Microsoft Word - コンセプトシート高齢者.doc

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高齢者未治療進行期diffuse large B-cell lymphoma

に対するR-THP-COP療法とR-CHOP療法の

臨床第Ⅱ・Ⅲ相無作為比較研究計画書（標準用量設定）

Version 1.0

研究代表者：岐阜大学第一内科

森脇久隆

鶴見寿

Version1.0作成

：

2006年5月30日

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研究実施計画書の要約１研究課題名

60 歳以上の未治療進行期（臨床病期（ Ann Arbor 分類）Ⅱ ， Ⅲ ， Ⅳ ） diffuse large B-cell lymphomaに対するR-THP-COP ( Rituximab, THP, CPA, VCR, PSL )療法とR-CHOPの臨床第Ⅱ・Ⅲ相無作為比較研究。

＜フローチャート＞

IC (informed consent)

Registration Randomize

Rituximab 375mg/m2,IV on day1 Cyclophosphamide 750mg/m2,IV on day3

Pirarubicin 50mg/m2,IV on day3 Vincristine 1.4mg/m2,IV on day3 Predonisolone 100mg/body,PO on days3-7 Lenograstim 2μg/kg，SC on days9-14

CR

（

Ⅰ群： R-THP-COP療法： 3週間を１ｻｲｸﾙとして4-8ｻｲｸﾙ施行（

PR, NC

（

PD

（

R-THP-COPorR-CHOP 3,4ｻｲｸﾙ目施行 R-THP-COPorR-CHOP CR導入まで継続

Study Off

2サイクル終了後、効果判定, PR,NC例は4サイクル終了後に再度効果判定 6ｻｲｸﾙ目終了時点も同様とする

高齢者未治療進行期diffuse large B-cell lymphoma（60歳以上）臨床病期（Ann Arbor分類）Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ

Rituximab 375mg/m2,IV on day1 Cyclophosphamide 750mg/m2,IV on day3 Doxorubicin 50mg/m2,IV on day3 Vincristine 1.4mg/m2,IV on day3 Predonisolone 100mg/body,PO on days3-7 Lenograstim 2μg/kg，SC on days9-14 Ⅱ群： R-CHOP療法： 3週間を１ｻｲｸﾙとして4-8ｻｲｸﾙ施行（

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２研究の目的

60歳以上の未治療進行期diffuse large B-cell lymphoma患者をR-THP-COP ( Rituximab, THP, CPA, VCR, PSL )療法とR-CHOP療法の2群にランダマイズし、R-THP-COP療法による効果・安全性を比較検討することを目的とする。プライマリーエンドポイントを完全寛解率とし、セカンダリーエンドポ

イントは奏効率、生存期間、安全性とする。なお、症例の割付は以下の年齢層別（①60～69歳群

②70～79歳群 ③80歳以上）で3層群に分け、それぞれに均一に２群比較できるよう割り付ける。

３研究対象集団

重篤な合併症を伴わない60歳以上のCD20陽性の未治療進行期diffuse large B-cell lymphoma症例。

（臨床病期（Ann Arbor分類）Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）４研究デザイン 4.１ R-THP-COP療法とR-CHOP療法の無作為化比較研究 Ⅰ群：下記のregimenを3週間を1サイクルとし6-8サイクル施行する。 Ⅱ群：下記のregimenを3週間を1サイクルとし6-8サイクル施行する。参考）G-CSF製剤使用法レノグラスチム（ノイトロジン）通常、レノグラスチム2μｇ／ｋｇを1日1回皮下投与する。出血傾向などにより皮下投与が困難な場合はレノグラスチム5μｇ／ｋｇを1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）する。 Day １２３４５６７８９ Rituximab 375mg/m2,IV ↓

Cyclophosphamide (CPA) 750mg/m2,IV ↓ Pirarubicin (THP) 50mg/m2,IV ↓ Vincristine (VCR) 1.4mg/m2,IV ↓ Predonisolone (PSL) 100mg/body,PO ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Lenograstim(G-CSF) 2μg/ kg,SC →→ Day １２３４５６７８９ Rituximab 375mg/m2,IV ↓

Cyclophosphamide (CPA) 750mg/m2,IV ↓ Doxorubicin (ADM) 50mg/m2,IV ↓ Vincristine (VCR) 1.4mg/m2,IV ↓ Predonisolone (PSL) 100mg/body,PO ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Lenograstim(G-CSF) 2μg/ kg,SC →→

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（添付文書より抜粋）５評価項目５.１主要評価項目完全寛解率（CR + CRu）５.２副次的評価項目１）奏効率（CR+CRu+PR）２）安全性（Grade別副作用発現例数、発現頻度及びGrade3以上の副作用発現頻度）３）生存期間（全生存期間、生存期間中央値、2年生存率、5年生存率など）登録日を起算日として、あらゆる原因による「死亡」をイベントとする生存期間４）無増悪生存期間(TTP) 無増悪生存期間：PRからの再燃、CRからの再発、理由を問わない死亡までの期間６目標被験者数一群を35例とし、合計70例を目標とする。【設定根拠】閾値完全寛解率60%、期待完全寛解率80%と仮定し、片側α=0.05、β=0.20の条件下でSimon法の optimal designにより必要症例数を算出すると中間段階11例、最終段階31例となる。最終段階の例に脱落例を10%見込み最終的な目標症例数は35例とした。もし、中間段階11例登録した時点で完全寛解例が6例未満であれば完全寛解率は60％以下である可能性が高いので登録を中止する。完全寛解率が6例以上であれば予定通り臨床研究を継続する。尚、閾値完全寛解率 60% 及び期待完全寛解率 80% に関しては、高齢者の Diffuse Large B-Cell

Lymphomaを対象に実施されたCHOP療法とR-CHOP療法の無作為比較研究14)_{における完全寛解率がそれ} ぞれ63%と75%であったことから設定した。７研究実施期間 2006年 7月～ 2008年 6月８評価基準８.１抗腫瘍効果抗腫瘍効果は、「NHLの国際ワ－クショップ判定基準」を元にしたJCOGリンパ腫瘍グル－プによる「非ホジキンリンパ腫に対する腫瘍縮小効果判定基準」に従い、完全寛解、部分寛解、再発を確認する。８.２安全性

安全性は、 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 ～日本語訳(2003

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目次 1.研究実施体制 ... 6 1.1 研究代表医師 ... 6 1.2 施設代表医師 ... 6 1.3 事務局・登録センター ... 6 2.経緯（背景情報） ... 7 3.研究の目的 ... 9 3.1 研究の目的 ... 9 3.2 研究の種類 ... 10 4.対象 ... 10 4.1 研究対象集団 ... 10 4.2 選択基準 ... 10 4.3 除外基準 ... 11 5.被験者の同意に関する事項 ... 12 5.1 同意文書（同意説明文書及び同意文書） ... 12 5.2 同意取得の時期と方法 ... 12 5.3 同意文書の改訂 ... 12 5.4 説明内容 ... 13 5.5 同意に関する留意事項 ... 13 6.被験者の登録 ... 13 6.1 登録方式 ... 13 6.2 被験者の登録までの手順 ... 13 7.研究薬 ... 15 7.1 研究薬リツキサン ... 15 7.2 研究薬テラルビシン ... 15 7.2 研究薬アドリアシン ... 15 7.4 研究薬エンドキサン ... 16 7.5 研究薬オンコビン ... 16 7.6 研究薬プレドニン ... 17 8.研究の計画 ... 17 8.1 研究デザイン ... 17 8.2 評価項目 ... 17 8.3 治療計画 ... 18 8.4 投与周期及び投与量の変更 ... 20 8.5 投与の中止 ... 20 8.6 後治療 ... 20 8.7 併用療法 ... 21

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8.8 相互作用 ... 22 8.9 研究期間 ... 26 8.10 目標症例数 ... 26 9.観察・検査・調査項目及び時期 ... 27 9.1 観察・検査・調査項目及び時期 ... 27 9.2 評価 ... 30 10.被験者の安全性の確保について ... 33 10.1 有害事象 ... 33 10.2 重篤な有害事象 ... 33 10.3 予想される副作用 ... 33 10.4 個々の被験者の中止基準と手順 ... 34 11．統計解析 ... 34 11.1 目標症例数 ... 34 11.2 被験者の取扱い ... 35 11.3 解析対象集団 ... 36 11.4 解析方法 ... 36 12．研究実施計画書の改訂、逸脱・変更 ... 37 12.1 研究実施計画書の改訂 ... 37 12.2 研究実施計画書の逸脱・変更 ... 37 13．研究の終了又は中止・中断 ... 37 13.1 施設代表医師又は研究分担医師による中止・中断 ... 37 13.2 研究審査委員会による中止・中断 ... 37 13.3 研究の終了 ... 37 14．症例報告書の作成及び原データ ... 37 14.1 症例報告書の作成 ... 38 14.2 原データの特定 ... 38 15．研究の倫理的配慮 ... 38 15.1 研究審査委員会（IRB）又は倫理委員会 ... 38 15.2 被験者の人権保護 ... 38 16．記録等の保存 ... 39 16.1 施設代表医師 ... 39 17．引用文献 ... 40

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１研究実施体制１.１研究代表医師研究代表者：森脇久隆、鶴見寿（岐阜大学第一内科）１.２施設代表医師１）岐阜大学第一内科鶴見寿２）木曽川市民病院内科原武志３）岐阜市民病院内科高橋健４）岐阜赤十字病院内科澤田道夫１.３事務局・登録センター職務： ①登録適合性確認票をもとに選択基準の適合、除外基準の抵触の確認を実施し、被験者の登録を行う。 ②施設代表医師又は研究分担医師へ登録した被験者の登録番号の通知を行う。〒 501-1194 岐阜市柳戸1－1 岐阜大学第一内科鶴見寿 TEL：058-230-6308 FAX：058-230-6310

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２経緯（背景情報）

2-1 diffuse large B-cell lymphomaの治療

diffuse large B-cell lymphomaをはじめとするAnn ArborⅡ～Ⅳ期の進行期aggressive lymphomaの

治療は、1976年より始まった第一世代多剤併用療法であるCHOP1)_{療法から、中等量ないし大量の}

methotrexate;MTX、etoposide;VP-16、procarbazine;PCZ、vindesine;VDS、Ara-Cなどを加えた第二世代多剤併用療法、投与間隔を短くしてrelative dose intensity(RDI)を高めた第三世代多剤併用

療法へと移ってきた2)_{。報告時の長期生存率はCHOPで約30%であったが、第二世代では約50%、第三}

世代では約65%と治療成績の向上が示唆された。

その後、米国の SWOG,ECOG 、 Australia/New Zealand Lymphoma Group 、 Nordic Lymphoma Study Group 、 British National Lymphoma Investigation(BNLI) などにより、第一世代の CHOP （CPA,ADM,VCR,PDN）療法と第二/第三世代の多剤併用化学療法の治療効果を比較する大規模な無作為比較研究(phaseⅢ study)が施行されたが、3年生存率は50%程度で、CHOP療法を凌駕するものは無

く3-7)_{、毒性やcost等を考慮するとCHOP療法が最も優れた標準的治療である。}

さらに近年になり、G-CSFが広く日常臨床で使用されるようになり、CHOP療法のrelative dose intensityの増強が可能となった。JCOG（Japan Clinical Oncology Group）ではstandard CHOP療法と比較すべきdose intensified CHOP療法を選択するために、未治療中高悪性度のnon-Hodgkin’s Lymphoma で IPI の intermediate-high/high risk 症例を対象に、 standard CHOP を 2 週ごとに行う biweekly CHOP療法とCPAとADMを増量したdose escalated CHOP療法のランダム化第Ⅱ相研究を行っ

た8)_{。その結果biweekly
CHOP療法の方が奏効率・3年無病生存率ともにdose
escalated
CHOP療法を}

上回り、毒性も少ないことが示された。Biweekly CHOP療法はその後、JCOGでstandard CHOP療法と

の第Ⅲ相比較研究を実施されたが、その優位性は認められなかった9)_{。しかしながら、ドイツのグ}

ループからは、biweekly CHOP療法の治療成績がstandard CHOP療法のそれを上回るという報告もされており、CHOP療法1サイクルの至適期間については結論が出ているとは言えない。

2-2 高齢者diffuse large B-cell lymphomaの治療

高齢者aggressive Lymphomaの治療については、EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer ） Lymphoma Group が高齢者 regimen として考案した VMP （ VP-16,MIT,prednimustine）とstandard CHOP療法の無作為比較研究を実施して、standard CHOP療

法が優れていることを確認している10)。70歳以上のⅡ～Ⅳ期のaggressive lymphoma130例を対象にそれぞれ3週間隔で6サイクルの研究を実施し、奏効率でVMP群50%、CHOP群77%（p=0.01）、完全寛解率はVMP群27%、CHOP群45%（p=0.06）、2年無病生存率はVMP群25%、CHOP群47% （p=0.02）、2年生存率はVMP群30%、CHOP群65%（p=0.04）であった。副作用の面では胃腸障害、脱毛、神経障害はCHOP群で多かったが、血液毒性による感染症死はVMP群で3例あったのに対し、CHOP群では1例であった。また心毒性については有意差は無いもののCHOP群で多く観察さ

れた。また、MainwaringらはBNLI（British National Lymphoma Investigation）で、60歳以上のHighly Aggressive Lymphoma516例に対してPmitCEBO（PDN,MIT,CPA,VP-16,BLM,VCR）

とPAdriaCEBO（PDN,ADM,CPA,VP-16,BLM,VCR）の無作為比較研究を行い、奏効率、完全寛

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aAggressivelLymphomaに対してはCHOP療法を基本としてdoxisorubicinと同等の効果を有し、よ

り毒性の弱いanthracyclin系薬剤を用いることにより、有用性を向上させうることが期待される。

2-3 抗 CD20 モノクローナル抗体療法Rituximabを用いたdiffuse large B-cell lymphoma の治療近年CD20抗原陽性のB細胞性リンパ腫に対してはマウス-ヒトキメラ型抗CD20モノクロナール抗体 Rituximabが認可されてから治療法が再検討されている。RituximabはヒトBリンパ球表面に存在する分化抗原CD20を認識するmonoclonal antibodyであり、CD20認識部位(可変部領域)がマウス由来、それ以外の部分(定常部領域)がヒト由来のchimeric anti-bodyである。CD20はPro-B細胞、形質細胞を除く殆ど全てのBリンパ球の表面に存在するため、CD20陽性のmalignant lymphomaやleukemia に効果が期待されている。

化学療法とRituximabの併用については、未治療のCD20陽性diffuse large B-cell lymphomaを対象

にCHOP+Rituximab（以下R-CHOP）併用療法のPhaseⅡ studyが実施されている12)。diffuse

large B-cell lymphomaを中心とする未治療の aggressive Lymphoma33例を対象に 3週間隔で CHOP-R療法を施行したところ、奏効率94%(CR:61%,PR:33%)であり、26ヶ月の中間観察期間では

奏効期間中央値及び無増悪期間中央値に達していなかった。また、その後平均観察期間62ヶ月の時

点でも生存率88%、無増悪生存率80%という良好な治療成績が報告されている13)。

2-4 Rituximabを用いた高齢者 diffuse large B-cell lymphomaの治療

Rituximabを用いた治療法としては高齢者diffuse large B-cell lymphomaに対して、CHOP療法単独とR-CHOP 療法の無作為比較研究が報告されている14)。60-80 歳の Diffuse Large B-Cell Lymphoma399例に対して、CHOP療法またはR-CHOP療法を8サイクル実施したところ、奏効率は CHOP療法群72%(CR+CRu:63%,PR:6%)、R-CHOP群82%(CR+CRu:75%,PR:7%)であり特にCR+CRuにおいてR-CHOP群が有意に勝っていた。また、2年無病生存率及び生存率についてもCHOP群の38%、57%に対して R-CHOP群が57%、70%であり、それぞれR-CHOP群が有意差を持って勝っていた。有害事象については心毒性発症の頻度がCHOP群の35%に対してR-CHOP群が47%で有意に高かった。この発症頻度の違いは、 Rituximab投与による軽微なInfusion Reactionによるものと考えられ、Grade3,4の心毒性発症率は両群とも8%で差は無かった。 2-5 非ホジキンリンパ腫に対する Pirarubicinと THP-COP療法 Pirarubicin（以下THP）はわが国で開発されたDXRの４‘-O-置換体であり、その抗腫瘍効果はDXRと同等で、心毒性が軽度であるとされており15)_{、一般臨床においてもは総投与量は950mg/m2以下まで} 許容できるとされている16)_。我々はTHPを用いたTHP-COP療法がCHOP療法と同等であることを確認するべく、70歳未満の未治療中高悪性度リンパ腫を対象にbiweekly CHOP療法とbiweekly THP-COP療法の無作為比較研究を実施した

17)_{。 1995 年～ 2000 年までに、適格例 80 例を 40 例ずつに割り付けて、 biweekly
CHOP 療法（ CPA}

750mg/m2 IV on day1,ADM 50mg/m2 IV on day1,VCR 1.4mg/m2 IV on day1,PDN 100mg/body,PO on days1to5,G-CSF 2 μ g/kg SC day6-12 ）と biweekly THP-COP 療法（ CPA 750mg/m2 IV on day1,THP 50mg/m2 IV on day1,VCR 1.4mg/m2 IV on day1,PDN 100mg/body,PO on days1to5,G-CSF 2μg/kg SC

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day6-12）をそれぞれ8cycles施行した。奏効率はCHOP群87.5%(CR+CRu:72.5%,PR:15%)に対してTHP- COP群85%(CR+CRu:72.5%,PR:12.5%)でほぼ同等であった。5年生存率について、CHOP群35.3%に対して THP-COP群42.7%で有意差は無いもののTHP群が高い傾向にあった。副作用についても両群に差は認められなかったものの、CHOP群では不整脈1例、心不全1例発症しているのに対してTHP-COP群に心毒性が認められていない。このことから、THPはAggressive Lymphomaの治療においてdoxorubicinに替わりうる薬剤であると思われた。

また、我々は70歳以上の未治療Aggressive Lymphomaに対してはtriweekly THP-COP療法の有効性と安全性を検討してきた18)_{。 1994年～ 2000年までに、 70歳代の症例 39例（ A群）に対して dose}

reduced THP-COP 療法（ CPA 650mg/m2 IV on day1,THP 40mg/m2 IV on day1,VCR 1.4mg/m2 IV on day1,PDN 40mg/m2,PO on days1to5）を、80歳代の14例（B群）に対して更に各薬剤を減量したTHP-COP 療法（ CPA 500mg/m2 IV on day1,THP 30mg/m2 IV on day1,VCR 1.4mg/m2 IV on day1,PDN 40mg/m2,PO on days1to5）をtriweeklyで6cycles施行した。完全寛解率（CR + CRu）は77.4%（A 群：84.6%,B群：57.1%）、3年生存率は46.3%（A群：47.6%,B群：42.9%）、5年生存率は42.1%（A 群：42.3%,B群：42.9%）、3年無病生存率は60.8%（A群：61.2%,B群：58.3%）、5年無病生存率は 47.1%（A群：44.7%,B群：58.3%）であり、前述のEORTC studyのCHOP群の成績と比較しても同等以上の効果が得られていた。心毒性については70-79歳のA群で3例(Grade3:1例)、B群で1例(Grade3:1例) でありTHP-COP療法は有効性だけでなく、高齢者に対しても安全性も高い治療法であるであると考えられた。

2-6 高齢者 diffuse large B-cell lymhoma に対する Rituximab を併用した至適 regimen の検討

これまで高齢者diffuse large B-cell lymphomaに対しても標準療法とされてきたCHOP療法に対して、2-4で記した通りR-CHOP療法がより優れた効果をもたらすことが報告されている。しかしながら Rituximab投与のInfusion Reactionによる心毒性が軽度ながら認められるため、より心毒性の低い combination regimenが望まれる。我々は2-5に示した通り、心毒性がより軽度なanthracycline系薬剤と考えられているTHPをdoxorubicinに替えたTHP-COP療法について、CHOP療法と同等の効果を有することを確認した上で、高齢者での安全性も検討している。

そこで今回、高齢者（ 60 歳以上）の diffuse large B-cell lymphoma を対象に THP-COP 療法に Rituximabを加えたR-THP-COP療法とR-CHOP療法を２群にランダマイズし有効性と安全性を確認する臨床第Ⅱ・Ⅲ相無作為比較研究を計画した。３研究の目的３.１研究の目的３.１.１主要目的

60歳以上の未治療diffuse large B-cell lymphomaに対するR-THP-COP ( Rituximab, THP, CPA, VCR,

PSL )療法とR-CHOP療法の完全寛解率(CR+CRu)を検討する。

３.１.２副次的目的

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２）安全性（Grade別副作用発現例数、発現頻度及びGrade3以上の副作用発現頻度）３）生存期間（全生存期間、生存期間中央値、2年生存率、5年生存率など）登録日を起算日として、あらゆる原因による「死亡」をイベントとする生存期間４）無増悪生存期間(TTP) 無増悪生存期間：PRからの再燃、CRからの再発、理由を問わない死亡までの期間３.２研究の種類臨床第Ⅱ・Ⅲ相無作為比較研究４対象４.１研究対象集団未治療進行期Ｂ細胞リンパ腫症例で、「４.２選択基準」を満たし、「４.３除外基準」に抵触しない症例。４.２選択基準１）非ホジキンリンパ腫であることを告知されている被験者。２） WHO分類で以下の組織型のB細胞性リンパ腫であることが病理学的に証明されている被験者

diffuse large B-cell lymphoma

３） CD20抗原陽性の非ホジキンリンパ腫であることが免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法により証明されている被験者。４）臨床病期（Ann Arbor分類）Ⅱ，Ⅲ，Ⅳの被験者。５）評価可能病変を有する被験者。６）未治療の被験者。７） 60歳以上の被験者７）PS(ECOG)0-3の被験者８）登録日より4ヶ月以上生存すると予想される被験者９）主要臓器機能（骨髄、心、肝、腎など）の機能が保持されている被験者。 ①骨髄機能好中球数 ≧1,000/mm３血小板数 ≧50,000/mm３ヘモグロビン ≧8.0g/dl ②肝機能 GOT,GPT ≦各施設の基準値上限の2.5倍 ALP ≦各施設の基準値上限の2.5倍総ビリルビン ≦各施設の基準値上限の1.5倍 ③腎機能血清クレアチニン ≦2.0mg/dL

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④心機能心電図心機能正常（重篤な心疾患、重篤な不整脈のない被験者）１０）本研究参加について文書による同意( Informed Consent)が本人より得られた被験者。【設定根拠】１）被験者本人による研究参加への適切な同意取得にあたり非ホジキンリンパ腫である旨を告知されている必要があるため設定した。２）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、B細胞性非ホジキンリンパ腫であることを客観的に証明するため設定した。３）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、研究薬（リツキシマブ）による治療効果が確認できる被験者の条件として設定した。４）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、研究薬による治療効果が確認できる被験者の条件として設定した。５）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、背景因子をそろえるために設定した。６）今回の研究の目的に合わせて設定した。７）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、安全性の確保及び主要臓器機能の保持を確認するため設定した。８）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、必要とされる観察期間中、生存可能であることを確認するため、及び安全性を確保するため設定した９）｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ-3．対象患者）｣に準じ、本療法の副作用を的確に評価しうる臓器機能が維持されていることを確認するため設定した。なお、主要臓器機能のうち、骨髄機能の保持として好中球数、血小板数、ヘモグロビン値、肝機能の保持としてGOT、GPT、ALP、総ビリルビン、腎機能保持として血清クレアチニン及び心機能保持として心電図の検査項目を設定した。１０）GCP（文書による説明と同意の取得）に準じて設定した。４.３除外基準１）HIV抗体、HTLV-1抗体陽性の被験者（本人同意の上、測定可能であった場合に限る）。２）重篤な合併症を有する被験者（悪性高血圧、うっ血性心不全、冠不全、3ヶ月以内の心筋梗塞、肝硬変、コントロール不能な糖尿病、腎不全、肺線維症、間質性肺炎、出血傾向等）。３）活動性重複癌を有する被験者。４）妊娠、授乳婦及び妊娠の可能性（意思）のある被験者。５）統合失調症などの重症の神経障害を有する被験者。６）リンパ腫に対する治療が実施されている被験者７）その他、施設代表医師又は研究分担医師が不適当と判断した被験者。【設定根拠】

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１）感染のある被験者の登録を避けるため設定した。２）安全性の評価に影響を与える因子として設定した。３）安全性及び有効性の評価に影響を与える可能性がある因子として設定した。４）非臨床研究において生殖、発生に影響を及ぼすことが報告されているため設定した。５）被験者の同意能力を考慮して設定した。６）背景因子をそろえるために設定した。７）被験者毎の状態を考慮して安全性を確保するため設定した。５被験者の同意に関する事項５.１同意文書（同意説明文書及び同意書）１）施設代表医師は、被験者から研究への参加の同意を得るために用いる同意説明文書および同意書を作成し、必要な場合にはこれを改訂する。５.２同意取得の時期と方法１）施設代表医師又は研究分担医師は被験者に対し、被験者が研究に参加する前に、同意説明文書を使用して十分説明した後、自由意思による研究参加の同意を本人から文書で得る。２）説明にあたっては、施設代表医師又は研究分担医師は被験者から同意を得る前に、被験者が質問する機会と、研究に参加するか否かを判断するのに十分な時間を与えなければならない。さらに、その際当該施設代表医師、研究分担医師又は補足説明者としての研究協力者は、すべての質問に対して被験者が満足するように答えなければならない。３）同意書には、説明を行った施設代表医師又は研究分担医師、及び被験者が記名捺印又は署名し、各自日付を記入する。なお、研究協力者が補足的に説明を行った場合には、当該研究協力者も記名捺印又は署名し、日付を記入する。４）さらに、施設代表医師又は研究分担医師は、同意を得たその年月日を診療記録等に記入するとともに、この記名捺印又は署名と日付が記入された同意書の写し及び同意説明文書を被験者が研究に参加する前に被験者に渡す。５）施設代表医師又は研究分担医師は、被験者に他に主治医がいるか否かを確認し、被験者の同意のもとに、主治医に被験者の研究への参加について研究薬の投与開始前に知らせなければならない。６）各被験者において研究参加の継続の意思に影響を与える可能性のある情報が得られた場合には、施設代表医師又は研究分担医師は当該情報を速やかに被験者に伝え、研究に継続して参加するか否かについて被験者の意思を確認し、その旨を日付とともに診療記録等に記録する。５.３同意文書の改訂１）被験者の同意に影響し得る新たな重要な情報（通常、同意説明文書の改訂を必要とする情報）が得られた場合には、施設代表医師は、速やかに当該情報に基づき同意文書を改訂する。２）施設代表医師又は研究分担医師は、すでに研究に参加している被験者に対しても改訂の都度、

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改訂内容について当該情報を速やかに伝え、研究に継続して参加するか否かについて、被験者の意思を確認するとともに、改訂された同意説明文書を用いて改めて説明し、研究への参加の継続について被験者から自由意思による同意を文書により得る。施設代表医師又は研究分担医師は、同意を得た年月日を診療記録等に記入するとともに、新たに記名捺印又は署名と日付を記入した同意書の写し及び同意の説明文書を被験者に渡す。５.４説明内容１）研究が研究を伴うこと。２）研究の目的。３）研究の方法。４）被験者の研究への参加予定期間。５）研究に参加する予定の被験者数。６）予期される臨床上の利益及び危険性又は不便。７）被験者に対する他の治療法の有無及びその治療方法と成績。８）研究への参加は被験者の自由意思によるものであり、被験者は、被験者の研究への参加を随時拒否又は撤回することができること。また、拒否・撤回によって被験者が不利な扱いを受けたり、研究に参加しない場合に受けるべき利益を失うことはないこと。９）研究への参加の継続について被験者の意思に影響を与える可能性のある情報が得られた場合には速やかに被験者に伝えられること。１０）研究への参加を中止させる場合の条件又は理由。１１）研究で実施した検査などの結果を研究の結果を判定する資料として用いること、また研究の結果が公表される場合であっても、被験者の秘密は保全されること。１２）医療費の負担について。１３）施設代表医師又は研究分担医師の氏名、職名及び連絡先。５.５同意に関する留意事項同意は、理由の如何にかかわらず口頭による取得及び代諾者による取得を行わない。６被験者の登録６.１登録方式中央登録方式【設定根拠】被験者数の把握及び選択基準あるいは除外基準に不適合な被験者を登録しないために設定した。６.２被験者の登録までの手順６.２.１被験者の選定施設代表医師又は研究分担医師は被験者の人権保護の観点から、研究の目的に応じ、健康状態、症状、年齢、性別、同意能力、施設代表医師等との依存関係、他の研究への参加の有無等を考慮し、

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被験者を研究の対象とすることの適否について慎重に検討する。６.２.２被験者の同意取得施設代表医師又は研究分担医師は、｢５被験者の同意に関する事項｣に従い、同意を取得する。６.２.３適合性の確認施設代表医師又は研究分担医師は、選択基準及び除外基準を逸脱していないことを確認する。６.２.４登録センターへの登録１）施設代表医師又は研究分担医師は、被験者から文書による同意を取得した後、登録適格性確認票に必要事項を記入する。２）施設代表医師又は研究分担医師は、登録センターへ登録適格性確認票をファクシミリで連絡する。３）登録センターは、選択基準及び除外基準を逸脱していないことを確認し、被験者登録を行う。４）登録センターは、施設代表医師又は研究分担医師に登録番号をファクシミリで連絡する。登録センター：岐阜大学第一内科鶴見寿電話（FAX）受付時間：月～金曜日午前9：00～午後5：00 （土、日、祝・祭日、4/29～5/5、12月29日～1月4日を除く）電話番号： 058-230-6308 ファクシミリ： 058-230-6310 ６.２.５注意事項１）登録の適合性確認以下の基準を満たす場合に限り、同意取得前に行った検査結果を、適合性の確認に用いることが出来るものとする。 ①該当検査が研究実施医療機関で行われていること。（CTは他施設でのdataも可とする。） ②臨床検査については初回投与予定日の１週間以内に実施されていること。（CTは４週間以内でも可とする。） ③心電図については初回投与予定日の２週間以内に実施されていること。２）登録から投与開始までの期間について ①被験者の登録をもって、研究開始とする。 ②登録後は、出来るだけ速やかに投与を行う。なお、被験者の安全性を考慮し、登録後２週間以内に投与を開始出来なかった被験者への投与は中止する。

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７研究薬

本研究では市販薬剤用いる。７.１研究薬リツキサン○R

７.１.１一般的名称等

一般名：リツキシマブ（遺伝子組換え）（rituximab (genetical recombination)）

分子量：144,510Da ７.１.２剤型、包装及び表示等表１研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名リツキサン注10mg/mL 成分・含量１瓶中にリツキシマブ100mgまたは500mgを含有する剤型静注用注射剤性状無色～淡黄色の澄明又はわずかに白濁した液貯法凍結を避け冷所（2～8℃）に保存７.２研究薬注射用テラルビシン○R_10mg,20mg ７.２.１一般的名称等一般名：ピラルビシン（Pirarubicin）化学名： (2S,4S)-4-[[3-Amino-2,3,6-trideoxy-4-O-(2R)-tetrahydropyran-2-yl]-α-L-lyxo- hexopyranosyloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,5,12-trihydroxy-2-hydroxyacetyl-7-methoxynaphthacene-6,11-dione 分子式：C32H37NO12 分子量：627.64 ７.２.２剤型、包装及び表示等表２研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名注射用テラルビシン10,20ｍg 成分・含量 1バイアル中にピラルビシン10mg, 20mg 剤型静注用注射液性状赤だいだい色の固形物又は粉末貯法冷所保存７.3 研究薬アドリアシン注○R ７.3.１一般的名称等一般名：塩酸ドキソルビシン(Doxorubicin Hydrochloride)

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-2-hydroxyacetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxynaphthacene-6,11-dionemonohydrochloride 分子式：C27H29NO11・HCl

分子量：579.98 ７.3.２剤型、包装及び表示等表２研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名アドリアシン注10ｍg 成分・含量 1バイアル中に日局塩酸ドキソルビシン10mg 剤型静注用注射液性状だいだい赤色の固形物又は粉末貯法室温保存７.４研究薬注射用エンドキサン○R_{100mg, 500mg} ７.４.１一般的名称等一般名：シクロホスファミド(Cyclophosphamide) 化学名： N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 分子式：C7H15Cl2N2O2P ・H2O 分子量：279.10 ７.４.２剤型、包装及び表示等表３研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名注射用エンドキサン100mg, 500mg 成分・含量_{1瓶中にシクロフォスファミド100mg, 500mg含有} 剤型静脈用注射剤性状白色の粉末である。水にやや溶けやすい。貯法冷所保存７.５研究薬オンコビン○R_注射用７.５.１一般的名称等一般名：硫酸ビンクリスチン (Vincristine sulfate) 化学名： Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-acetoxy-3a-ethyl-9-[(5S,7S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy- 9-methoxycarbonyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-3,7-methano-3-azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]- 6-formyl-5-hydroxy-8-methoxy-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate monosulfate 分子式：C46H56N4O10・H2SO4 分子量：923.04 ７.５.２剤型、包装及び表示等

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表４研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名オンコビン注射用1mg 成分・含量 1 バイアル中に硫酸ビンクリスチン 1mg 含有剤型静脈用注射剤性状白色～微黄白色の結晶性の粉末（凍結乾燥製剤）貯法冷所保存７.６研究薬プレドニン錠○R_5mg ７.６.１一般的名称等一般名：プレドニゾロン(Prednisolone) 化学名：11β,17,21-Trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 分子式：_C21H28O5 分子量：360.44 ７_{.６.２
剤型、包装及び表示等} 表５研究薬の剤型、包装及び表示等薬剤名プレドニン錠5mg 成分・含量_{1錠中プレドニゾロン5mg含有} 剤型錠剤性状うすいだいだい色の素錠で，においはない。貯法気密容器・室温保存８研究の計画８.１研究デザイン８.１.１目標症例数一群を35例とし、合計70例を目標とする。【設定根拠】閾値完全寛解率60%、期待完全寛解率80%と仮定し、片側α=0.05、β=0.20の条件下でSimon法の optimal designにより必要症例数を算出すると中間段階11例、最終段階31例となる。最終段階の例に脱落例を10%見込み最終的な目標症例数は35例とした。もし、中間段階11例登録した時点で完全寛解例が6例未満であれば完全寛解率は60％以下である可能性が高いので登録を中止する。完全寛解率が6例以上であれば予定通り臨床研究を継続する。尚、閾値完全寛解率 60% 及び期待完全寛解率 80% に関しては、高齢者の Diffuse Large B-Cell

Lymphomaを対象に実施されたCHOP療法とR-CHOP療法の無作為比較研究14)_{における完全寛解率がそれ}

ぞれ63%と75%であったことから設定した。

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８.２.１主要評価項目

完全寛解率(CR+CRu)

【設定根拠】

我々は、高齢者の未治療diffuse large B-cell lymphomaを対象にTHP-COP療法の有効性と安全性を

確認してきた。一方、同様の患者群に対してR-CHOP療法がCHOP療法よりも有意に生存期間を延長させることが証明されている。よって、THP-COP療法単独ではなく、リツキシマブとの併用療法の効果を確認する必要があると考えて、主要評価項目をR-THP-COP療法とCHOP療法の完全寛解率に設定した。８.２.２副次的評価項目１）奏効率(CR+CRu+PR) ２）安全性（Grade別副作用発現例数、発現頻度及びGrade3以上の副作用発現頻度）３）生存期間（全生存期間、生存期間中央値、2年生存率、5年生存率など）登録日を起算日として、あらゆる原因による「死亡」をイベントとする生存期間４）無増悪生存期間(TTP) 無増悪生存期間：PRからの再燃、CRからの再発、理由を問わない死亡までの期間【設定根拠】１）本療法のPRを含む奏効率についても評価する必要があると考えて設定した。２）本療法における、Grade 別副作用分布状況、副作用発現頻度及び高度な副作用の発現状況より安全性プロフィールを明らかにするため設定した。３）本療法のsurvival benefitを検討するために設定した。。４）本療法の効果の持続期間を明らかにするために設定した。８.３治療計画８.３.１ Ⅰ群：R-THP‐COP療法4-8サイクル 3週間を1サイクルとして、下記の治療を4-8サイクル実施する。１） day1のリツキシマブ(RIT)投与30分前に前処置として抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤を経口投与する。２）リツキシマブ375mg/m2/dayをday1に、生食又はブドウ糖注射液を用いて1mg/mLに調整し､最初の1時間は25mg/hで点滴静注する｡過敏反応が観られなければ100mg/hに注入速度を上げて1 時間点滴静注し､最高注入速度を200mg/hとする｡2回目以降の注入開始速度はは初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合100mg/hとし､同様に200mg/hまで加速する｡３）day3の化学療法施行30分前に5-HT3受容体拮抗型制吐剤としてグラニセトロン40μg/kg/dayを生食100mLに溶解し、60分かけて点滴静注する。４）シクロフォスファミド750mg/m2をday3に5%ブドウ糖液250mLに溶解し1.5時間で、あるいは 500mLに溶解して2.5時間かけて点滴静注する。

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５）ピラルビシン50mg/m2をday3にブドウ糖液100mLに溶解して30分かけて点滴静注する。６）ビンクリスチン1.4mg/m2をday3に生理食塩液20mLに溶解して静注する。７）プレドニゾロン100mg/bodyをday3-7に経口投与する。８）G－CSF製剤としてレノグラスチムを2μｇ／ｋｇを、day9-14に1日1回皮下投与する。出血傾向などにより皮下投与が困難な場合はレノグラスチム5μｇ／ｋｇを1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）する。８.３.２ Ⅱ群：R-CHOP療法4-8サイクル 3週間を1サイクルとして、下記の治療を4-8サイクル実施する。１） day1のリツキシマブ(RIT)投与30分前に前処置として抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤を経口投与する。２）リツキシマブ375mg/m2/dayをday1に、生食又はブドウ糖注射液を用いて1mg/mLに調整し､最初の1時間は25mg/hで点滴静注する｡過敏反応が観られなければ100mg/hに注入速度を上げて1 時間点滴静注し､最高注入速度を200mg/hとする｡2回目以降の注入開始速度はは初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合100mg/hとし､同様に200mg/hまで加速する｡３）day3の化学療法施行30分前に5-HT3受容体拮抗型制吐剤としてグラニセトロン40μg/kg/dayを生食100mLに溶解し、60分かけて点滴静注する。４）シクロフォスファミド750mg/m2をday3に5%ブドウ糖液250mLに溶解し1.5時間で、あるいは 500mLに溶解して2.5時間かけて点滴静注する。５）ドキソルビシン50mg/m2をday3に生理食塩液100mLに溶解して30分かけて点滴静注する。６）ビンクリスチン1.4mg/m2をday3に生理食塩液20mLに溶解して静注する。７）プレドニゾロン100mg/bodyをday3-7に経口投与する。８）G－CSF製剤としてレノグラスチムを2μｇ／ｋｇを、day9-14に1日1回皮下投与する。出血傾向などにより皮下投与が困難な場合はレノグラスチム5μｇ／ｋｇを1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）する。８.３.3 G-CSF製剤の使用方法レノグラスチム（ノイトロジン）通常、レノグラスチム2μｇ／ｋｇを1日1回皮下投与する。出血傾向などにより皮下投与が困難な場合はレノグラスチム5μｇ／ｋｇを1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）する。（添付文書より抜粋）８.３.4 完全寛解到達後の治療計画最短4サイクルまではⅠ群：R-THP-COP療法、あるいはⅡ群：R-CHOP療法を継続する。その後の治療については、とくに規定しない。

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８.４投与周期及び投与量の変更８.４.１投与周期の変更投与開始日から3週間後に次サイクルの薬剤投与を開始することとするが、以下の基準を満たした場合は最長2週間まで延期できる。１）血液毒性として好中球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン減少症が発現した場合、それぞれがGrade3以上の値(ANC≧1,000/mm3，PLT≧50,000/mm3，Hb≧8.0g/dL)に回復してから次サイクルの投与を開始する。２）Grade2以上の非血液毒性（脱毛、悪心・嘔吐を除く）が発現した場合、Grade1に回復してから次サイクルの投与を開始する。８.４.２投与量の変更以下の場合、次サイクル以降は、シクロフォスファミドとピラルビシン（あるいはドキソルビシン）を50%を限度としてdose reductionしてもよいこととする。１）前サイクルにて、G-CSF製剤投与に関わらず、Grade4の好中球減少症（ANC<500/μL）や発

熱性好中球減少症（ANC<1,000/μL & fever≧38℃）が遷延し、次サイクル開始まで1週間以上の

延期を要した症例。２）前サイクルにてGrade3の血小板減少症（PLT<20,000/μL）が確認された症例。【設定根拠】被験者の安全性を考慮して設定した。８.５投与の中止（治療の変更）以下の基準を満たした場合には、投与中止し治療法を変更する。１）原病の増悪(PD)が認められた場合。２）全身状態の悪化により投与継続が困難と判断された場合。３）Grade3の心毒性が認められた場合。薬剤投与による副作用が遷延し、次サイクルの投与開始日が2週間以上延期された場合。４）被験者が投与中止を申し出た場合。５）被験者が同意を撤回した場合。６）その他、施設代表医師又は研究分担医師が投与継続を不適当と判断した場合。【設定根拠】被験者の安全性を考慮して設定した。８.６後治療研究終了後だけでなく、「８.５投与の中止」または「１０.４.１個々の被験者の中止基準」に抵触した場合についても後治療は特に規定しない。【設定根拠】再発または研究中止となった被験者に対する倫理的配慮に基づき設定した。

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８.７併用療法８.７.１禁止される併用療法１）本療法の評価に影響を与えると考えられる他の化学療法およびホルモン療法、BRM療法等の本研究期間中の実施は禁止する。２）開発品を含む他の研究薬の本研究期間中投与は禁止とする。８.７.２許容される併用療法対症療法及び予防投与を行った場合は、投与量、投与期間等を症例報告書に記入する。８.７.２.１好中球減少症時の対症療法 ANC<2,000/μLが観察された時点より、G-CSF製剤として皮下投与を開始し、好中球数が最低値を経過後ANC≧5,000/μLが観察された時点で投与を中止する。投与に関わらず好中球減少症が遷延

した場合（ANC<500/μL）や発熱性好中球減少症（ANC<1,000/μL & fever≧38℃）が観察され

た場合には、主治医の判断によりをG-CSF製剤増量して投与することが出来る（8.3.3G-CSF製剤使用法参照）【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.７.２.２血小板減少症時の対症療法 Grade3の血小板減少症(PLT<50,000/mm3)が観察された時点より、施設代表医師又は研究分担医師の判断で放射線照射済濃厚血小板製剤の輸血を実施できる。【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.７.２.３ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ減少症時の対処療法 Grade3のヘモグロビン減少症（Hb<8.0g/dL）が確認された時点より、施設代表医師又は研究分担医師の判断で放射線照射済濃厚赤血球製剤の輸血を実施できる。【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.７.２.４感染症発現時の対症療法感染症に対しては起因菌の検策を速やかに実施すると共に、十分量の抗生物質の投与を頻回に行い、抗生物質が無効な場合は抗真菌剤の投与を早期より開始する。また全身栄養状態を良好に保つため、適正な量のビタミン剤と共に高カロリー輸液を必要に応じ実施する。【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.７.２.５悪心、嘔吐発現時の対症療法化学療法前の制吐剤は5H3受容体拮抗型制吐剤グラニセトロン40μg/kgの予防投与を規定した。リ

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ツキシマブ投与により悪心・嘔吐が発現した場合、化学療法後に悪心・嘔吐が継続する場合についても必要に応じグラニセトロンを投与してもよい。【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.７.２.６その他の対症療法上記（８.７.２.１～５）以外の有害事象が発現した場合は、必要に応じ対症療法を実施してもよい。なお、対症療法を行った場合は、使用薬剤名、投与期間等を症例報告書に記入する。【設定根拠】安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。８.８相互作用１）リツキサン併用注意薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子生ワクチン又は弱毒生ワクチン接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う。本剤のリンパ球傷害作用により発病するおそれがある。２）エンドキサン併用禁忌薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子ペントスタチンコホリン骨髄移植の患者で，本剤投与中にペントスタチンを単回投与したところ，錯乱，呼吸困難，低血圧，肺水腫等が認められ，心毒性により死亡したとの報告がある。また，動物研究（マウス）においてペントスタチン（臨床用量の 10倍相当量）とシクロホスファミド（LD50前後）又はその類縁薬であるイホスファミド（LD50前後）を同時期に単回投与したとき，それぞれを単独投与したときに比べて死亡率の増加が認められた。明らかな機序は不明である。本剤は用量依存性の心毒性があり，ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすATPの代謝を阻害する。両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている。併用注意

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薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子他の抗悪性腫瘍剤アロプリノール放射線照射骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので，異常が認められた場合には，減量，休薬等の適切な処置を行うこと。共に骨髄抑制作用を有する。フェノバルビタール本剤の作用が増強することがある。フェノバルビタールの酵素誘導により本剤の活性型への変換が促進され，作用が増強される。インスリンスルホニール尿素剤これらの薬剤の血糖降下作用が増強されることがある本剤がインスリン抗体の生成を阻害するため，遊離のインスリン量が多くなり，血糖降下作用が増強される。副腎皮質ホルモンクロラムフェニコール本剤の作用が減弱することがある。副腎皮質ホルモン，クロラムフェニコールは肝における本剤の代謝を競合的に阻害し，活性化を抑制する。オキシトシンオキシトシンの作用が増強されることがある。機序は不明バソプレシン _{バソプレシンの作用が減弱} されることがある。本剤がバソプレシンの排泄を増加させる。３）テラルビシン併用注意薬剤名等臨床症状・措置方法投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照射、アントラサイクリン系薬剤等潜在的に心毒性を有する他の抗悪性腫瘍剤心筋障害が増強されるおそれがある。他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある。４）アドリアシン併用注意薬剤名等臨床症状・措置方法投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照心筋障害が増強されるおそれがある。

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射、アントラサイクリン系薬剤等潜在的に心毒性を有する他の抗悪性腫瘍剤他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある。５）オンコビン併用注意薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子フェニトインフェニトインと本剤を含む抗悪性腫瘍剤を同時に投与することで、フェニトインの血中濃度が低下し、痙攣が増悪することがあるとの報告があるので、フェニトインの投与量を調節することが望ましい。本剤は併用によりフェニトインの吸収を減少させる、あるいは代謝を亢進させるとの報告がある。神経毒性を有する薬剤（白金含有の抗悪性腫瘍剤等）神経系副作用が増強することがある。白金含有の抗悪性腫瘍剤の場合、聴覚障害（難聴）が増強する可能性がある。ともに神経毒性を有する。 L-アスパラギナーゼ神経系及び造血器系の障害が増強する可能性がある。毒性を最小にとどめるためにL-アスパラギナーゼ投与の12～24 時間前に本剤を投与することが望ましい。本剤投与の前にL-アスパラギナーゼを投与すると本剤の肝クリアランスを低下させる可能性がある。マイトマイシンC ビンカアルカロイド製剤で、マイトマイシンC との併用時に呼吸困難及び気管支痙攣が発現しやすいことが報告されている。機序不明。他の抗悪性腫瘍剤骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら減量するなど用量に注意する。ともに骨髄抑制作用を有する。他の抗悪性腫瘍剤他の抗悪性腫瘍剤との併用により、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞等が発現したとの報告がある。機序不明。放射線照射骨髄抑制等の副作用が増強ともに骨髄抑制作用を有す

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することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら減量するなど用量に注意する。る。放射線照射肝を含む病巣への放射線照射を施行中の患者に、本剤を併用すると肝毒性が増強するとの報告がある。本剤の代謝は肝チトクローム P-4503A が関与するとされていることから、肝チトクロームP-4503A を阻害する薬剤との併用において、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ミコナゾール等）本剤の筋神経系の副作用が増強することがあるので、副作用が発現した場合には、減量、休薬、投与中止等の適切な処置を行うこと。本剤は肝チトクロームP-450 3A により代謝される。アゾール系抗真菌剤は肝チトクロームP-450 3A を阻害するため、併用により本剤の代謝を抑制することがある。６）プレドニン併用注意薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子バルビツール酸誘導体フェノバルビタールフェニトインリファンピシン本剤の作用が減弱することが報告されているので，併用する場合には用量に注意すること。バルビツール酸誘導体，フェニトイン，リファンピシンはチトクロームP-450 を誘導し，本剤の代謝が促進される。サリチル酸誘導体アスピリン，アスピリンダイアルミネート，サザピリン等併用時に本剤を減量すると，サリチル酸中毒を起こすことが報告されているので，併用する場合には用量に注意すること。本剤はサリチル酸誘導体の腎排泄と肝代謝を促進し，血清中のサリチル酸誘導体の濃度が低下する。ワルファリンカリウム抗凝血剤の作用を減弱させることが報告されているので，併用する場合には用量に注意すること。本剤は血液凝固促進作用がある。経口糖尿病用剤塩酸ブホルミン，クロルプロパミド，アセトヘキサミド等インスリン製剤経口糖尿病用剤，インスリン製剤の効果を減弱させることが報告されているので，併用する場合には用量に注意すること。本剤は肝臓での糖新生を促進し，末梢組織での糖利用を抑制する。利尿剤（カリウム保持性利尿剤を除く）フロセミド，アセタゾラミド，トリクロルメチアジド低カリウム血症があらわれることがあるので，併用する場合には用量に注意すること。本剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用がある。

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等活性型ビタミンD3製剤アルファカルシドール等高カルシウム尿症，尿路結石があらわれることがあるので，併用する場合には，定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。また，用量に注意すること。機序は不明本剤は尿細管でのカルシウムの再吸収阻害，骨吸収促進等により，また，活性型ビタミンD3製剤は腸管からのカルシウム吸収促進により尿中へのカルシウムの排泄を増加させる。シクロスポリン _{他の副腎皮質ホルモン剤の} 大量投与で，シクロスポリンの血中濃度が上昇するとの報告があるので，併用する場合には用量に注意すること。副腎皮質ホルモン剤はシクロスポリンの代謝を抑制する。エリスロマイシン本剤の作用が増強されるとの報告があるので，併用する場合には用量に注意すること。本剤の代謝が抑制される。非脱分極性筋弛緩剤臭化パンクロニウム，臭化ベクロニウム筋弛緩作用が減弱又は増強するとの報告があるので，併用する場合には用量に注意すること。機序は不明８.９研究期間 2006年７月～ 2008年６月８.１０目標症例数一群を35例とし、合計70例を目標とする。【設定根拠】閾値完全寛解率60%、期待完全寛解率80%と仮定し、片側α=0.05、β=0.20の条件下でSimon法の optimal designにより必要症例数を算出すると中間段階11例、最終段階31例となる。最終段階の例に脱落例を10%見込み最終的な目標症例数は35例とした。もし、中間段階11例登録した時点で完全寛解例が6例未満であれば完全寛解率は60％以下である可能性が高いので登録を中止する。完全寛解率が6例以上であれば予定通り臨床研究を継続する。尚、閾値完全寛解率 60% 及び期待完全寛解率 80% に関しては、高齢者の Diffuse Large B-Cell

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ぞれ63%と75%であったことから設定した。９観察・検査・調査項目及び時期９.１観察・検査・調査項目及び時期９.１.１観察・検査・調査項目表に示したスケジュールに従って、観察・検査・調査を実施する。表観察・検査・調査スケジュール時期項目研究前登録前開始時１２３４ (5) (6) (7,8) 被験者背景 ◎ 一般所見有害事象 ◎ PS,脈拍,血圧, 体温,体重 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 心電図 ◎ ○ ○ ＢＮＰ ◎ ◎ ◎ 心エコー ◎ ◎ ◎ 病期 X線検査 ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ CT所見 ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ 骨髄所見 ◎ 必要に応じて実施*1 臨床検査血液学的検査 ◎ ◎ 2-3回 2-3回 2-3回 2-3回 2-3回 2-3回 2-3回血液生化学検査 ◎ ◎ 1回 1回 1回 1回 1回 1回 1回尿検査 ◎ ◎ 1回 1回 1回 1回 1回 1回 1回その他 CD20抗原 ◎ sIL-2R ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ ◎ ○ （bcl-2） ○ （PET検査） ○ ◎：必須 ○：可能な限り実施＊１：骨髄所見は、各コースで必要に応じて実施する。

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９.１.２研究開始前（Baseline）本研究開始前に以下の項目について調査を行う。被験者特性１）被験者の同意文書同意取得日２）被験者特性組織診断日、組織型、既往歴、合併症一般所見（登録前（初回投与前14日以内）及び初回投与前に検査を実施）Ｐ.Ｓ.、脈拍、血圧、体温、体重、心電図心電図（登録前（初回投与前14日以内）に検査を実施）臨床検査（登録前（初回投与前14日以内）及び初回投与前に検査を実施）１）血液学的検査赤血球数、ヘモグロビン濃度、白血球数、血小板数白血球分画（好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、腫瘍細胞、その他）２）血液生化学検査総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、GOT，GPT，γ-GTP、ALP、LDH、BUN、クレアチニン、Na、K、Cl、Ca、CRP ３）尿検査尿蛋白、尿糖４）特殊検査 CD20抗原（登録前） sIL-2R（初回投与前） (bcl-2） (PET検査) 病期診断（登録前（初回投与前14日以内）に検査・観察を実施）１）X線検査胸部X検査２）CT所見（初回投与前28日以内）頸部、胸腹部、骨盤CT ３）骨髄所見骨髄穿刺登録前の治療原疾患に対する前の治療方法（薬剤名）、開始日、終了日、臨床効果、再発確認日初回投与前の治療初回投与前14日以内に行った合併症等に対して用いられた治療方法（薬剤名）、開始日、終了日、併用理由９.１.３投与開始後本研究中に以下の項目について検査を行う。また、有害事象の有無、有害事象が有りの場合は本研究薬との因果関係及び因果関係無の場合はその理由を症例報告書に記録する。研究薬及び併用薬の投与状況

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投与日、投与量、その他変更（投与量等）投与量、その他一般所見Ｐ.Ｓ.、脈拍、血圧、体温、体重、心電図、BNP、心エコー臨床検査１）血液学的検査（2-3回/週）赤血球数、ヘモグロビン濃度、白血球数、血小板数白血球分画（好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、腫瘍細胞、その他）２）血液生化学検査（1回/週）総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、GOT，GPT，γ-GTP、ALP、LDH、BUN、クレアチニン、Na、K、Cl、Ca、CRP ３）尿検査（1回/週）尿蛋白、尿糖４）特殊検査 sIL-2R（2サイクル毎必須とし、可能な場合毎サイクル実施）病期診断１）X線検査、CT所見（2サイクル毎での実施を必須とし、可能な場合毎サイクル実施）２）骨髄所見（必要に応じて実施）有害事象（自他覚症状）有害事象の内容、処置の有無、発現日、最大Grade、消失／継続確認日因果関係、因果関係なしと判断された場合はその理由、重篤性有害事象（臨床検査値）異常値又は異常変動の有無、処置の有無、発現日、最大Grade、消失／継続確認日、因果関係、因果関係なしと判断された場合はその理由、重篤性併用療法併用療法の有無、治療内容（薬剤名）、開始日、終了日、併用理由抗腫瘍効果有効性評価、評価方法、確認日９.１.４研究終了時（End of Study）個々の被験者の観察・検査・調査終了後に中止例又は終了例に分類を行い、その結果を症例報告書に記録する。また、中止例の場合は、中止理由を症例報告書に記録する。中止例・終了例中止例、終了例の分類、中止の場合はその理由抗腫瘍効果有効性評価、評価方法、確認日臨床検査

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特殊検査 sIL-2R 病期診断１）X線検査、CT所見２）骨髄所見（必要に応じて実施）９.１.５追跡調査（Follow-up）本研究終了後6ヶ月を目処に追跡調査を行い、その結果を症例報告書に記録する。また、有害事象が規定の最終観察・検査・調査時に消失又は研究開始前までの状態に回復していない場合は、その有害事象が消失又は研究開始前までの状態に回復するまで追跡調査を実施する。ただし、他の治療法に変更した場合は、他の治療法に変更する前までの追跡調査を行う。追跡調査１）生存・死亡の転帰生存・死亡の確認日死亡の場合、死因、本療法との因果関係２）研究終了・中止後の治療他治療開始日、治療方法３）有害事象有害事象の内容、消失又は調査最終日、消失又は調査最終日におけるGrade（0～5）、転帰９.２評価９.２.１有効性の評価９.２.１.１評価項目完全寛解率(CR+CRu) 登録症例数に対する百分率とする。【設定根拠】｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ．第Ⅱ相研究）｣を参考に設定した。９.２.１.２評価の基準抗腫瘍効果判定基準は、「NHLの国際ワ－クショップ判定基準」を元にしたJCOGリンパ腫瘍グル－プによる「非ホジキンリンパ腫に対する腫瘍縮小効果判定基準」に従う。１）完全寛解(CR：Complete Response) 以下のすべてを満たす。 ① 腫瘍関連のすべての自他覚症状が消失、かつ腫瘍関連の検査値異常がすべて正常化 ② すべての節外性病変が画像上消失、かつ肝腫大、脾腫、腎腫大の消失 ③ すべてのリンパ節病変が正常化

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・登録前に長径が1.5cmを超えていたリンパ節は長径が1.5cm以下に縮小・登録前に長径が＞1.0cmかつ≦1.5cmであったリンパ節は長径1.0cm以下に縮小 ④ 骨髄浸潤の消失（陰性）２）不確定完全寛解(CRu：Complete Response/unconfirmed) 以下の①②の両方を満たし、かつ③④のいずれかもしくは両方を満たす。 ① 腫瘍関連のすべての自他覚症状が消失、かつ検査値異常が正常化 ② 肝腫大、脾腫、腎腫大の消失、かつ標的病変以外の節外性病変が画像上消失 ③ 標的病変のSPDが75%以上縮小 ④ 骨髄浸潤は不確定（indeterminate）３）部分寛解(PR：Pertial Response) 以下のすべてを満たす。 ① 標的病変のSPDが50%以上縮小 ② いずれの非標的病変の増大もなく、肝、脾、腎の増大もない。 ③ 腫瘍関連のすべての自他覚症状が消失、かつ腫瘍関連の検査値異常がすべて正常化 ④ 骨髄浸潤の有無（陽性/陰性/不確定）は問わない（検査未施行も可）。 ⑤ 新病変の出現がない。４）安定(SD：Stable Disease) PR未満の効果があるが、PDではない。５）増悪(PD：Progression Disease) CR、CRuのいずれかと判定されていない症例で以下のいずれかを満たす。 ① 新病変の出現 ② 標的病変のSPDが最小のSPDから50%以上増大 ③ 節外性病変、肝腫大、脾腫、腎腫大の明らかな増大 ④ 腫瘍関連の自他覚症状の明らかな増悪 ⑥ 腫瘍関連の臨床検査値異常の明らかな増悪６）再発(RD：Relapsed Disease) CRもしくはCRuの判定が得られた後に以下のいずれかを満たす。 ① 新病変の出現 ② 画像上消失していた節外性病変の再出現 ③ 正常化していたリンパ節の長径が、もっとも小さくなった時の長径から50%以上増大 ④ 標的病変のSPDが最小のSPDから50%以上増大 ⑤ 肝腫大、脾腫、腎腫大の再出現 ⑥ 消失していた腫瘍関連自他覚症状の再出現 ⑦ 正常化していた臨床検査値異常の再出現

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総合効果標的病変の SPD リンパ節or リンパ節塊の長径肝腫大脾腫腎腫大腫瘍関連症状と検査値異常節外性の非標的病変骨髄浸潤 CR 100%縮小（消失）すべて正常化消失消失消失陰性 CRu 100%縮小（消失）すべて正常化消失消失消失不確定 75%以上縮小すべて正常化消失消失消失陰性or不確定 PR 100%縮小（消失）すべて正常化消失消失消失陽性 50%以上縮小増大なし増大なし消失増大なし問わない SD 50%未満の縮小 50%未満の増大 50%以上の増大なし増大なし増悪なし増大なし問わない PD 50%以上増大 50%以上増大増大増悪増大陽性化９.２.２安全性の評価９.２.２.１評価項目 Grade 別副作用発現例数、発現頻度及び Grade 3 以上の副作用発現頻度【設定根拠】｢抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン（Ⅲ．第Ⅱ相研究）｣を参考に設定した。９.２.２.２評価の基準１）有害事象有害事象とは、研究薬の投与中もしくは投与後に、被験者に生じた、あらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状又は病気のことであり、当該研究薬との因果関係は問わない。２）副作用因果関係分類 ①関連なし、②おそらく関連なしを除く有害事象を副作用とする。３）安全性評価基準

安全性評価は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 ～日本語訳 (2003年) に従い評価を行い、重症度はGrade１～４に分類する。なお、臨床検査値の異常の有無は、施設基準値に従って行う。４）因果関係分類有害事象と本治療法との因果関係は、以下の５段階に分類する。 ①関連なし ②おそらく関連なし ③関連あるかもしれない ④おそらく関連あり ⑤明らかに関連あり