平成
30 年度 博士学位論文
環境調和型有機分子触媒を用いた不斉反応の開発
目次
序論 ... 1 第一章 有機分子触媒を用いたマロン酸エステルと -不飽和ケトンとの不斉共役付加反応 序節 ... 4 第一節 反応条件の最適化および基質一般化 ... 7 第二節 反応遷移状態の考察 ... 11 第三節 小括 ... 11 第二章 DMM 型有機分子触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応の開発 序節 ... 12 第一節 触媒の検討 ... 13 第二節 反応条件の最適化および基質一般化 ... 14 第三節 反応遷移状態の考察 ... 17 第四節 小括 ... 17第三章 -crotonolactone を用いた効率的な有機分子触媒的不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応の開発 序節 ... 18 第一節 新規有機分子触媒の設計 ... 24 第二節 最適触媒の検討 ... 25 第三節 反応条件の最適化および基質一般化 ... 27 第四節 反応遷移状態の考察 ... 30 第五節 小括 ... 30
略語一覧
本論文中、使用した略語を以下に記載する
Ac acetyl
Anal. Elemental analysis
aq. aqueous
Ar aryl
Bn benzyl
Boc tertiary-butoxycarbonyl
br broad
CPME cyclopentyl methyl ether
d doublet decomp. decomposition DCC N,N-dicyclohexylcarbodiimide DCE dichloroethane DMI diaminomethyleneindenedione DMM diaminomethylenemalononitrile DMSO dimethylslufoxide
DVA direct vinylogous aldol
dr diastereoratio
E electrophile
ee enantiomeric excess
equiv equivalent(s)
ESI erectrospray ionization
Et ethyl
HPLC high performance liquid chromatography
HRMS high-resolution mass spectrometry
Hz hertz
i iso
J coupling constant (in NMR spectrometry)
m multiplet
m meta
M molar
Me methyl
Mp melting point
NCS N-chlorosuccinimide
ND not determined
NMR nuclear magnetic resonance
Nu nucleophile
o ortho p para
Ph phenyl
ppm parts per million
Pr propyl q quintet quant. quantitative R- Rectus rt room temperature s singlet S- Sinister t triplet t tertiary Tf trifluoromethanesulfonyl
TFA trifluoroacetic acid
THF tetrahydrofuran
TLC thin-layer chromatography
TMS trimethylsilyl
1
序論
臨床現場に医薬品を安心・安全に供給することは薬学分野における重要な責務である。医薬品 を安心安全に供給するに際し、重要な要素の一つとして光学異性体がある。医薬品や生物活性を 有する化合物の多くは構造中に不斉中心を有しており、体内において片方の光学異性体のみが有 益な活性を示すことがある。この代表的な例としてサリドマイドが挙げられる (Figure 1)。サリ ドマイドは構造中に一つの不斉炭素を有しており、R-体と S-体のエナンチオマーが存在する。 Figure 1 1950 年代、サリドマイドは催眠鎮静剤として両エナンチオマーの混合物（ラセミ体）として販 売された。しかしながら、R-体が催眠鎮静作用を有する一方、S-体は妊娠初期における催奇形性作 用を有しており、多くの奇形児を誕生させるといった深刻な薬害事件を引き起こした｡1) この事 件は現在、サリドマイド薬害事件として広く世間に認知されている。また、この事件を契機に、 一方のエナンチオマーのみを入手する重要性の高まりをみせた。効率的に光学活性な化合物を入 手する有力な方法の一つとして、Knowles、Noyori、Sharpless らは金属錯体触媒を用いた優れた不 斉合成法を報告した｡2–4) 以来、金属錯体触媒を用いた不斉合成法は光学活性な医薬品の合成に 大きく貢献した。この功績は、2001 年に Knowles、Noyori、Sharpless ら三名がノーベル化学賞を 受賞したことからも明らかである。しかしながら、金属触媒は優れた反応剤ではある一方で、一 般的に人体や生態系に毒性を示すことが問題となる。また、金属触媒の欠点として、金属が高価 である点、空気中の酸素や水分により失活しやすいといった点が挙げられる。そのような中、2000年にList, Lerner, Barbas らにより、L-プロリンを触媒として用いた直接的不斉アルドール反応が報
告された (Scheme 1)｡5)
3
しかしながら、有機分子触媒反応は一般的に長い反応時間を要する点、高用量の触媒を必要と するといった欠点も有しており、更なる高機能性有機分子触媒の開発が強く求められている。
4
第一章 有機分子触媒を用いたマロン酸エステルと ,-不飽和ケトンとの不斉共役付加反応
序節
序論で述べたように、有機分子触媒を用いた不斉反応は、List , Lerner, Barbas らによるL-プロリ
7 光学純度の高いキラルな合成素子を得る上で、有機分子触媒を用いた不斉共役付加反応は、効 率的かつ環境に優しい炭素－炭素結合形成反応の一つである。中でも、マロン酸エステルと ,-不飽和ケトンとの不斉共役付加反応により得られる生成物は、続く脱炭酸反応により-ケトエス テルへと変換することのできる有用な中間体である｡17 以上のことから、有機分子触媒を用いた マロン酸エステルと ,-不飽和ケトンとの不斉共役付加反応は盛んに報告されている｡18) そこ で、著者らの研究グループが開発した DMM 型有機分子触媒の更なる適用拡大を目的とし、マロ ン酸エステルと ,-不飽和ケトンとの共役付加反応への適用を試みた。 第一節 反応条件の最適化および基質一般化 DMM 型 有 機 分 子 触 媒 1 の 存 在 下 、 テ ス ト基質 と し て (E)-4-phenylbut-3-en-2-one (3a) と dibenzyl malonate (4a) を用いて不斉共役付加反応の条件検討を行った。代表的な種々の溶媒を用
いて反応検討を行ったところ、目的の付加体 5aa は高いエナンチオ選択性で得られたが、低収率
であった (Table 1.1, entries 1–11)。そこで、無溶媒条件にて反応を行ったところ、高いエナンチオ
選択性と中程度の収率で目的物が得られた (entries 12)。なお、無溶媒条件において dibenzyl
malonate (3a) を 2 当量用いた際には (E)-4-phenylbut-3-en-2-one (3a) 及び触媒の溶解性に難が生じ
たため、dibenzyl malonate (4a) を 3 当量用いた。無溶媒条件での反応は、反応手法の簡略化、反
応時間の短縮、有機溶媒使用しないことによる環境負荷およびコストの低減といった面から優れ
8 Table 1.1 更なる反応条件の検討として、プロトン酸の添加検討を行った (Table 1.2, entries 1–4)。第一 級アミン触媒を用いたマロン酸エステルと ,-不飽和ケトンとの共役付加反応において、添加 剤としてプロトン酸を加えた際に、反応性と立体選択性が向上することが報告されている｡18 e, l, p) この効果は、プロトン酸による反応中間体であるイミニウムイオンの形成促進、および求核剤 の付加により生成するエナミン中間体の加水分解を促進し、触媒の再生を促進することで触媒の 活性を向上させているためであると考えられている｡18 e) 添加剤としてトリフルオロ酢酸を添 加した際には、生成物は得られず、出発原料が回収された (entry 2)。p-ニトロ安息香酸を添加し た際には、エナンチオ選択性は向上したが、収率は低下した (entry 3)。安息香酸を添加した際に、 エナンチオ選択性の向上が観察された (entry 4)。無溶媒条件下、反応温度を室温から 50 °C へ と昇温させた際には収率およびエナンチオ選択性が向上した (entry 5)。50 °C においては
(E)-4-phenylbut-3-en-2-one (3a) は液体であるため dibenzyl malonate 4a を 2 当量へと減量した際でも触
媒の溶解性は良好であり、その際高い収率は維持された (entriy 6)。反応温度 50 °C における安
息香酸の添加による効果は観察されなかった (entry 7)。有機分子触媒 1 を 20 mol% 用いた際、
9
中程度に留まった。以上の結果から、無溶媒条件下、dibenzyl malonate (4a) を 2 当量、有機分子
触媒 1 を 10 mol%、反応温度 50 °C における条件を最適条件とした (entry 6)。
Table 1.2
以上の最適条件を基に、,-不飽和ケトン 3 とマロン酸エステル 4 の基質一般化について検
討を行った (Table 1.3)。 位の芳香環上に電子求引基または電子供与基を有する ,-不飽和ケト
ン 3a–e では、反応時間の延長を要した基質も見られたが、高収率・高エナンチオ選択的に目的
の共役付加体 5aa–5ea が得られた。付加体 5fa, 5ga においては基質の嵩の高さの影響により、低
い反応性を示した考えられるが、高いエナンチオ選択性が観察された。また、詳細な理由は不明 であるが、基質によっては安息香酸を添加することでエナンチオ選択性の向上が観察された。環
状 ,-不飽和ケトンである cyclohex-2-en-1-one (3h) では、良い収率・高エナンチオ選択的に付加
体 5ha を与えた。有機分子触媒による 環状 ,-不飽和ケトンと dibenzyl malonate (4a)との不斉
共役付加反応の成功例は稀であり、今回の得られた付加体 5ha はこれまでの報告において最も高
いエナンチオ選択性を示した｡18m) なお、生成物の絶対配置は文献既知である化合物とのキラル
11 第二節 反応遷移状態の考察 共役付加反応により得られた生成物の絶対配置より、想定する遷移状態を以下に示した (Figure 1.2)。有機分子触媒 1 の第一級アミン部位と ,-不飽和ケトン 3 によりイミニウムイオン中間 体を形成する。また、 DMM 骨格の二つの酸性プロトンによりマロン酸エステルのカルボニル酸 素を活性化しエノラートを形成、イミニウムイオンの Re 面に対し共役付加反応を起こすことで 立体選択性を発現していると推察している。 Figure 1.2 第三節 小括 第一章では DMM 型有機分子触媒 1 による ,-不飽和ケトン 3 とマロン酸エステル 4 と の不斉共役付加反応の適用について述べた。有機触媒を用いた本反応は、無溶媒条件下にて目的 とする共役付加体を高収率・高立体選択的に得ることのできる環境調和型の反応である。また、 有機分子触媒を用いた ,-不飽和ケトン 3 とマロン酸エステル 4 の不斉共役付加の報告例に
おいて、環状 ,-不飽和ケトンと dibenzyl malonate (4a) による成功例は稀である。今回得られた
cyclohex-2-en-1-one (5h)との共役付加体 5ha は、これまでの報告例と比較して、最も高いエナンチ
12 第二章 DMM 型有機分子触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応の開発 序節 光学活性な -クロロカルボニル化合物は、様々な生理活性物質を合成する上での重要な合成中 間体である｡20) -クロロカルボニル化合物を合成するにあたり、カルボニル化合物に対し塩素化 剤としてN-chlorosuccinimide (NCS) (6)を用いる手法は広く用いられている。金属触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応の報告がいくつかのクループによって報告がされている ｡21) そのような中、環境負荷低減型の反応として、有機分子触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロ ロ化反応は注目を集めている研究テーマの一つである｡22–28) これまでの有機分子触媒による、 NCS (6) を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応において、高いエナンチオ選択性 (>80% ee) にて目的の化合物が得られている報告は数少ない｡23–25) また、いくつかの報告例では、高用 量の触媒を必要とする (>5 mol%)、複雑な塩素化剤を要する、基質のエステル部位として、
15
次に、塩素化剤として trichloroisocyanuric acid (13) や 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (14)
16
17 第三節 反応遷移状態の考察 本反応における遷移状態は得られた生成物の絶対配置より、以下のように推定している。まず、 DMM 型有機分子触媒の第一級アミンが、-ケトエステルのケトン部分と縮合反応し、エナミン を形成する。次にDMM 基の二つの酸性プロトンにより活性化された NCS 31) へとエナミンのSi 面側から攻撃することにより目的物の立体選択性を発現していると考察した。 Figure 2.1 第四節 小括 第二章では DMM 型有機分子触媒による-ケトエステルの不斉クロロ化反応への適用につい て述べた。DMM 型有機触媒は、シンプルかつ安価な塩素化剤である NCS を用いて高収率、良 好なエナンチオ選択性で -ケトエステルの不斉クロロ化反応を進行させた。本反応は低用量の触
媒 (1 mol%) にて反応が進行する利点を有している。また、Me, Et, Bn
エステルのような単純な-ケトエステルから、対応する -クロロ--ケトエステル 8a–c を良好なエナンチオ選択性で得るこ
18
第三章 -crotonolactone を用いた効率的な有機分子触媒的 不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応の開発
19
Scheme 3.1
不斉点を有する -hydroxy--butenolide の合成手法の一つとして Vinylogous Mukaiyama Aldol
反応がある。1998 年 Figadère らは BINOL-Ti(IV) 錯体を用い furane-2(5H)-one から調製した
2-(trimethylsiloxy)furane とアルデヒドとの初の触媒的不斉 Vinylogous Mukaiyama Aldol 反応を報告
した (Scheme 3.2)｡34) この反応により得られた -hydroxy--butenolide に対し水素添加反応を行
うことで、天然物である (+)-muricatacin を合成している。
Scheme 3.2
また、有機分子触媒を用いた不斉 Vinylogous Mukaiyama Aldol 反応として、Mukaiyama らは
cinchonidine から誘導した第四級アンモニウムフェノキシド触媒 を用い、アルデヒドと 2-(trimethylsiloxy)furan から光学活性な −butenolide 誘導体が得られることを報告した (Scheme
20
Scheme 3.3
-Hydroxy--butenolide 誘導体を得る上で Vinylogous Mukaiyama Aldol 反応は有用な手法である。
しかしながら Vinylogous Mukaiyama Aldol 反応は、-butenoride から活性反応種であるシリルエノ
ールエーテルへと変換する工程を要する点や、化学量論量のシリル基由来の廃棄物が発生すると いった欠点を有し、原子効率が低いといった課題が残されている。近年では環境汚染や資源の枯
渇等の問題から廃棄物の少ない環境負荷低減型の反応が求められており、これに対し Direct
Vinylogous Aldol (DVA) 反応は、−butenolide からシリルエノールエーテルの調製および脱保護の
工程を必要としない、原子効率の観点から優れた反応である (Scheme 3.3)｡36–40
Scheme 3.3
2010 年 Terada らは、軸不斉を有するキラルなグアニジン触媒を用い、ハロゲンにより置換さ
れた -butenolide を求核剤として、アルデヒドと直接的に反応させる有機分子触媒的 Direct
Vinylogous Aldol (DVA) 反応を報告した (Scheme 3.2)｡36) しかしながら、用いることのできるブ
21
Scheme 3.3
2010 年 Feng らは、キニーネ由来の第三級アミンを有するチオウレア型有機分子触媒を用い、
無置換の -butenolide である -crotonolactone とアルデヒドとの不斉 DVA 反応を報告した
(Scheme 3.4, eq 1)｡37) 本反応では高収率で目的の付加体を得ているものの、立体選択性に改善の
余地が残された。続いて、Pansare らはスクアラミド型第三級アミンを有する有機分子触媒を用い、
高い立体選択性で DVA 反応が進行することを報告した (Scheme 3.4, eq 2 and 3)｡38, 39) しかしな
がら、20 mol% と高用量の触媒を必要とする点、168–192 時間と長い反応時間を要するなど、反
応性の面において改善の余地が残された。また、Levacher らは、四級アンモニウム塩触媒を用い
た -crotonolactone と benzaldehyde との不斉 DVA 反応を報告し、目的の付加体が 72%収率、78%
ee で得られる事を報告した｡40) 以上のように、アルデヒドと -crotonolactone との効率的かつ
高エナンチオ選択的な有機分子触媒的不斉 DVA 反応は未だ達成されていない。そこで著者は、
新規有機分子触媒による、アルデヒドと -crotonolactone の効率的かつ高エナンチオ選択的な不
22
24 第一節 新規有機分子触媒の設計 アルデヒドと -crotonolactone の効率的かつ高エナンチオ選択的な不斉 DVA 反応の開発に向 けた触媒のコンセプトを以下に示す。スクアラミド部位の酸性プロトンに加え、高い酸性プロト ンを有するスルホンアミド基を組み込むことで、触媒に 3 つの水素結合供与部位を配置する。そ のうち二つの酸性プロトンがアルデヒドを活性化、第三級アミンが基質のプロトンを引き抜きエ
ノラートへと活性化、残りの酸性プロトンと基質を固定することで、Direct Vinylogous Aldol 反応
25 Scheme 3.2
第二節 最適触媒の検討
新規に合成した有機分子触媒を用い、CH2Cl2 溶媒中 25 °C にて p-chlorobenzaldehyde (21a) と
-crotonolactone (22)との不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応を行った (Table 3.1)。L-フェニルアラニ
26
28 反応濃度および、求核剤の当量比の最適化を行った (Table 3.3)。基質濃度を 0.4 M から 0.2 M へと希釈することにより、収率は低下したもののジアステレオ選択性およびエナンチオ選択性の 向上が観察された (entry 2)。また、求核剤の当量比を増加させることにより、収率が向上し、-crotonolactone (22) を5 当量用いた際に最も良い結果で目的の付加体が得られたため、本反応にお ける最適条件と判断した (entry 5)。 Table 3.3 得 ら れ た 最 適 反 応 条 件 を 基 に 基 質 一 般 化 の 検 討 を 行 っ た (Table 3.4)。 求 電 子 剤と して benzaldehyde (21b) を用い、96 時間反応させた際には、目的とする付加体 23b が高収率・高立体選
択的に得られた。芳香環上のortho, meta, para 位に電子求引基を有する基質 23a, c–f では、いずれ
も 高 収 率 ・高 立 体選 択的 に 目 的 とす る 付加 体が 得 ら れ た。2-naphthaldehyde 21g および
1-naphthaldehyde (21h) を用いた際には、良好な収率・高い立体選択性を示した。芳香環上に電子供
与基を有する p-tolaldehyde 21i を用いた際には、反応時間 96 時間にて良い収率・高い立体選択性
で目的とする付加体 23i が得られた。強い電子供与基である methoxy 基を芳香環の para 位に有
する基質21j や、脂肪族アルデヒドである cyclohexanecarbaldehyde (21k)では、中程度の収率では
29
30 第四節 反応遷移状態の考察 得られた生成物の絶対配置より、推定される反応機構および遷移状態を以下に示した (Figure 3.2)。まず、キヌクリジン環の第三級アミンが -crotonolactone の 位のプロトンを引き抜くこと で求核活性種であるエノラートが発生する。酸性プロトンとの水素結合により活性化されたアル デヒドの Re 面に対し、エノラートの Si 面から求核攻撃が進行することで立体選択性を発現して いると推察している。 Figure 3.2 第五節 小括 第三章では新規有機分子触媒 による効率的な不斉 DVA 反応の開発について述べた。合成し たスクアラミド-スルホンアミド触媒 20 は、天然アミノ酸から比較的容易に調製可能であり、ア
ルデヒド21 と -crotonolactone (22) との不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応を高収率、高立体選択
的に進行させることに成功した。この結果は、有機分子触媒を用いた本反応において、高収率か つ高エナンチオ選択的に進行させる事に初めて成功した例である。また、不斉反応におけるスク
31
第四章 不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応による −二置換 −ブテノリドの合成法の開発 序節
前章ではスクアラミド-スルホンアミド有機分子触媒 20 によるアルデヒドと -crotonolactone
との不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応の開発を行った。この手法では生成物として 位一置換ブ
テノリド誘導体を得ることに成功した。一方、NADH-fumarate reductase 阻害により抗寄生虫活性 を有する nafuredine- や抗菌活性を有する Lambertellol など、生物活性物質には四置換不斉中 心を有する ,-二置換 -ブテノリド骨格を有する化合物が散見される (Figere 4.1)｡44) しかしな がら、四置換不斉中心を構築する反応は、その立体の嵩高さから一般的に難易度の高い反応であ る。 Figere 4.1 Mukaiyama らは、第四級アンモニウムフェノキシド触媒を用い、アルデヒドと 位に置換基を 有する -butenolide 誘導体との不斉 Vinylogous Mukaiyama Aldol 反応による -二置換 -ブテノ
リドの合成を報告した(Scheme 4.1)｡35) しかしながら、目的物は中程度の収率と中程度のエナン
チオ選択性に留まっている。
32
2010 年、Deng らはシンコナアルカロイドから誘導したチオウレア型第四級アンモニウム塩触
媒を用い、収率65％・81％のエナンチオ選択性にて目的の付加体が得られることを報告している
(Scheme 4.2)｡45)
Scheme 4.2
このように、Vinylogous Mukaiyama Aldol によるアルデヒドと -butenolide 誘導体との反応は収
率、エナンチオ選択性共に改善の余地を残している。更には、アルデヒドと -butenolide 誘導体
との不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応による -二置換 -ブテノリドの合成報告はない。そこで、
三章にて合成したスクアラミド-スルホンアミド触媒を用い、不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応に
よる -二置換 -ブテノリドの合成を行った。
第一節 最適触媒の検討
テスト基質として p-chlorobenzaldehyde (32a) と -angelica lactone (33a) を用い、不斉 Direct
Vinylogous Aldol 反応における触媒の検討を行った (Table 4.1)。第三級アミンを有するハイドロキ
33
34 第二節 反応条件の最適化および基質一般化 前節で最も良い結果を示した有機触媒 20 を用い、反応条件の最適化を行った (Table 4.2)。代 表的な有機溶媒を用いて検討を行った結果、ジエチルエーテルを用いた際に最も良いエナンチオ 選択性にて目的の付加体36aa が得られた(entries 1–6)。収率の向上を目的とし、基質濃度を 0.2 M から 0.4 M へと濃縮した際に、若干のエナンチオ選択性の低下を示したものの収率の向上が観察 された (entry 7)。反応温度 15 °C にて行った際に、収率 84%、91%ee と良い結果で目的の付加体
36aa を得た (entry 8)。次に触媒量の検討を行った (entries 8–10)。触媒量を 5 mol% に減量した際、
10 mol% 用いた際と同等の収率・立体選択性にて目的のる付加体 36aa を得た (entry 9)。触媒量を 1 mol% とした際には、高いエナンチオ選択性を示したが収率は低下した。以上の結果より、有機
分子触媒5 mol% 存在下、ジエチルエーテル中、反応温度 15 °C にて行った際の条件を最適反応
条件と判断した (entry 9)。
35
得られた最適条件を基に基質一般性の検討を行った (Table 4.3)。芳香環上の ortho, meta, para
位に電子求引基を有する求電子剤 32a–e を用いた際は、いずれも高収率・高立体選択的に目的と
する付加体36aa–ea が得られた。Benzaldehyde (32f) を用いた際には、反応時間の延長を要したが、
目的とする付加体 36fa が高収率・高立体選択的に得られた。芳香環上に電子供与基を有する
p-tolaldehyde 32g や p- methoxybenzaldehyde 32h では中程度の収率・高いエナンチオ選択性で目的の 付加体36ga, 36ha が得られた。1-Naphthaldehyde (32i) や 2-naphthaldehyde (32j)、frufural (32k) を
用いた際には、良好な収率・高い立体選択性で目的の付加体 36ia–ka が得られた。脂肪鎖アルデ
ヒドである cyclohexanecarbaldehyde (32l) および hexanal (32m) では、低収率ではあるものの、高
い立体選択性にて目的の付加体36la, 36ma が得られた。また、求電子剤として 位に Et 基、Bn
基を有する ,-ブテノリド 33b, 33c を用いた際には、良好な収率かつ高いエナンチオ選択性で目
的の付加体36ab, 36ac を得た。求電子剤として 位、または 位に置換基を有する ,-ブテノ
リド33d, 33e においても、高収率・高エナンチオ選択的に目的の付加体 36ad, 36ae が得られた。
化合物 36da の絶対配置は X 線結晶構造解析により決定しており、他の生成物は 36da の絶対
配置から類察している (Figure 4.1)。
37
第三節 小括
四章では有機分子触媒を用いた不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応による 位四置換不斉中心を
有する-ブテノリドの効率的な合成法を開発した。アルデヒドと -butenolide 誘導体との 位二
置換 -ブテノリドの不斉合成において、Direct Vinylogous Aldol 反応による初の合成報告であ
る。また、Mukaiyama Vinylogous Aldol 反応と比較して、良好な収率・立体選択性で目的のアル
ドール付加体を得ることに成功した。また、有機触媒を用いた本反応は シリルエノールエーテ
ルへの誘導、脱保護の工程を省略することが可能であり、近年求められているグリーンケミスト
38
総括
有機分子触媒を用いた不斉反応は、近年における環境汚染や資源の枯渇が問題視される有機合 成化学分野において、時代のニーズに合った環境調和型の反応として近年活発に研究されている 分野の一つである。著者の所属する研究グループでは、環境に優しい有機合成化学技術の開発を 目指し、新規有機分子触媒の開発を行っている。酸塩基複合型の有機分子触媒であるチオウレア 触媒やスクアラミド触媒の中心骨格の代替ユニットとして、当研究グループではジアミノメチレ ンマロノニトリル (DMM) 骨格を導入した有機分子触媒を既に開発し、不斉反応を数例報告して いる。本論文では、DMM 型有機分子触媒のさらなる有用性を実証する目的で、他の不斉反応への 応用を行った。また、医薬品や生物活性物質に広く含まれる骨格に焦点を当て、新規有機分子触 媒を用いた効率的な不斉合成の開発を行った。 第一章では、DMM 型第一級アミン触媒を用いたマロン酸エステルと ,-不飽和ケトンの不斉 共役付加反応の開発について述べた (Scheme 5.1)。DMM 型有機分子触媒を用いた本反応は、無溶 媒条件下、50 °C での比較的穏やかな反応条件にて高収率、高立体選択的に進行することに成功し た。無溶媒条件下での反応は、反応手法の簡略化、反応時間の短縮、有機溶媒使用しないことに よる環境負荷およびコストの低減といった面からも優れた反応条件である。また、有機分子触媒 による成功例が少ない環状 ,-不飽和ケトンと dibenzyl malonate との不斉共役付加反応におい て、最も高いエナンチオ選択性にて目的物が得られた。 Scheme 5.1 第二章では、DMM 型第一級アミン触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応の開発に ついて述べた。有機分子触媒を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応の既存の報告では、高 いエナンチオ選択性にて目的の化合物を得る手法は少なく、複雑で高価な塩素化剤を要する、基 質のエステル部位として嵩高いエステルを必要するといった制限がある。DMM 型第一級アミン 触媒を用いた本反応は単純で安価な塩素化剤で高収率、良好なエナンチオ選択性で目的の-クロロ--ケトエステルを得ることに成功した (Scheme 5.2)。また、Me, Et, Bn エステルのような単純
なエステルである -ケトエステルの有機分子触媒的不斉クロロ化反応において、既知の合成法と
39
Scheme 5.2
第三章では、環境負荷低減型反応である有機分子触媒によるアルデヒドと -crotonolactone と
の不斉 Direct Vinylogous Aldol (DVA) 反応の開発について述べた。アルデヒドと -crotonolactone
40
Scheme 5.3
42
実験の部
本実験に際し、使用した試薬及び溶媒は関東化学株式会社、東京化成工業株式会社、富士フ
イルム 和光純薬株式会社、Sigma-Aldrich 株式会社からそれぞれ購入した。
使用した分析機器は以下の通りである。
1H 核磁気共鳴スペクトル (1H NMR) は Bruker Avance III Nanobay 400 (400 MHz)を用いて測定
した。化学シフト値は SiMe4 (δ 0.00) を内部標準とし、ppm で表示した。13C 核磁気共鳴スペク
トル (13C NMR) は Bruker Avance III Nanobay 400 (100 MHz) を用い、化学シフト値は重クロロホ
ルム (δ 77.16)、重 DMSO (δ 77.16) および 重メタノール (δ 49.00) を内部標準とし、ppm で表示
した。
薄層クロマトグラフィー (TLC) は Merck Silica gel 60F 254 plate を用い、カラムクロマトグラ
フィーは関東化学 Silica gel 60 N (spherical, neutral) (40–50 μm) を用いた。
質量スペクトル (MS) は Micromass LCT 及び Waters Xevo G2-XS QTOF を用いて測定した。
比旋光度は JASCO P-2200 を用いて測定した。
元素分析は Elementar Vario EL を用いて測定した。
融点は Yanaco MP-J3 を用いて測定した。また、融点は全て未補正である。
X 線結晶構造解析は MacScience DIP-2020 Image Plate を用いて測定した。
鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 島津製作所 Lab Solution CBM-20A、
43 第一章に関する実験
有機分子触媒1 は文献既知の手法に従い合成した。15)
DMM 型有機分子触媒 1 を用いたマロン酸エステルと -不飽和ケトンとの不斉共役付加反応に おける一般的手法
有機分子触媒 (1, 9.0 mg, 0.021 mmol, 10 mol%) と(E)-4-phenylbut-3-en-2-one (3a, 30.7 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) の混合物に対し、室温下にて マロン酸ジベンジル (4a, 102 μL, 0.42 mmol, 2.0 equiv) を
加え、50 °C にて 48 時間攪拌した。得られた生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒; Hexane : Acetone = 16:1–8:1）にて精製した。得られた共役付加体 5aa–5ad は文
献記載のスペクトルデータとの比較によって構造を決定した。 Dibenzyl (S)-2-(3-oxo-1-phenylbutyl)malonate (5aa)18o)
White solid. 87% yield. 97% ee. [α]18
D = +7.5° (c 1.0, CHCl3) Enantiomeric excess of
the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major = 16.5 min, t minor = 18.6 min.
Dibenzyl (S)-2-(1-(4-bromophenyl)-3-oxobutyl)malonate (5ba) 18o)
White solid. 87% yield. 95% ee. [α]18
D = +6.5° (c 1.0, CHCl3)Enantiomeric excess
of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 80:20 at 0.75 mL/min); = 254 nm; t
minor = 26.7 min, t major = 45.0 min.
Dibenzyl (S)-2-(1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutyl)malonate (5ca) 18o)
Yellow solid. 86% yield. 89% ee. [α]18
D = +10.0° (c 1.0, CHCl3) Enantiomeric
excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major = 38.3 min, t minor = 49.1 min.
Dibenzyl (S)-2-(3-oxo-1-(p-tolyl)butyl)malonate (5da) 18o)
White solid. 8% yield. 98% ee. [α]17
D = +8.0° (c 1.0, CHCl3)Enantiomeric excess
of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major
44
Dibenzyl (S)-2-(1-(4-methoxyphenyl)-3-oxobutyl)malonate (5ea) 18o)
White solid. 91% yield. 94% ee. [α]23
D = +9.1° (c 1.0, CHCl3)Enantiomeric excess
of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 80:20 at 0.75 mL/min); = 254 nm; t
minor = 31.0 min, t major = 56.8 min.
Dibenzyl (S)-2-(1-(naphthalen-1-yl)-3-oxobutyl)malonate (5fa) 18o)
Pale yellow oil. 84% yield. 96% ee. [α]18
D = −25.3° (c 1.0, CHCl3) Enantiomeric
excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major = 18.5 min, t minor = 21.8 min.
Dibenzyl (S)-2-(3-oxo-1,3-diphenylpropyl)malonate (5ga) 18c)
White solid. 31% yield. 85% ee. [α]17
D = +11.3° (c 0.7, CHCl3)Enantiomeric excess
of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major
= 20.4 min, t minor = 23.0 min.
Dibenzyl (R)-2-(3-oxocyclohexyl)malonate (5ha) 18m)
Colorless oil. 72% yield. 94% ee. [α]21
D = −0.4° (c 2.8, CHCl3)Enantiomeric excess of
the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 210 nm; t major = 34.9 min, t minor = 44.8 min.
Dimethyl (S)-2-(3-oxo-1-phenylbutyl)malonate (5ab)18d)
White solid. 85% yield. 97% ee. [α]17
D = +13.7° (c 1.0, CHCl3)Enantiomeric excess of
the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 70:30 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major = 15.9 min, t minor = 21.3 min.
Diethyl (S)-2-(3-oxo-1-phenylbutyl)malonate (5ac)18d)
White solid. 97% yield. 95% ee. [α]17
D = +18.9° (c 1.0, CHCl3) Enantiomeric excess of
45 Diisopropyl (S)-2-(3-oxo-1-phenylbutyl)malonate (5ad)18e)
White solid. 85% yield. 98% ee. [α]18
D = +21.8° (c 1.0, CHCl3)Enantiomeric excess of
the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 80:20 at 0.5 mL/min); = 254 nm; t major = 9.8 min, t minor = 12.1 min.
第二章に関する実験
有機分子触媒9,46) 10,47) 11,16) 1230) は文献既知の手法に従い合成した。
DMM 型有機分子触媒 1 を用いた -ケトエステルの不斉クロロ化反応における一般的手法
ねじ口試験管に有機分子触媒 (1, 0.9 mg, 0.002 mmol, 1 mol%) と methyl
1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (7a, 38.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv) をとり toluene (2.0 mL) に溶解させ、−80 °C
でまで冷却した。NCS (6, 40.1 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv) を加え、−80 °C で 23 時間攪拌した。得ら
れた生成物を直接フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; Hexane : EtOAc =
9:1）にて精製した。得られた 8a–8h は文献記載のスペクトルデータとの比較によって構造を決定 した。21c, e, f, g, h, j, 23, 28)
Methyl (S)-2-Chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8a)21f, j, 28)
99% yield. 78% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/ i-PrOH = 95:5 at 0.7 mL/min) = 254 nm; tmajor = 14.4 min, tminor = 15.4 min.
Ethyl 2-Chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8b)21h)
99% yield. 71% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralCel OJ-H column (hexane/ i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min) = 254 nm; tmajor = 25.3 min, tminor = 37.1 min.
Benzyl (S)-2-Chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8c)21g, 28)
46
tert-Butyl (S)-2-Chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8d)21g, j, 28)
96% yield. 55% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralCel OJ-H column (hexane/ i-PrOH = 80:20 at 0.7 mL/min) = 254 nm; tmajor = 9.3 min, tminor = 11.4 min.
Adamantan-1-yl (S)-2-Chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8e)21h, 28)
97% yield. 46% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/ i-PrOH = 95:5 at 0.75 mL/min) = 254 nm; tmajor = 11.8 min, tminor = 13.7 min.
Methyl 2-Chloro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate (8f)21f, g
99% yield. 56% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak IC column (hexane/ i-PrOH = 90:10 at 0.7 mL/min) = 254 nm; tmajor = 23.2 min, tminor = 28.7 min.
Ethyl 1-Chloro-2-oxocyclohexane-1-carboxylate (8g)21c, e, 23)
99% yield. 19% ee. Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/ i-PrOH = 99:1 at 0.7 mL/min) = 200 nm; tminor = 10.9 min, tmajor = 11.7 min.
47 31 時間攪拌した。反応終了後、得られた沈殿物をろ取し、白色個体 20 (1.58 g, 63% 2 steps) を得 た。20; Mp 156−158 °C; [α]25 D = −40.3° (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (br s, 1H, overlapping signal), 1.48 (s, 2H), 1.82 (br s,5H), 2.74−3.03 (br m, 4H), 3.26−3.33 (br m, 2H, overlapping signals), 3.39−3.76 (br m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98−4.24 (br m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 7.01 (br s, 5H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ = 11.3, 24.3, 24.7, 25.2, 26.8, 35.0, 39.0, 42.9,
50.9, 51.4, 56.1, 60.2, 60.6, 100.0, 108.3−119.4 (complex signals of − CF2 and − CF3), 118.4, 123.2, 126.2,
127.4, 128.2, 129.3, 132.1, 137.9, 141.4, 145.0, 148.0, 159.2, 166.9, 169.4, 182.1, 183.5; HRMS (ESI-TOF): calcd for C37H39F9N5O5S [M+H]+: 836.2523, Found: 836.2527; Anal. Calcd for C37H38F9N5O5S: C, 53.17;
H, 4.58; N, 8.38. Found: C, 52.97; H, 4.76; N, 8.17. 有機分子触媒24 の合成 3,4-Dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (17, 426 mg, 3.00 mmol) の無水メタノール (30 mL) 溶液に、 スルホンアミド (16, 1.30 g, 3.00 mmol) を加え室温にて 24 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で 溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 80:1） を行った。得られた粗生成物 18 の無水ジクロロメタン (3 mL) 溶液に (R)-((1S,2R,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4-yl)methanamine (S-150), 326 mg, 1.00 mmol) を加え室温に て24 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールに懸濁させ得られた沈殿物 をろ取することで白色個体24 (418 mg, 50% 2 steps) を得た。24; Mp 162−163 °C; [α]25 D = +11.5° (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10−1.19 (m, 1H), 1.36−1.58 (m, 3H), 1.76−1.89 (m, 4H), 2.53− 2.59 (m, 1H), 2.88−2.90 (m, 1H), 3.27−3.35 (br m, 5H), 3.45−3.49 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.29 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.78−7.00 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.60−7.67 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 11.2, 22.9, 23.6, 24.7, 25.1, 35.1, 40.0, 49.1, 49.5, 49.7, 51.4, 55.9, 61.5, 62.9, 100.0,
108.8−119.0 (complex signals of −CF2 and −CF3), 119.6, 121.9, 123.1, 125.9, 127.3, 127.7, 129.1, 132.0,
137.1, 141.3, 144.7, 147.9, 158.9, 169.9, 170.1, 180.7, 187.2; HRMS (ESI-TOF): calcd for C37H39F9N5O5S
48 有機分子触媒25 の合成 3,4-Dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (17, 499 mg, 3.51 mmol) の無水メタノール (20 mL) 溶液に、 スルホンアミド (S-242), 769 mg, 2.00 mmol) を加え室温にて 24 時間攪拌した。反応終了後、減圧 下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 80 : 1）を行い黄色個体の粗生成物 (S-3, 852 mg)を得た。S-3 (420 mg, 0.85 mmol) の無水メタノー ル(5 mL) 溶液に(S)-((1S,2S,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4-yl) methanamine (19, 300 mg, 0.92 mmol) を加え室温にて 144 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラ ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 1:0–10:1）にて精製し白 色個体25 (317 mg, 47%) を得た。25; Mp 164−165 °C; [α]27 D = −78.8° (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 0.89−0.97 (m, 10H), 1.28−1.33 (m, 1H), 1.46 (br s, 2H), 1.60−1.83 (br m, 5H), 2.65−3.18 (m, 3H), 3.35−3.64 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (br s, 1H, overlapping signal), 6.21 (br m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ = 11.3, 18.3, 19.0, 24.3, 24.6, 25.3, 26.7, 29.7, 31.0, 35.6, 41.2, 42.5, 48.9,
51.6, 56.1, 60.0, 64.5, 100.1, 108.3−116.1 (complex signals of − CF2 and − CF3), 118.7, 123.2, 127.5, 132.0,
141.8, 145.0, 148.0, 159.2, 166.8, 170.1, 182.2, 183.5; HRMS (ESI-TOF): calcd for C33H39F9N5O5S
[M+H]+:788.2523, Found: 788.2528.
有機分子触媒26 の合成
S-3 (420 mg, 0.85 mmol) の無水メタノール(5 mL)
溶液に(R)-((1S,2R,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4-yl) methanamine (S-1, 300 mg, 0.92 mmol) を加え室温にて 144 時間攪拌した。 反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒; CHCl3 : MeOH = 1:0–10:1）にて精製し白色個体 26 (415 mg, 62%) を得た。26; Mp 224−225 °C
(decomp.); [α]25D = +189.5° (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 0.84− 0.96 (m, 9H),
49 (br m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ = 11.4, 17.7, 19.0, 23.1, 23.9, 25.0, 25.2, 31.9, 35.4, 47.5, 49.0, 49.5, 51.9, 55.9, 61.4, 65.6, 100.5, 108.0−119.1 (complex signals of −CF2 and −CF3), 119.3, 123.1, 127.5, 132.0, 142.8, 144.8, 147.9, 158.7, 169.8, 170.5, 181.6, 187.2;
HRMS (ESI-TOF): calcd for C33H39F9N5O5S [M+H]+: 788.2523, Found: 788.2518.
有機分子触媒27 の合成 3,4-Dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (17, 284 mg, 2.00 mmol) の無水メタノール (35 mL) 溶液に、 N-((1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)- benzenesulfonamide (S-451), 977 mg, 2.00 mmol) を加え室温にて 23 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 80 : 1）を行い黄色個体の粗生成物 (S-5, 850 mg)を得た。S-5 (359 mg, 0.60 mmol) の無水メタノール(4 mL)
溶液に(S)-((1S,2S,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4-yl) methanamine (19, 195 mg, 0.60 mmol) を加え室温にて 24 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 1:0–20:1）にて精製し白色個体 27 (299 mg, 56%) を得た。27; Mp 290−291 °C (decomp.); [α]25 D = 115.3° (c 0.25, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0.59 (s, 1H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36−1.55 (m, 7H), 2.33−2.57 (m, 2H), 3.10−3.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.67− 4.71 (m, 1H), 5.31−5.36 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68−6.79 (m, 5H), 7.08−7.19 (m, 5H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.93−8.18 (m, 4H), 8.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ = 12.0, 25.1, 26.2, 26.9, 28.1, 52.9, 55.8, 57.2, 58.7, 61.3, 62.0, 101.6, 119.3, 121.9, 121.9, 122.4 (q, 1J C−F = 273 Hz), 125.6, 126.8, 127.3, 127.4, 127.6, 127.6, 127.7, 128.5, 130.6 (q, 2JC−F = 33.8 Hz), 131.6,
50 有機分子触媒28 の合成 18 (542 mg, 1.00 mmol) の無水メタノール (10 mL) 溶液に S-6 52) (284 mg, 2.00 mmol) を加え室温 にて40 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 1:0–14:1）にて精製し白色個体 28 (579 mg, 90%) を得た。 28; Mp 257−260 °C (decomp.); [α]21 D = −49.3° (c 0.25,DMSO); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 1.29−1.46 (m, 4H), 1.75−2.12 (m, 4H), 2.49 (br s, 7H), 2.83−2.89 (m, 1H), 2.97− 3.02 (m, 1H), 3.34−3.49 (m, 2H), 4.04−4.23 (br m, 2H), 7.18−7.30 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ = 22.2, 24.0, 34.5, 48.3,
53.2, 56.2, 66.5, 105.5−118.5 (complex signals of − CF2 and − CF3), 126.3, 128.2, 138.1, 167.5, 182.2;
HRMS (ESI-TOF): calcd for C25H30F9N4O4S [M+H]+: 653.1839, Found: 653.1852.
有機分子触媒29 の合成 18 (499 mg, 3.51 mmol) の無水メタノール (35 mL) 溶液に S-7 52) (284 mg, 2.00 mmol) を加え室温 にて20 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : MeOH = 80:1）にて精製し黄色個体 29 を得た (1.96 mg, 27%)。 29; Mp 253−255 °C (decomp.); [α]25 D = −69.3° (c 0.20, DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 1.23−1.32 (br m, 5H), 1.65−1.98 (m, 5H), 2.43 (br s, 5H), 2.76− 2.95 (m, 3H), 3.85 (br s, 2H), 4.13−4.24 (m, 1H), 7.17−7.28 (m, 6H), 7.55 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ = 21.9, 24.0, 24.1, 34.4, 48.4, 53.1, 56.4,
66.6, 105.8−121.3 (complex signals of −CF2 and −CF3), 126.3, 128.2, 129.4, 138.2, 167.4, 182.1; HRMS
51 有機分子触媒31 の合成 アルゴン雰囲気下、スルホンアミド (16, 720 mg, 1.67 mmol) と N,N-dicyclohexylcarbodiimide (334 mg, 1.67 mmol) の無水 THF (5 mL) 溶液に、氷冷撹拌下、二硫化炭素 (664 μL, 11.0 mmol)を滴下し 室温にて24 時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（展開溶媒; hexane : EtOAc = 10:1 にて粗精製し、得られた S-8 (1.03 g) は直ち に次の反応に用いた。アルゴン雰囲気下、S-8 (1.03 g, 1.67 mmol) の無水 THF (3 mL) 溶液に 室温 下 、(S)-((1S,2S,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4-yl)methanamine (19, 976 mg, 3.0 mmol) の無水 THF (3 mL) 溶液を滴下し、室温にて 94 時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒 を留去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; CHCl3 : EtOAc = 1:0–50:1） にて精製し白色個体31 を得た (1.14 g, 85%, 2 steps)。31; Mp 116−118 °C; [α]27 D = −78.7° (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CD3OD, 50 °C): δ = 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03−1.08 (m, 1H), 1.46−1.47 (br m, 2H), 1.85−1.92 (br m, 5H), 2.73 (br s, 2H), 3.13−3.19 (m, 3H), 3.35−3.55 (br m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3.96 (br s, 1H, overlapping signal), 6.46 (br s, 1H), 6.97 (br s, 5H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 11.3, 24.0, 24.4, 24.8, 26.0, 29.7, 34.8, 39.0, 43.2, 52.6, 55.1, 55.8, 59.5, 60.2, 102.2, 107.9−119.2
(complex signals of −CF2 and −CF3), 120.0, 122.8, 126.8, 127.9, 128.5, 128.8, 131.6, 136.0, 141.6, 144.9,
147.8, 158.6, 181.8; HRMS (ESI-TOF): calcd for C34H39F9N5O3S2 [M+H]+: 800.2345, Found: 800.2356.
有機分子触媒20 を用いた アルデヒドと-クロトノラクトンとの不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応
における一般的手法
ねじ口試験管にp-クロロベンズアルデヒド (21a, 28.1 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv) と有機分子触媒 20
(16.7 mg, 0.02 mmol, 10 mol%) を取り、ジエチルエーテル (1.0 mL) に溶解させた。室温下、-クロ
トノラクトン (70 μL, 1.0 mmol, 5.0 equiv) を加え、48 時間撹拌した。得られた生成物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; EtOAc : CHCl3 = 1:0–50:3）にて精製し、白色
52
(R)-5-((S)-(4-Chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (23a)37, 38, 45)
White solid, 93% (41.6 mg), anti/syn = 92:8, 93% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.46 (d, J = 4.0 Hz,
1H, anti), 2.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H, syn), 4.74 (dd, J = 6.8 Hz, 3.2 Hz, 1H, syn), 5.06 (dd, J = 4.3 Hz, 4.0 Hz, 1H, anti), 5.14−5.16 (m, 1H, syn, anti), 6.15 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.20 (dd, J = 5.8 Hz, 1.9 Hz, 1H, anti), 7.20 (dd, J = 5.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, syn), 7.32−7.41 (m, 5H);13C NMR (100 MHz, CDCl
3) anti
diastereomer: δ = 72.5, 86.5, 123.4, 127.6, 128.2, 129.0, 134.4, 136.9, 152.9, 173.2, syn diastereomer: δ = 74.6, 86.6, 123.3, 128.2, 134.8, 136.4; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); λ = 254 nm; t major = 40.2 min, t minor = 46.2 min; HRMS (ESI): Calcd for C11H9ClO3Na [M+Na]+: 247.0132,
Found: 247.0123.
(R)-5-((S)-Hydroxy(phenyl)methyl)furan-2(5H)-one (23b) 37, 38, 45)
White solid, 92% (34.9 mg), anti/syn = 87:13, 93% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.52 (d, J = 3.6 Hz,
1H, anti), 2.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H, syn), 4.70−4.72 (m, 1H, syn), 5.10. (dd, J = 3.6 Hz, 4.0 Hz, 1H, anti), 5.16−5.20 (m, 1H, syn, anti), 6.13 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.18 (dd, J = 5.7 Hz, 2.0 Hz, 1H, anti), 7.17 (dd, J = 5.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, syn), 7.34−7.44 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl
3) anti diastereomer:
δ = 73.1, 86.8, 123.3, 126.1, 128.6, 128.9, 138.4, 153.0, 173.3, syn diastereomer: δ = 75.7, 87.1, 123.0, 126.8, 129.1, 137.9, 153.4, 172.8; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major
= 31.2 min, t minor = 75.0. min; HRMS (ESI): Calcd for C11H10O3Na [M+Na]+: 213.0522, Found: 213.0531.
(R)-5-((S)-(4-Bromophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (23c) 37, 38, 45)
White solid, 87% (46.8 mg), anti/syn = 93:7, 94% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.15 (br d, J = 3.0
53
1H, syn), 7.24− 7.29 (m, 2H, syn, anti), 7.32 (dd, J = 1.5 Hz, 5.8 Hz, 1H, anti) 7.50− 7.55 (m, 2H, syn, anti);
13C NMR (100 MHz, CDCl
3) anti diastereomer: δ = 72.5, 86.5, 122.5, 123.5, 127.9, 132.0, 152.8, 173.2, syn
diastereomer: δ = 74.7, 86.6, 123.0, 123.3, 128.5, 136.9, 153.1, 172.7; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); λ = 254 nm; t major = 40.2 min, t minor = 46.2 min; HRMS (ESI): Calcd for C11H9BrO3Na
[M +Na]+: 290.9627, Found: 290.9630.
(R)-5-((S)-Hydroxy(4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)furan-2(5H)-one (23d) 38, 45)
White solid, 97% (50.1 mg), anti/syn = 91:9, 91% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.76 (d, J = 3.7 Hz,
1 H, anti), 2.91−2.95 (m, 1H, syn), 4.84−4.88 (m, 1H, syn), 5.15−5.20 (m, 2 H), 6.15 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.21 (dd, J = 5.8 Hz, 1.8 Hz, 1H, anti), 7.22−7.24 (m, 1H, syn), 7.31 (dd, J = 5.8 Hz, 1.4 Hz, 1H,
anti) 7.51−7.56 (m, 2H, syn, anti), 7.65−7.69 (m, 2H, syn, anti); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) anti
diastereomer: δ = 72.6, 86.4, 123.6, 124.0 (q, 1J
C−F = 272 Hz), 125.8 (q, 3JC−F = 3.7 Hz), 126.6, 130.8 (q, 2JC−F
= 32.3 Hz), 142.5, 152.6, 173.2, syn diastereomer: δ = 74.6, 86.5, 123.4, 128.1, 152.9; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major = 18.6 min, t minor = 29.3 min; HRMS (ESI):
Calcd for C12H9F3O3Na [M+Na]+: 281.0396, Found: 281.0404.
(R)-5-((S)-(3-Chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (23e)
White solid, 91% (41.1 mg), anti /syn = 87:13, 89% ee; [α]25
D = +136.5° (c 1.0,CHCl3); 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 3.33 (s, 1H, anti), 3.40 (s, 1H, syn), 4.74 (d, 6.6 Hz, 1H, syn), 5.07 (d, 3.5 Hz, 1 H, anti), 5.16
(ddd, J = 3.5 Hz, 1.9 Hz, 1.9 Hz, 1H, syn, anti), 6.12–6.14 (m, 1H, syn), 6.18 (dd, J = 5.8 Hz, 1.9 Hz, 1H,
anti), 7.22−7.36 (m, 4H, syn, anti), 7.38−7.42 (m, 1H, syn, anti); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): anti
diastereomer: δ = 72.4, 86.5, 123.5, 124.4, 126.4, 128.8, 130.2, 134.9, 140.6, 152.8, 172.2, syn diastereomer: δ = 74.7, 86.6, 123.3, 125.1, 127.0, 130.1, 134.8, 140.6, 153.1, 172.7; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); λ = 254 nm; t major = 26.5 min, t minor = 31.1 min; HRMS (ESI): Calcd for C11H9ClO3Na
54
(R)-5-((S)-(2-Chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (23f) 53)
White solid, 96% (43.2 mg), anti /syn = 88:12, 91% ee; [α]24
D = +188.0° (c 1.0,CHCl3); 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.40−5.41 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 3.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 5.8
Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.8 Hz, 1.4 Hz, 1H) 7.29−7.41 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 69.5, 84.8, 123.6, 127.5, 128.0, 129.7, 132.0, 135.6, 152.4, 173.4; Enantiomeric
excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); λ = 254 nm; t major = 19.4 min, t minor = 28.1 min; HRMS
(ESI): Calcd for C11H9ClO3Na [M+Na]+: 247.0132, Found: 247.0138.
(R)-5-((S)-Hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)furan-2(5H)-one (23g) 37, 38, 45)
White solid, 73% (34.9 mg), anti/syn = 82:18, 89% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.71 (d, J = 3.4 Hz,
1H, anti), 2.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H, syn), 4.87 (dd, J = 7.0 Hz, 3.0 Hz, 1H, syn), 5.24−5.29 (m, 2 H), 6.12 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.19 (dd, J = 5.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, anti), 7.18 (dd, J = 5.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, syn), 7.34 (dd, J = 5.8 Hz, 1.3 Hz, 1H, anti), 7.46−7.54 (m, 3H, syn, anti), 7.85−7.90 (m, 4H, syn, anti); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) anti diastereomer: δ = 73.3, 86.6, 123.4, 123.6, 125.4, 126.6, 126.7, 127.9, 128.2, 128.8,
133.3, 133.4, 135.7, 152.8, 173.0, syn diastereomer: δ = 76.0, 87.1, 123.2, 124.2, 125.4, 128.2, 128.9, 135.2, 153.2; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major = 15.8. min, t minor =
20.5 min; HRMS (ESI): Calcd for C15H12O3Na [M+Na]+: 263.0679, Found: 263.0662.
(R)-5-((S)-Hydroxy(naphthalen-1-yl)methyl)furan-2(5H)-one (23h) 54)
White solid, 91% (43.6 mg), anti/syn = 88:12, 91% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (br d, J = 3.5
55
syn, anti), 7.73−7.78 (m, 1H, syn, anti), 7.87−7.94 (m, 2H, syn, anti), 7.97−8.03 (m, 1H, syn, anti); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) anti diastereomer: δ = 69.6, 85.7, 122.2, 123.3, 124.1, 125.7, 126.1, 127.0, 129.1, 129.3,
130.0, 133.7, 133.8, 153.0, 173.3, syn diastereomer: δ = 87.7, 122.8, 122.9, 125.3, 125.6, 126.1, 126.8, 129.3, 129.6, 130.5, 133.9, 153.6; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major
= 13.7. min, t minor = 15.6 min; HRMS (ESI): Calcd for C15H12O3Na [M+Na]+: 263.0679, Found: 263.0681.
(R)-5-((S)-Hydroxy(p-tolyl)methyl)furan-2(5H)-one (23i) 37, 38, 45)
White solid, 81% (33.2 mg), anti/syn = 88:12, 91% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.37 (s, 3H, syn, anti), 2.54 (br d, J = 2.9 Hz, 1H, anti), 2.80 (s, 1H, syn), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H, syn), 5.04−5.05 (br, 1H, anti), 5.13−5.17 (m, 1 H, syn, anti), 6.12 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.17 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, anti), 7.16 (dd, J = 5.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, syn), 7.19−7.29 (m, 4H, syn, anti), 7.36 (dd, J = 5.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, anti); 13C NMR (100 MHz, CDCl
3) anti diastereomer: δ = 21.3, 73.1, 86.8, 123.2, 126.1, 126.8, 129.5, 135.4,
138.5, 153.1, 173.2, syn diastereomer: δ = 75.6, 87.2, 123.0, 126.8, 134.9, 138.9, 153.4; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major = 23.9 min, t minor = 26.6 min; HRMS (ESI): Calcd
for C12H12O3Na [M +Na]+: 227.0679, Found: 227.0683.
(R)-5-((S)-Hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl)furan-2(5H)-one (23j). 37, 38)
White solid, 47% (20.9 mg), anti/syn = 88:12, 92% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 2.69 (br d, J = 3.2
Hz, 1H, anti), 2.92 (br s, 1H, syn), 3.82 (s, 3H, syn, anti), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H, syn), 5.00 (br dd, J = 3.2 Hz, 2.8 Hz, 1H, anti), 5.13−5.16 (m, 1H, syn, anti), 6.11 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, syn), 6.16 (dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, anti), 6.90−6.94 (m, 2H, syn, anti), 7.16 (dd, J = 5.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, syn),
7.28−7.33 (m, 2H, syn, anti), 7.38 (dd, J = 5.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, anti); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) anti
diastereomer: δ = 55.4, 73.0, 86.8, 114.2, 123.2, 127.5, 130.5, 153.2, 159.8, 173.2, syn diastereomer: δ = 75.3, 87.2, 123.0, 128.1, 130.0, 153.4, 160.1, 172.8; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); λ = 254 nm; t major = 17.5. min, t minor = 20.5 min; HRMS (ESI): Calcd for C12H12O4Na [M +Na]+: 243.0628,
56
(R)-5-((S)-Cyclohexyl(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (23k) 37, 38, 45)
White solid, 50% (19.5 mg), anti/syn = 89:11, 94% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ = 1.06−1.36 (m, 5 H, syn, anti), 1.58−1.83 (m, 6H), 2.19 (br, 1H, anti), 3.45−3.49 (m, 1 H, syn), 3.61 (dd, J = 5.9 Hz, 5.7 Hz, 1H, anti), 5.11 (ddd, J = 5.7 Hz, 1.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, anti), 5.18−5.20 (m, 1H, syn), 6.16−6.17 (m, 1H, syn), 6.19
(dd, J = 5.8 Hz, 1.8 Hz, 1H, anti), 7.45−7.48 (m, 1H, syn), 7.60 (dd, J = 5.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, anti); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) anti diastereomer: δ = 25.8, 26.1, 26.3, 27.9, 29.4, 40.7, 75.7, 83.9, 122.8, 154.5, 173.3, syn diastereomer: δ = 25.9, 26.1, 26.2, 28.6, 29.6, 41.4, 75.8, 84.2, 122.5, 154.8; Enantiomeric excess of the
product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 80:20 at 1.0 mL/min); λ = 220 nm; t major = 7.6 min, t minor = 13.0 min; HRMS (ESI): Calcd for
C11H16O3Na [M+Na]+: 219.0992, Found: 219.0990. 第四章に関する実験 -ブテノリド 33b–33e は文献既知の手法に従い合成した。55) 5-Ethylfuran-2(3H)-one (33b). 55a) Colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): = 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.29–2.36 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 5.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 5.10–5.12 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): = 10.2, 21.7, 34.1, 97.5, 158.7, 177.2;
HRMS (ESI): Calcd for C6H9O2 [M+H]+: 113.0597, Found: 113.0608.
5-Benzylfuran-2(3H)-one (33c).55a)
Pale yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): = 3.18 (dd, J = 4.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 1.4 Hz, 2H),
5.05–5.07 (m, 1H), 7.25–7.29 (m, 3H), 7.32–7.36 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl
3): = 34.2, 35.0,
99.8, 127.3, 128.8, 129.2, 135.2, 156.1, 176.8; HRMS (ESI): Calcd for C11H10O2Na [M+Na]+: 197.0573,
57 3,5-Dimethylfuran-2(3H)-one (33d).55b) Colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): = 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 2.4 Hz, 1.5 Hz, 3H), 3.21–3.29 (m, 1H), 5.13–5.15 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): = 14.1, 15.9, 40.0, 105.8, 152.0,
180.6; HRMS (ESI): Calcd for C6H9O2 [M+H]+: 113.0597, Found: 113.0603.
4,5-Dimethylfuran-2(3H)-one (33e).55b)
Colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): = 1.70–1.72 (m, 3H), 1.92–1.94 (m, 3H), 3.07–3.10 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl
3): = 10.9, 11.1, 38.1, 107.8, 146.4, 176.4; HRMS (ESI): Calcd for C6H9O2
[M+H]+: 113.0597, Found: 113.0600.
有機分子触媒20 を用いた アルデヒドと-ブテノリドの不斉 Direct Vinylogous Aldol 反応におけ
る一般的手法
ねじ口試験管にp-クロロベンズアルデヒド (32a, 28.1 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv) と有機分子触媒 20
(8.4 mg, 0.01 mmol, 5 mol%) を取り、ジエチルエーテル (0.5 mL) に溶解させた。α-アンゲリカラ
クトンを加え、15 °C にて 48 時間撹拌した。得られた生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒; Hexane : EtOAc : CHCl3 = 1:1:0–0:50:4）にて精製し、白色個体を得た。
(R)-5-((S)-(4-chlorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-methylfuran-2(5H)-one (36aa)
White solid, 82% yield (38.9 mg), 91% ee; []28
D = +109.6 ° (c 1.0, CHCl3); m.p. 135.0–137.0 °C; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): = 1.38 (s, 3H), 2.65–2.83 (m, 1H), 4.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.08–6.09 (m, 1H), 7.28–
7.38 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl
3): = 20.2, 77.1, 90.6, 122.3, 128.7, 128.7, 134.6, 136.8, 157.8,
172.4; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); = 220 nm; t major = 26.7 min, t minor = 30.3
58
(R)-5-((S)-(3-chlorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-methylfuran-2(5H)-one (36ba)
White solid, 74% yield (35.3 mg), 89% ee; []29
D = +96.3 ° (c 1.0, CHCl3); m.p. 100.0–101.0 °C ; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): = 1.39 (s, 3H), 2.80–2.89 (m, 1H), 4.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
7.24–7.26 (m, 1H), 7.29–7.34 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3):
= 20.2, 77.0, 90.7, 122.2, 125.6, 127.4, 128.8, 129.8, 134.5, 140.5, 157.9, 172.5; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AD-H column (hexane/i-PrOH = 95:5 at 0.8 mL/min); = 220 nm; t minor = 25.1 min, t major = 26.4 min; HRMS (ESI): Calcd
for C12H11ClO3Na [M+Na]+: 261.0289, Found: 261.0289.
(R)-5-((S)-(2-chlorophenyl)(hydroxy)methyl)-5-methylfuran-2(5H)-one (36ca)
Colorless oil, 72% yield (34.4 mg), 93% ee; []30
D = +119.2 ° (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
= 1.59 (s, 3H), 2.68–2.85 (m, 1H), 5.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22–7.35 (m, 3H), 7.46–7.50 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl
3): = 20.8, 72.8, 91.3, 122.0, 127.3, 128.8, 129.6, 129.7,
132.9, 136.1, 157.0, 172.3; Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using a ChiralPak AS-H column (hexane/i-PrOH = 90:10 at 1.0 mL/min); = 220 nm; t major
= 22.5 min, t minor = 48.2 min; HRMS (ESI): Calcd for C12H11ClO3Na [M+Na]+: 261.0289, Found: 261.0288.
(R)-5-((S)-(4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)-5-methylfuran-2(5H)-one (36da)
White solid,85 % yield (47.9 mg), 92% ee; []27
D = +100.8 ° (c 1.0, CHCl3); m.p. 162.0–164.0 °C ; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): = 1.38 (s, 3H), 2.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):
