９.２.２.３ 安全性評価指標に関する評価、記録の方法及び実施時期
施設代表医師又は研究分担医師は、各コースにおいて認められた有害事象の重症性分類及び因果関 係分類を行い、その結果を症例報告書に記入する。
９.２.３ 効果持続期間の評価 ９.２.３.１ 評価項目
無増悪生存期間(TTP) ９.２.３.２ 評価の基準
無増悪生存期間：PRからの再燃、CRからの再発、理由を問わない死亡までの期間
１ ０ 被 験 者 の 安 全 性 の 確 保 に つ い て
リツキサン○R ：添付文書参照 テラルビシン○R ：添付文書参照 アドリアシン○R ：添付文書参照 エンドキサン○R ：添付文書参照 オンコビン○R ：添付文書参照 プレドニン○R ：添付文書参照
１０.４ 個々の被験者の中止基準と手順 １０.４.１ 個々の被験者の中止基準
１）研究の継続が困難であると判断される有害事象が発現した場合。
２）明らかな病勢の進行が認められた場合。
３）対象から除外すべき条件が投与開始後に判明した場合。
４）被験者が、投与中止を希望した場合。
５）投与中止規定（９.５投与の中止）に該当した場合。
６）その他、施設代表医師又は研究担当医師が投与困難と判断した場合。
【設定根拠】
１）安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。
２）安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。
３）投与すべきでない被験者は、早期に研究を中止すべき倫理的配慮により設定した。
４）同意取得時の説明事項であり、倫理的配慮により設定した。
５）安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。
６）安全性の確保及び倫理的配慮により設定した。
１０.４.２ 中止手順
１）施設代表医師又は研究分担医師は、中止基準（１０.４.１）に該当する事由が認められた場合、
被験者における投与を中止する。
２）施設代表医師又は研究分担医師は、投与を中止した場合においても規定の観察・検査・調査を 実施する。ただし、中止後に治療上やむを得ず他の治療法に変更し、規定の観察・検査・調査 を実施できなかった場合は、他の治療法に変更する前までの観察・検査・調査を実施する。
３）有害事象が最終観察日に消失又は研究開始前までの状態に回復していない場合は、その有害事 象が、消失又は研究開始前までの状態に回復するまで追跡調査を実施する。ただし、規定の観 察・検査・調査を終了後他の治療法に変更した場合は、他の治療法に変更する前までの追跡調 査を行なう。
１ １ 統 計 解 析 １１.１ 目標症例数
一群を35例とし、合計70例を目標とする。
【設定根拠】
閾値完全寛解率60%、期待完全寛解率80%と仮定し、片側α=0.05、β=0.20の条件下でSimon法の
optimal designにより必要症例数を算出すると中間段階11例、最終段階31例となる。最終段階の 例に脱落例を10%見込み最終的な目標症例数は35例とした。
もし、中間段階11例登録した時点で完全寛解例が6例未満であれば完全寛解率は60％以下である可能 性が高いので登録を中止する。完全寛解率が6例以上であれば予定通り臨床研究を継続する。
尚 、 閾 値 完 全 寛 解 率 60% 及 び 期 待 完 全 寛 解 率 80% に 関 し て は 、 高 齢 者 の Diffuse Large B-Cell Lymphomaを対象に実施されたCHOP療法とR-CHOP療法の無作為比較研究14)における完全寛解率がそれ ぞれ63%と75%であったことから設定した。
１１.２ 被験者の取扱い
被験者の取り扱いを図に示した。また、被験者の分類は、以下の基準に従う。
図 被験者の取り扱い
１１.２.１ 登録例
登録センターが選択基準及び除外基準を確認し、登録した被験者。
１１.２.２ 安全性評価例
登録例のうち、本研究薬が投与された被験者。
１１.２.３ Full Analysis Set（以下FAS：完全解析対象集団）
登録例のうち、登録基準を満たし本治療法が施行された被験者。
１１.２.４ Per Protocol Set （以下PPS：抗腫瘍効果評価可能例）
以下の基準を全て満たす被験者。ただし、本治療法のの観察・検査・評価又は治療が完了していな い場合であっても有害事象、病勢の明らかな進行、又は併発・合併症に関連して施設代表医師又は 研究分担医師の判断によって研究治療を中止し、以下の②の基準を満たす被験者はPPSに含む。
① 初回コースの観察・検査・評価を完了している被験者。
Full Analysis Set （完全解析対象集団）
Per Protocol Set （完全解析対象集団）
登録例
安全性評価例
未投与例
不適格例
脱落例
試験実施計画書違反例
② 抗腫瘍効果の評価が可能である被験者。
１１.２.５ 未投与例
登録後に本治療法が施行されなかった被験者。
１１.２.６ 不適格例
登録基準に抵触する被験者。
１１.２.７ 脱落例
安全性とは無関係に、治療開始後の追跡不能や同意撤回等被験者の判断によって初回コースの観 察・検査・評価又は治療が完了せず、抗腫瘍効果の評価に重大な影響があると考えられた被験者。
１１.２.８ 研究実施計画書違反例
誤投与、併用療法違反等研究開始後に施設代表医師又は研究分担医師の判断による研究実施計画書 からの逸脱が生じ、抗腫瘍効果の評価に重大な影響があると考えられた被験者。
１１.３ 解析対象集団
１）有効性の検討については、主たる解析対象集団をPPSとし、副次的な解析対象集団をFASとす る。
２）安全性の検討についてはFASを安全性評価例とする。
１１.４ 解析方法
１１.４.１ 人口統計学的及び他の基準値の特性
年齢、身長、体重、体表面積、P.S.、病理診断名、合併症の有無とその内容を記述し検討する。
１１.４.２ 薬剤の投与状況
コース内投与状況、総投与量の記載、Dose Intensity（総投与量から概算される１週あたりの平均 投与量）、Relative Dose Intensity（実際の投与量から算出されるDose Intensityと研究実施計画 書の規定通りのDose Intensityの比）の算出を行う。
１１.４.３ 主要評価項目の解析
PPS及びFASに対する完全寛解例数（CR+CRu）の割合より完全寛解率を算出する。
１１.４.４ 副次的評価項目の解析 １１.４.４.１ 奏効率の解析
PPS及びFASに対する奏効例数（CR+CRu+PR）の割合より奏効率を算出する。
１１.４.４.２ 安全性の解析
観察された全ての有害事象及び副作用の発現頻度について、Grade・年齢を加味した全コース及び 投与コース毎の発現率とその正確な95%信頼区間を算出する。
１１.４.４.３ 生存期間・無増悪生存期間の解析
全登録例、FAS、PPS毎にKaplan-Meier法により生存曲線を作成し、OS及びTTPを算出する。
１ ２ 研 究 実 施 計 画 書 の 改 訂 、 逸 脱 ・ 変 更 １２.１ 研究実施計画書の改訂
1） 研究の進行中に研究実施計画書の変更の必要性が生じた場合には、研究代表医師は速やかに変
更内容とその理由を施設代表医師に文書により確認し、変更内容につき合意を得る。
2） 研究審査委員会の意見に基づく実施医療機関の長の指示により修正する場合も同様とする。
１２.２ 研究実施計画書の逸脱・変更
1） 施設代表医師は、研究審査委員会の事前の審査に基づく文書による承認を得ることなく、研究
実施計画書からの逸脱又は変更を行なわない。
2） ただし、施設代表医師は、被験者の緊急の危険を回避する等、医療上やむを得ない事情のため
に、研究審査委員会の事前の承認なしに研究実施計画書からの逸脱又は変更を行うことができ る。この際、施設代表医師は、研究実施計画書から逸脱した行為とその理由を症例報告書に記 入する。
１ ３ 研 究 の 終 了 又 は 中 止 ・ 中 断
１３.１ 施設代表医師又は研究分担医師による中止・中断
施設代表医師又は研究分担医師が研究を中止又は中断した場合、施設代表医師は医療機関の長へ速 やかにその旨を文書にて通知する。医療機関の長は研究審査委員会に対し、速やかにその旨を文書 で通知する。
１３.２ 研究審査委員会による中止・中断
実施中の研究の継続審査等において、研究審査委員会が、有害事象等何らかの医学的情報又は倫理 的判断に基づいて既に承認した事項の取消しの決定を下し、その旨が医療機関の長に通知された場 合、医療機関の長はその旨を施設代表医師に速やかに通知するものとする。
１３.３ 研究の終了
研究が終了した場合には、施設代表医師は医療機関の長にその旨を文書で通知し、研究結果の概要 を文書（研究終了報告書）で報告する。医療機関の長は、研究審査委員会に対し、速やかに終了の 旨を文書で通知するとともに、研究終了報告書に基づき、研究結果の概要を報告する。
１ ４ 症 例 報 告 書 及 び 原 デ ー タ １４.１ 症例報告書の作成
施設代表医師及び分担医師は、同意が得られた被験者すべてについて症例報告書を作成する。
１４.２ 原データの特定
以下のデータは、症例報告書に直接記録し、これを原データとして取り扱うことができる。
１）研究開始開始前（Baseline）
①X線CT所見
②末梢血、骨髄所見
③コメント ２）研究実施中
①投与量・投与日の変更：変更理由
②有害事象：最大Grade、因果関係、関連なしの理由、重篤性
③併用療法：併用理由
④X線CT所見（抗腫瘍効果）
⑤末梢血、骨髄所見（抗腫瘍効果）
⑥コメント
３）研究終了時（End of study）
①研究の終了・中止
②X線CT所見（抗腫瘍効果）
③末梢血、骨髄所見（抗腫瘍効果）
③コメント
４）追跡調査（Follow-up）
①転帰：死因の因果関係
②有害事象：Grade、転帰
③コメント