投 与 開 始 後3時 間 で は と もに 約4μ9/ml,5時 間 で は そ れ ぞれ2.16μ9/ml,1.75μ9/m1と ほ ぼ 同 様 な 推 移 と な っ た 。 一 方,投 与 後12時 間 ま で の 平 均 累 積 尿 中 排 泄率 は 各 投 与 回 に お い て,63。2∼79.8%の 値 を 示 した 。 投 与 1回 目 と9回 目の 尿 中排 泄 推 移 か ら,R976-2の 排 泄 は 8時 間 ま で に ほ とん ど終 了 し,8∼12時 間 の 尿 中 排 泄 率 は2%以 下 と低 い こ とが 認 め られ た(Table6)。 以上 の 血 漿 中 濃 度 お よ び尿 中排 泄 推 移 の 結 果 か ら, R976-2は 投 与 後12時 間 ま で に そ の ほ と ん ど が 体 内 よ り消 失 し,連 続9回 投 与 に お い て も体 内動 態 の 変 動 は 認め られ ず,R976-2の 体 内蓄 積 性 は な い こ とが 確 認 さ れ た。ま た,PAPMとR976-2の 尿 中排 泄 率 を 加 算 す る と約90%の 回収 率 と な る こ とか ら,PAPMの 生 体 内 で の代 謝 は ほ と ん どR976-2へ 変 換 す る もの と 考 え ら れ る。 3.BPの 血 漿 中 濃 度 お よ び 尿 中 排 泄 BPの 血 漿 中 濃 度 をTable10,11,尿 中 排 泄 を Table12,13に 示 し た 。 各 投 与 終 了 時 に お け るBPの 血 漿 中 濃 度 は5例 平 均 で19.83∼22.33μ9/mlの 値 を示 し,各 回 投 与 で ほ ぼ 同 等 の 値 で あ っ た 。 ま た,投 与1 回 目 と9回 目 の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移 は,投 与 終 了 後 速 や か に 減 少 し,投 与 開 始 後5時 間 で と もに0.1μ9/mlを 示 し,7時 間 に は 検 出 限 界 以 下 と な り,血 漿 中 濃 度 推 移 は ほ ぼ 同 等 で あ っ た 。 一 方,投 与 後12時 間 ま で の 平 均 累 積 尿 中排 泄 率 は 各 投 与 時 に お い て,87.3∼95.6% とほ ぼ 同 等 の 値 を示 し た。 い ず れ の 投 与 回 に お い て も 尿 中 へ 排 泄 され たBPの ほ ぼ85%以 上 が 投 与 後2時 間 以 内 に排 泄 され て お り,4時 間 ま で に 排 泄 は ほ とん ど 終 了 し,8∼12時 間 の 尿 中 排 泄 率 は 約0.1%と 低 い 値 を 示 し た。 以 上 の 血 漿 中 濃 度 お よ び 尿 中 排 泄 推 移 の 結 果 か ら, BPは 投 与 後12時 間 ま で に そ の ほ とん どが 体 内 よ り消 失 し,連 続9回 投 与 に お い て も体 内 動 態 の 変 動 は 認 め ら れ ず,BPの 体 内 蓄 積 性 は な い こ とが 確 認 さ れ た 。 4.PAPM,BPの 連 続 投 与 時 の シ ミュ レ ー シ ョ ン PAPMお よ びBPに つ い て,1回 目投 与 時 の 血 漿 中 濃 度 の 実 測 値 をtwo compartment open modelに あ て は め て,A,B,α お よ び β の 各 ハ イ ブ リ ッ ド定 数 を求 め,連 続 投 与 時 の シ ミュ レー シ ョン カー ブ を作 成 し,Fig.2,3に 示 し た。 な お,実 測 値 も同 図 に プ ロ ッ トし た。 図 か ら 明 ら か な よ う に 投 与2回 目以 降 の 実 測 値 は シ ミュ レー シ ョン 値 と良 く一 致 して い る こ とか ら, PAPM/BPを 乳 酸 塩 含 有 輸 液 に 溶 解 し9回 連 続 投 与 して もPAPMお よ びBPの 薬 物 体 内 動 態 は 変 化 し な い こ と が 認 め ら れ た。PAPM/BP投 与 時 の 薬 物 速 度 論 パ ラ メ ー タ をTable14∼16に 示 した 。 5.耐 容 性 1)臨 床 症 状 本 治 験 中 に 自覚 症 状 を 訴 え た もの は1例 も な か っ た 。 ま た,異 常 な 他 覚 所 見 もみ ら れ な か っ た 。 2)理 学 検 査 血 圧,脈 拍,体 重,呼 吸 数,心 電 図 す べ て の 試 験 で 異 常 な 変 動 は み られ な か っ た 。
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Table 7. Plasma concentration of R976-2 during multiple-dosing of panipenem/betamipron (Study no. VI)
3)臨 床 検 査 本 治 験 薬 に 起 因 す る と思 わ れ る臨 床 検 査 値 の 変 動 (Table17)は み ら れ なか っ た 。 被 験 者No.42で 白 血球 の 減 少(4500/mm3→2900/mm3)が み られ た が,投 与 前 よ り低 め で あ り 自然 変 動 の 範 囲 と考 え られ,本 剤 と の 関 連 性 は な い と思 わ れ る。 追 跡 検 査 で は 投 与 終 了4日 目 に は4100/mm3,7日 目 で は3200/mm3と の 変 動 を示 した 。 血 液 生 化 学 検 査 で はCKの 一 過 性 の 上 昇 が 運 動(水 泳, テ ニ ス)後 に 被 験 者No.42(65→1751U/1)とNo.45(65 →1321U/1)に 認 め られ た 。 そ の 他 の 血 液 生 化 学 検 査 値 ・尿 検 査 値 は い ず れ の 試 験 で も,異 常 な 変 動 は 認 め られ な か っ た 。 III.考 察 乳 酸 塩 含 有 輸 液 ソ リ タT3号 に 溶 解 し たPAPM/ BPの1回 目 と9回 目の 投 与 に つ い て,PAPM,BPお よ びR976-2の 薬 物 速 度 論 パ ラ メ ー タ ー をTable 14∼16に 示 した 。PAPMの1回 目投 与 時 の 分 布 容 積, 半 減 期,AUC,尿 中 排 泄 率,血 漿 ク リア ラ ン ス お よ び 腎 ク リア ラ ン ス はTable14に 示 し た よ うに,そ れ ぞ れ 16.761/body,0.99hr,65.38μg・hr/m1,23.1%,4.17 ml/min/kgお よ び0.97m1/min/kgと 算 出 さ れ,こ れ ら の 値 は9回 目投 与 時 の 値 と ほ ほ伺 等 で あ っ た 。 既 報3) の 生 理 食塩 水 に 溶 解 し て 投 与 し た 時 の値 と も ほ ぼ 同 等 で あ っ た 。BP(Table15)の1回 目投 与 時 の 分 布 容 積,半 減 期,AUC,尿 中排 泄 率,血 漿 ク リア ラ ン ス お よ び 腎 ク リア ラ ン ス は そ れ ぞ れ22.801/body,0.81 hr,28.84μ9・hr/ml,88.5%,9.55ml/min/kg,8.44 m1/min/kgと 算 出 され,こ れ らの 値 は9回 目投 与 時 の 値,ま た 既 報3)の 生 理 食 塩 水 に 溶 解 し て 投 与 し た 時 の 値 とほ ぼ 同 等 で あ っ た 。従 っ て,PAPM,BPの 薬 物動 態 は 投 与 時 に 生 理 食 塩 液 で 溶 解 して も,乳 酸 塩 含 有輸 液 で 溶 解 して も ほ ぼ 同 等 で あ る こ とが 認 め られ た 。1 回 目 投 与 時 のR976-2(Table16)のAUCは2728 μ9・hr/m1とPAPMの 約40%の 値 で あ り,Cm。 、は6.94 μ9/mlとPAPM最 高 血 漿 中 濃 度 の 約1/6の 値,半 減期 は2.02hrとPAPMの 約2倍 の値 を 示 し,そ れ らは9 回 目投 与 時 の パ ラ メー タ値 とほ ぼ 同 等 で あ る こ とが 認 め られ たo以 上 の こ と か ら,PAPM/BPの 薬 物 体 内 動 態 は,治 験 薬 を乳 酸 塩 含 有 輸 液 で 溶 解 して も生 理 食塩 水 で 溶 解 して も ほ ぼ 同 様 で あ る こ とが 示 唆 さ れ た 。 副 作 用 は 認 め られ な か っ た。Imipenem(IPM)は 第 1相 試 験 の 中 で ソ リ タT3号 で 溶解 した 時,副 作 用 が 発 現 した と報 告 ηされ て い る。 ま た,チ エ ナ ム は 乳 酸 塩 と配 合 禁 忌 と され て い る。 本 試 験 で は 朝 の 投 薬 前 に 毎 回 臨 床 検 査 を行 い 慎 重 に 投 薬 を続 け た が,IPMで み ら れ た よ うなGOT,GPTの 上 昇7)は 認 め られ ず,尿 検 査 の β2-micro910bulin,ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ン ス お よ び 他 の 臨 床 検 査 値 に お い て もPAPM/BPは 臨 床 上 問 題 と な る検 査 値 異 常 を認 め な か っ た 。
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Table 10. Plasma concentration of betamipron during multiple-dosing of panipenem/betamipron (Study no. VI)
Table 11. Plasma peak levels of betamipron after each administration of panipenem/betamipron (Study no. VI)
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Plasma concentration and predicted value from the data of 1-st administration
Plasma concentration and predicted value from the data of 1-st administration
Fig. 3. Simulation curve of betamipron plasma concentration after 1000mg/1000mg panipenem/ betamipron infusion on first administration
Fig. 2. Simulation curve of panipenem plasma concentration after 1000mg/1000mg panipenem/ betamipron infusion on first administration
Table 14. Pharmacokinetic parameters of panipenem after multiple-dose of panipenem/betamipron (Study no. VI)
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Table 15. Pharmacokinetic parameters of betamipron after multiple-dose of panipenem/betamipron (Study no. VI)
Table 16. Pharmacokinetic parameters of R976-2 after multiple-dose of panipenem/betamipron
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VOL.39 S-3 PAPM/BP/solita T3(R)第1相 試 験 309 文 献 1) 宇 津 井 幸 男, 他: Penipenem/betamipronに 関 す る 細 菌 学 的 評 価 (第1報) In vitro抗 菌 作 用 。Chemo-therapy 39 (S-3): 83∼101, 1991 2) 中 島 光 好, 植 松 俊 彦, 金 丸 光 隆, 田 島 政 三, 長 沼 英 夫, 久 岡 正 史, 川 原 幸 則, 高 萩 英 邦: Pempenem/ betamipronの 臨 床 第1相 試 験-第1報 単 回 投 与 試 験-。Chemotherapy, 39 (S-3): 242∼264, 1991 3) 中 島 光 好, 植 松 俊 彦, 金 丸 光 隆, 田 島 政 三, 長 沼 英 夫, 久 岡 正 史, 川 原 幸 則: Penipenem/betamipron の 臨 床 第I相 試 験-第2報 連 続 投 与 試 験-. Chemotherapy 39 (S-3), 265∼288, 1991 4) 久 岡 正 史, 長 沼 英 夫, 山 崎 泰 志, 高 萩 英 邦, 川 原 幸 則: Penipenem/betamipronの 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (HPLC) に よ る体 液 内 濃 度 測 定 法 に 関 す る 検 討 。Chemotherapy 39 (S-3): 197∼205, 1991 5) 久 岡 正 史, 市 川 正 人, 寺 尾 俊 雄: Penipenemの bioassay法 に よ る 体 液 内 濃 度 測 定 法 に 関 す る 検 討 。 Chemotherapy 39 (S-3): 190∼196, 1991 6) 山 岡 清, 谷 川 原 祐 介: マ イ コ ン に よ る薬 物 速 度 論 入 門, 南 山 堂, 東 京, 1983 7) 中 川 圭 一, 小 山 優, 早 瀬 清, 今 朝 洞 忠 孝: Imipenem (MK-0787), Cilastatin sodium (MK-0891), MK-0787/MK-0791臨 床 第I相 試 験 。 Chemotherapy 33 (S-4): 357∼378, 1985
PHASE I STUDY OF PANIPENEM/BETAMIPRON
III
―DISSOLVED IN SOLITAT3 (R)―
Mitsuyoshi
Nakashime,
Toshihiko
Uematsul),
Satoru Nagashima1),
Hiroshi Inaba1), Kazuhiro
Kosuge1), Keiko Hirano1), Masazo
Tajima2),
Atsushi Kurihara3), Masato
Ichikawa3),
Toshio Terae
and Masafumi
Hisaoka3)
1)
Department
of Pharmacology,
Hamamatsu University, School of Medicine
3600 Handa-cho, Hamamatsu
431-31, Japan
2)New Drug Development Department , Sankyo Co., Ltd.
3)Product Development Laboratories
, Sankyo Co., Ltd.
Panipenem/betamipron (PAPM/BP) has a broader spectrum and greater potency as well as Tienam (R). The safety and tolerability of 1000mg/1000mg PAPM/BP dissolved in SolitaT3(R) given every 12 hours for 5 days were evaluated in 5 healthy male volunteers. No side effects related to the drug were observed. The maximum plasma level of panipenem was observed at the end of the infusion and its level was 41.14•}6.95,ug/ml. Urinary recovery during first 12 hours was 23.1•} 6.5% as unchanged.
